KR100681221B1

KR100681221B1 - 문맥압 상승 억제제

Info

Publication number: KR100681221B1
Application number: KR1019997005260A
Authority: KR
Inventors: 류지 우에노
Original assignee: 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
Priority date: 1997-10-13
Filing date: 1998-09-30
Publication date: 2007-02-09
Also published as: CA2274670C; CN100528166C; TW462891B; NO992858D0; US6291521B1; CA2274670A1; WO1999018968A1; AU740819B2; CN1246797A; KR20000069446A; EP0979651A4; AU9279998A; NO992858L; JP4091132B2; NZ336362A; EP0979651A1

Abstract

15-케토-프로스타글란딘 화합물을 활성 성분으로 함유하는 문맥압 상승 억제제.

Description

문맥압 상승 억제제{PORTAL HYPERTENSION INHIBITOR}

본 발명은 문맥압 상승 억제제로서의 15-케토 프로스타글라딘의 신규 용도를 제공한다.

본 발명의 제제는 문맥압 상승의 치료에 유용하다.

문맥압 상승은 문맥 또는 간장 정맥계의 폐색(occlusion) 또는 응집(congestion) 으로 인한, 증가된 문맥 혈류 저항성 및 증가된 문정맥압을 특징으로 하는 질병 상태이다. 이 상태의 병인에 기여할 수 있는 인자들은 전동상혈관성 및 후동상혈관성으로 분류될 수 있다. 전동상혈관성에는, 문정맥 혈전증, 오리엔탈 주혈흡충병 및 호지킨병이 포함되고, 후동상혈관성에는, 간장경변증, 쐐기꼴의 간장 교합 질환 및 응집 심장 질환이 포함된다.

"문정맥계" 라는 용어는 정맥 또는 정맥군이 가지를 쳐, 모세혈관 네크워크를 형성한 후, 모세혈관이 합쳐져 정맥 또는 정맥군을 형성하는 혈계의 일부이다. 인간의 경우, 간장 문정맥계 및 뇌하수체 문정맥계가 있고, 간장 문정맥계에는 비장 정맥 및 더 상부 또는 하부의 장간막 정맥이 합쳐져 상기 계를 형성한다.

프로스타글란딘 (이후, PG 라고 칭함) 은 유기 카르복실산계의 하나로, 인간 또는 대부분의 기타 포유 동물의 조직 또는 장기에 함유되어 있으며, 광범위의 생리학적 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 PG (1차 PG) 는 일반적으로 하기 화학식 A 와 같은 프로스타노산 골격을 가진다 :

한편, 합성 동종체들 중 일부는 변형된 골격을 가진다. 1차 PG 는 5-원 고리 부분의 구조에 따라 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되고, 이후 탄소 사슬 부분에 있는 불포화 결합 또는 산화된 기의 존재 또는 부재로 명명된다 :

스크립트 1 : 13,14-불포화-15-OH

스크립트 2 : 5,6- 및 13,14-이불포화-15-OH

스크립트 3 : 5,6-, 13,14- 및 17,18-삼불포화-15-OH.

또한, PGF 는 9-위치에 있는 히드록실기의 형태에 따라 α 형 (히드록실기가 α-형태임) 및 β 형 (히드록실기가 β-형태임) 으로 분류된다.

게다가, 일부 15-케토 (즉, 히드록실기 대신에 위치 15 에 옥소기를 가짐) 프로스타글란딘 및 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘은 1차 PG 의 대사 중 효소 작용에 의해 자연적으로 생성되는 물질로 알려져 있다. 15- 케토 PG 는 예를 들어, EP-A-0281239 (JP-A-104040/89 에 대응), EP-A-0281480 (JP-A-52753/89 에 대응), EP-A-0289349 (JP-A-151552/89 에 대응) 및 EP-A-0690049 (JP-A-48665/96 에 대응) 에 개시되었다.

PG 유도체는 혈압에 영향을 주는 것으로 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 1차 PG 의 하나인 PGE1 은 혈압 감소 활성을 가지는 반면, 15-케토 PG 는 혈압 상승 활성을 가지는 것으로 알려져 있다. 그러나, "혈압" 이라는 용어는 일반적으로 "동맥 혈압" 의 경우 사용되므로, "동맥 혈압" 에서 약간의 활성을 갖는 PG 의, 정맥혈관계로 이루어지는 문정맥계의 혈압에 대한 영향은 예측불가능하다.

문정맥압에 대한 PG 의 영향에 대해, 1 차 PG 인 PGE1 및 PGE2 는 약간의 영향을 가진다고 보고되었다. 그러나, PG 로 인한 압력의 증가, 감소 및 불변이 다른 보고들에서 개시되어 있어, 보고들 간의 평가가 일치하지 않는다. 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 어떻게 문정맥압에 영향을 주는지는 보고되지 않았다.

본 발명의 목적은 각종 인자로 인해 발생하는 증가된 문정맥 압력을 억제하는 치료에 유용한 문맥압 상승 억제제를 제공하는 것으로, 이에 본 발명을 완성하였다.

15-케토-PG 화합물의 생물학적 성질에 관한 심도깊은 연구 결과, 본 발명자는 이 화합물들이 문맥압 상승 억제 활성을 가진다는 것을 발견하였다.

즉, 본 발명은 활성 성분으로서 PG 화합물을 함유하는 문맥압 상승 억제제를 제공한다.

