JPH0232055A - １６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１５−デオキシｐｇｅ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なプロスタグランジンＥ誘導体に関する。

さらに詳しく言えば、 １）抗潰瘍作用を有する一般式 〔式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。〕で
示される新規な１６　、１６−ジフルオロ−１５−オキ
ソ−１５−デオキシ−ＰＧＥ誘導体、２）それらの製造
方法および ３）それらを有効成分として含有する抗潰瘍剤に関する
。

発明の背景 プロスタグランジン（以下、ＰＧと略記する。）は次の
構造を有するブロスタン酸の誘導体であり、種々のタイ
プのものが知られている。

ＰＧは一般に多くの薬理的性質を有する。例えば、血圧
降下作用、利尿作用、血小板凝集抑制作用、胃酸分泌抑
制作用および胃腸の潰瘍を抑制する作用、気管支拡張作
用、脂肪分解阻害作用、卵着床阻害作用などを有してい
る。そのため、種々の薬剤として用いることが可能であ
る。

ところが、ＰＧをある薬効を持つ薬剤として用いようと
する際、その作用以外の作用はほとんどの場合、副作用
として発現することとなり、ＰＧの研究は目的とする作
用とそれ以外の作用との分離に終始しているといっても
過言ではない。

抗潰瘍作用の場合も例外ではなく、この作用のみが強く
、その他の作用がないかまたは弱（、抗潰瘍剤として実
用化できる化合物は知られていない。

例えば、１５位に水酸基を有する本来のＰＧＥは、抗潰
瘍作用を持っているが、合わせて下痢、血圧下降、子宮
収縮作用をも持っている。代謝物として存在する１５−
オキソタイプのＰＧＥは、これらの副作用は有さないが
、抗潰瘍作用も全く有していないことが知られている。

そのため、１５−オキソタイプのＰＧＥ誘導体は、合成
中間体としての価値しかなかった。

発明が解決しようとする課題 本発明の課題は他の作用に比べて抗潰瘍作用のみが選択
的に強いＰＧＥ誘導体を提供することにある。

課題を解決するための手段 今回、本発明者らは、従来中間体としての価値しかなか
った１５−オキソ−ＰＧＨに対して隣接した１６位の炭
素原子にフッ素原子を２個導入することにより、必要な
抗潰瘍作用は保持しながらも、他の作用が弱い化合物が
得られることを発見し、本発明を完成した。

従来技術 一方、本発明化合物に構造的に近い化合物として、以下
のものがある。

特開昭５２−１２２３４６号中、例２に挙げられている
式 にフッ素原子を導入してもその作用は強く残るため、抗
潰瘍剤として使用することが困難であることが分かって
いる。

今回、本発明は、有効な抗潰瘍作用を保持しつつ、他の
作用が弱い、１６　、１６−ジフルオロ−１５−オキソ
構造を有するＰＧＥ誘導体を提案したものであり、この
誘導体の構造は従来の１６　、１６−ジフルオロ−１５
−ヒドロキシＰ　Ｇ　Ｅ、からは容易に予想されるもの
ではない。

Ｈ で示される化合物である。

従来技術との比較 しかし、前述したように、１５位に水酸基を有するＰＧ
Ｅは子宮収縮作用が非常に強く、１６位〔式中、Ｒ１は
水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表わし、Ｒ
２は単結合または炭素数１〜４のアルキレン基を表わし
、Ｒｓは、（１）炭素数１〜８のアルキル基、（Ｍ）炭
素数１〜８のアルキル基で置換されているかまたは無置
換の炭素数４〜７のシクロアルキル基、または（１１り
塩素原子、トリフルオロメチル基または炭素数１〜４の
アルキル基１個で置換されているかまたは無置換のフェ
ニルまたはフェノキシ基を表わし、Ａはエチレン基また
はｅｔａ−ビニレン基を表わし、Ｂはエチレン基または
ｔｒａｎｓ−ビニレン基を表わす。ただし、Ａがｃｉｓ
−ビニレン基であるときはＢはｔｒａｎｓ−ビニレン基
を表わさないものとする。〕 で示される１６．１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１
５−デオキシＰＧＥ誘導体、そのシクロデキストリン包
接化合物、またはＲ１が水素原子である場合のその非毒
性塩、 ２）それらの製造方法および ３）それらを有効成分として含有する 抗潰瘍剤に関する。

一般式ＣＩ）におゆるＲ１は、いずれの場合も好ましい
が特に好ましくはメチル基である。

−数式（Ｉ）におけるＡは、いずれの場合も好ましいが
、特に好ましくはエチレン基である。

−数式（１）におけるＢは、いずれの場合も好ましいが
、特に好ましくはｔｒａｎｓ−ビニレン基である。

−数式（Ｉ）におけるＨ！　−Ｒ３の組合せとしては、
ブチル基、フェノキ７基が好ましいが、特に好ましくは
フェノキ７基である。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて含包する。例えば、アルキル基は直鎖および分枝
鎖のアルキル基を含む。また各式で示される化合物は、
通常用いられるようにその各式で表示される対掌体をも
含包している。

各式において、通常用いられるように、破線（−−−−
）はα−配置、先細太線（−）はβ−配置を表わし、波
線（Ｎｖ）は、α−またはβ−配置またはこれらの混合
物を表わす。

非毒性塩 一般式（１）においてＲ′が水素原子を表わす本発明化
合物は、公知の方法で塩に変換される。塩は非毒性でか
つ水溶性であるものが好ましい。適当な塩としては、ア
ルカリ金属（ナトリウム、カリウム等〕の塩、アルカリ
土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ
ニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチ
ルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジ
メチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン
、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミ
ン、ジェタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン等）の塩等が挙げられる。

シクロデキストリン包接化合物 一般式（１）で示されるＰＧＥ誘導体はα−１β−ある
いはγ−シクロデキストリンあるいはこれらの混合物を
用い、日本特許７９０９７９号または特開昭４７−３９
０５７号明細書記載の方法を用いることにより、シクロ
デキストリン包接化合物に変換することができる。

シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、
安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤と
して使用する際好都合である。

発明化合物の製造方法 一般式（１）で示される本発明化合物は、−数式〔式中
、Ｒ４はテトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒド
ロフラン−２−イル基または１−エトキシエチル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を加水分解反応に付し、さらに必要に
より還元反応に付すことにより製造することができる。

加水分解反応は公知の反応であり、例えば、水と混和し
つる不活性有機溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン等
）中、酸（酢酸、ｐ−トシル酸、シーウ酸、塩酸、臭化
水素酸またはこれらの混合物等）の水溶液を用いて、０
℃〜９０℃の温度で行なわれる。

還元反応は公知の反応であり、例えば、水素雰囲気下、
有機溶媒（ベンゼン、酢酸エチル、シクロヘキサン、メ
タノール等）中、触媒（ラネニッケル、パラジウム−炭
素、白金黒、リンドラ−触媒等）を用いて、０℃〜５０
℃の温度で行なわれる。この場合、触媒としてリンドラ
−触媒を用いると人がエチレン基であり、Ｂがｔｒａｎ
ｓ−ビニレン基であるものが得られる。

中間体の製造方法 一般式（Ｉ［）で示される本発明化合物の中間体は、次
頁に示される反応工程式に従う一連の公知の反応により
製造することができる。

次頁の反応工程式中の各記号は下記の意味を表わすかま
たは、前記と同じ意味を表わす。

Ｒ４・・・２−テトラヒドロピラニルオキシ、２−テト
ラヒドロフラニルオキシまたは１−エトキシエチル基、 Ｒ１・・・アクル基。

出発物質 本発明の化合物を製造するための出発物質および各試薬
は、それ自体公知であるかまたは、公知の方法により製
造することができる。

例えば−数式（１）で示される化合物は、特開昭５０−
１３７９６１号中−数式（■）の化合物として公知であ
る。

本発明化合物の薬理活性 本発明化合物は、前述したように抗潰瘍作用を有し、そ
の他の作用が比較的弱いＰＧＥ誘導体である。

例えば、実験室の実験で、１）胃酸分泌抑制作用、ｌｌ
）ストレスＩ５１瘍抑制作用、１１り下痢、Ｉｖ）降圧
作用を測定したところおのおの以下の様な値を示した。

各実験は以下の様にして行なった。

１）胃酸分泌抑制作用 １２時間絶食させたＳＤ系雄性ラットをウレタン麻酔下
、食道を結さくし、十二指腸内より胃内にカニー−レ（
２本）をそう人し、１本より生理食塩水を持続注入し、
他方より排出する液の田を測定した。

ペンタガストリンを尾静脈から注入することで上昇する
分泌を大腿静脈より持続注入した本発明化合物が抑制す
るのを排出液の…により算出した。

ｌ）ストレス潰瘍抑制作用 ２４時間絶食させたＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに本発明
化合物を経口投与し、その直後より水浸拘束負荷（水温
２２℃ンを６時間行なった。終了後、胃を摘出し、ホル
マリンで固定し、切開、内部に発生した潰瘍の長さより
算出した。

ＩＪＩ）　　下痢 雄性ピーグル大を一夜絶食したのち、本発明化合物を経
口投与し、嘔吐、下痢の症状を８時間観察した。

ｌｖ）　　降圧作用 バルビタール麻酔した成犬の頚動脈および大腿動脈に血
圧測定／薬物投与用カテーテルをそう人した。Ｐ　Ｇ　
Ｅ、および本発明化合物をおのおの静脈内投与し、ＰＧ
Ｅ、の降圧作用を１として相対活性を算出した。

医薬品への適用 一般式ＣＩ）で示される本発明化合物、その非毒性塩ま
たはそれらのシフロブキスＩ−ＩＪン包接化合物を前記
した目的で用いるには、通常全身的あるいは局所的に、
経口又は非経口で投与される。投与量は年令、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常成人ひとり当り、１回につき０．１μ２〜５００μ
ｔの範囲で１日１回から数回経口投与されるかまたは成
人ひとり当り、１回につき０．０１μｆ〜５０μ？の範
囲で１日１回から数回非経口投与される。もちろん前記
したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記
投与量範囲より少ない量で十分な場合もあるし、また範
囲を越えて必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ°糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
ルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよ
い。錠剤または火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜
してもよい。さらにゼラチンのような吸収されつる物質
のカプセルとしてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−船釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標
）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでもよい。こ
れらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、
殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これら
はまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、平削
及びペッサリー等が含まれる。

参考例および実施例 以下、参考例および実施例により、本発明を詳述するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィによる分離の箇所に示されているカッ
コ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し
、割合は体積比を表わす。

参考例１ （９α、１１α）−（１３Ｅ）−９−アセチルオキシ−
１６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１１−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロスト−１３−エ
ン酸メチルエステルの合成 水素化ナトリウム（１７８岬）のジメトキシエタン（１
２ｍ）の懸濁液にジメチル−３，３−ジフルオロ−２−
オキソヘプチルホスホネート（１，２’ｌ）のジメトキ
シエタン（８−）溶液を０℃で滴下し、室温で１時間か
くはんした。この反応液に、（９α。

１１α、１２β）−９−アセチルオキシ−１２−ホルミ
ル−１１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ７ンー
１２．１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２
０−ノナノルプロスタン酸メチルエステル（１，２６Ｐ
）のジメトキシエタン（６−）溶液を室温で滴下し、１
時間半かくはんしたのち２３時間還流した。反応液に水
を加えたのち分液し、ＥｔＯＡｃ抽出液と合わせた有機
層を飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した
。残留物左シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサ
ン−ＥｔＯＡｅ　）で精製し、下記物性値を有する標題
化合物（７８３■）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，４２（ヘキサン：　ＥｔＯＡｅ　
＝２　：　１　）　：ＭＳ：ｍ／ｚ　　４９９．４４６
．４３９．３８６゜参考例２ （９α、１１α、１５αβ）　−（１３Ｋ）　−９−ア
セチルオキシ−１６，１６−’）フルオロ−１５−ヒド
ロキシ−１１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）フロスト−１３−エン酸メチルエステルの合成 りロマトグラフイ（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ＝３　：　
１　）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３０
２ｗｑ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２４　（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　
＝　２　：　１　）　：ＭＳ：ｍ／ｚ　３９９．３７０
．２９５゜参考例３ （９α、１１α、１５αβ）　−（１３Ｅ）　−１６，
１６−ジフルオロ−９、１５−ジヒドロキシ−１１−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロスト−１３
−エン酸メチルエステルの合成 参考例１で合成した化合物（３００ｆｆ　）のエタノー
ル（３ｍｌ）溶液に一２０℃で水素化ホウ素すＩ−ＩＪ
ウム（２１４Ｎ　）を加え、１時間かくはんした。反応
液に水を加え、分液し、ＥｔＯＡｃ抽出液と合わせて、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
Ｓａした。残留物をシリカゲルカラム参考例２で合成し
た化合物（２９９２ｏｆ）　、炭酸カリウム（７７３Ｗ
　）およびメタノール（３−）の混合物を室温で１時間
か（はんした。反応液に水を加え、分液し、ＥｔＯＡｅ
抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフィ（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ＝２　：
　１　）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２
５０Ｗｉ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，３３（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　
＝　２　：　１　）　：ＭＳ：ｍｊｚ　４３２．４１２
．３８８．３７１．３６８゜参考例４ （１１α）−（１３Ｅ）　−１６，１６−ジフルオロ−
９゜１５−ジオキソ−１１−（テトラヒドロビラン−２
−イルオキシ）フロスト−１３−エン酸メチルエステル
の合成 オキサリルクロライド（１５３μｔ）の塩化メチレン（
３，５ゴ）溶液にＤＭＳＯ（２６６μＬ）と塩化メチレ
ン（１ゴ）の混合液を一７８℃で滴下し、２０分間かく
はんした。この溶液に参考例３で合成した化合物（２４
６■）の塩化メチレン（２，５ｄ）溶液を−Ｂ℃で滴下
し、５０分間かくはんした。トリエチルアミン（８３５
μＬ）を同温度で滴下し、１０分間かくはんしたのち室
温まで昇温し、２時間かくはんした。

反応液に水を加え分液し、ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ヘキサン：　ＥｔＯＡｅ　＝６　：　１）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（１６０１’？）を
得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　０１３５（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ＝　
２　：　１　）　：ＭＳ：ｍｊｚ　　４５５．４０２．
３８４．３８２．３７９．３４８．２９５　。

実施例１ （１１α）−（１３Ｅ）−１６，１６−ジフルオロ−１
１−ヒドロキシ−９，１５−ジオキソプロスト−１３−
エン酸メチルエステルの合成 参考例４で合成した化合物（１５７■）、酢酸（２，４
ｔＩｌｔ）、水（１，３ｍｊ　）およびＴＨＦ　（０，
４１！Ｌｔ）の混合物を４５℃で２時間かくはんした。

反応後、水を加え分液し、ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ　）で精製し、下記物性値を有
する標題化合物（１１３■）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３６　（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ＝
１　：　ｌ　）　：ＭＳ：ｍｊｚ　　４０２．３８４．
３８２．３７１．３６４゜実施例２ （１１α）　−１６，１６−ジフルオロ−１１−ヒドロ
キシ−９，１５−ジオキソブロスタン酸メチルエステル
の合成 質物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：
　ＥｔＯＡｅ　＝　１　：　１　）で精製し、下記物性
値を有する標題化合物（３４４）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，２９（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　＝
２　：　１　）　；Ｍｌ：ｍｊｚ　　４０４．３８６．
３８４．３７３．３６６．３５５．２９７．２６６．２
４４゜ 実施例１　（ａ） （１１α）−（１３Ｅ）−１６，１６−ジフルオロ−１
１−ヒドロキシ−９，１５−ジオキソ−１６−フエツキ
シー１７．１８，１９．２０−テトラノルプロスト−１
３−エン酸メチルエステルの合成 実施例１で合成した化合物（３８１ｖ）、パラジウム−
炭素（５％：１０１Ｆ）およびＥｔＯＡｃ　（２ｍｌ　
）の混合物を水素雰囲気下、室温で２０分間かくはんし
た。反応液を濾過し、Ｆ液を減圧濃縮した。残参考例１
〜４および実施例１と同様の操作により、下記物性値を
有する標題化合物を得た。

ＴＬｃ：Ｒｔ　Ｏ，２６（ヘキサン：　ＥｔＯＡｅ＝　
ｌ　：　１　）　：ＭＳ：ｍｊｚ　　４３８．４１８．
４０７．４００．３５４．３４７．３２５．３０５．２
９６．２７８．２６３．２４５．２２３．１９１゜実施
例２（ａ） （１１α）−１６，１６−ジフルオロ−１１−ヒドロキ
シ−９，１５−ジオキソ−１６−フエツキシー１７．１
８゜１９．２０−テトラノルブロスタン酸メチルエステ
ルの合成 実施例２と同様の操作により、下記物性唾を有する標題
化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４８　（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ＝
　１　：　１　）　”−ＭＳ：ｍ／ｚ　　４４０．４２
２．４０２．３９０，２９８．２８０．２６５．２４７
．２３７．２１９．２０１゜特許出願人　小野薬品工業
株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子または炭素数１〜８のアルキ
   ル基を表わし、Ｒ＾２は単結合または炭素数１〜４のア
   ルキレン基を表わし、Ｒ＾３は、（ｉ）炭素数１〜８の
   アルキル基、（ｉｉ）炭素数１〜８のアルキル基で置換
   されているかまたは無置換の炭素数４〜７のシクロアル
   キル基、または（ｉｉｉ）塩素原子、トリフルオロメチ
   ル基または炭素数１〜４のアルキル基１個で置換されて
   いるかまたは無置換のフェニルまたはフェノキシ基を表
   わし、Ａはエチレン基またはｃｉｓ−ビニレン基を表わ
   し、Ｂはエチレン基またはｔｒａｎｓ−ビニレン基を表
   わす。ただし、Ａがｃｉｓ−ビニレン基であるときはＢ
   はｔｒａｎｓ−ビニレン基を表わさないものとする。〕 で示される１６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１
   ５−デオキシＰＧＥ誘導体、そのシクロデキストリン包
   接化合物、またはＲ＾１が水素原子である場合のその非
   毒性塩。 ２）（１１α）−（１３Ｅ）−１６，１６−ジフルオロ
   −１１−ヒドロキシ−９，１５−ジオキソ−１６−フェ
   ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト
   −１３−エン酸メチルエステル。