본 발명에서, "15-케토-프로스타글란딘 화합물 (이후, 15-케토-PG 화합물이라고 칭함)" 에는, 5-원 고리의 형태 또는 이중 결합 수, α 또는 ω사슬에서의 임의의 변형 또는 치환체의 존재 또는 부재와 상관없이, 프로스타노산의 15-위치에 히드록시기 대신에 옥소기를 갖는 화합물의 치환 유도체 또는 임의의 유도체가 포함된다.

여기에서 15-케토-PG 화합물의 명칭은 상기 화학식 A 로 표시된 프로스타노산의 계수 시스템을 사용한다.

화학식 A 가 탄소수 20 의 기본 골격을 나타내는 반면, 본 발명에서 사용된 15-케토-PG 화합물은 동일한 탄소수를 갖는 것들로 한정되지 않는다. 화학식 A 에서의 탄소 원자는 5-원 고리쪽으로 1 번인 카르복실 탄소 원자에 인접한 α-탄소 원자로부터 출발하는 α-사슬 상의 2 내지 7 번, α-사슬이 부착된 탄소 원자로부터 출발하는 상기 고리 상의 8 내지 12 번, 및 고리에 인접한 탄소 원자로부터 출발하는 ω-사슬 상에서는 13 내지 20 번이다. 탄소 수가 α-사슬에서 감소할 경우, 위치 2 로부터 출발하는 순서로 수가 삭제되고; 탄소 수가 α-사슬에서 증가할 경우, 화합물은 카르복실기 (C-1) 대신에 위치 1 의 각 치환체를 갖는 치환된 유도체로 명명된다. 유사하게, 탄소 수가 ω-사슬에서 감소할 경우, 그 수가 위치 20 으로부터 출발하는 순서로 삭제되고; 탄소 수가 ω-사슬에서 증가할 경우, 화합물은 위치 20 에 각 치환체를 갖는 치환된 유도체로 명명된다. 화합물의 입체화학은 달리 명시되지 않는 한, 상기 화학식 A 에서와 동일하다.

일반적으로, PGD, PGE 및 PGF 는 위치 9 및/또는 11 에 히드록실기를 갖는 화합물을 나타내고, 본 명세서에서 그것들에는 위치 9 및/또는 11 에 히드록실기 이외의 치환체를 갖는 PG 도 포함된다. 그러한 화합물을 9-데히드록시-9-치환-PG 화합물 또는 11-데히드록시-11-치환-PG 화합물이라고 칭한다. 히드록시기 대신에 수소를 갖는 경우, 단순히 9 또는 11-데히드록시 화합물이라고 한다.

상기한 바와 같이, 15-케토-PG 화합물의 명명법은 프로스타노산 골격에 기초한다. 그러나, 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분적 구조를 가지는 경우, "PG" 라는 약자를 사용할 수 있다. 따라서, ω-사슬이 2 개의 탄소 원자에 의해 연장되는, 즉 ω-사슬에 10 개의 탄소 원자를 갖는 15-케토-PG 화합물은 15-케토-20-에틸-PG 라고 명명한다. 그러나, 이 화합물들은 IUPAC 명명 시스템에 따라 명명될 수도 있다.

IUPAC 명명 시스템에 따라, 예를 들어 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE₂ 는 (Z)-7-[(1R,2R,3R)-3-히드록시-2-[(4R,S)-플루오로-3-옥소-1-옥틸]-5-옥소시클로펜틸]-헵트-5-에노산이고; 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11-데히드록시-11R-메틸-PGE₂ 메틸 에스테르는 메틸 7-{(1R,2R,3S)-3-메틸-2-[3-옥소-1-데실]-5-옥소시클로펜틸}-헵트-5-에노에이트이며; 또한, 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸 PGE₂ 에틸 에스테르는 에틸 7-{(1R,2R,3S)-3-히드록시-2-(7-메틸-3-옥소-1-옥틸)-5-옥소시클로펜틸}-6-옥소-헵타노에이트이다. 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE₂α 이소프로필 에스테르는 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드로-2-(3-옥소-1-데실)-시클로펜틸]-헵트-5-에노에이트이고; 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGF₂α 메틸 에스테르는 메틸 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-{3-옥소-1-노닐}-시클로펜틸]-헵트-5-에노에이트이다.

본 발명에서 사용된 15-케토-PG 화합물은 히드록시기 대신에 위치 15 에 옥소기를 갖는 한, PG 의 임의의 유도체일 수 있고, 위치 13 과 14 사이에 하나의 이중 결합을 가질 수 있고 (15-케토-PG 형 1 화합물), 위치 13 과 14 뿐만 아니라 위치 5 와 6 사이에 2 개의 이중 결합을 가질 수 있고 (15-케토-PG 형 2 화합물), 또는 위치 13 과 14, 위치 5 와 6, 뿐만 아니라 위치 17 과 18 사이에 3 개의 이중 결합을 가질 수 있고 (15-케토-PG 형 3 화합물), 위치 13 과 14 사이에 하나의 단일 결합을 가질 수 있다 (13,14-디히드로-15-케토-PG 화합물).

본 발명에서 사용되는 화합물의 전형예에는, 15-케토-PG 형 1, 15-케토-PG 형 2, 15-케토-PG 형 3, 13,14-디히드로-15-케토-PG 형 1, 13,14-디히드로-15-케토-PG 형 2, 13,14-디히드로-15-케토-PG 형 3 및, 그것들의 유도체들이 포함된다.

상기 화합물의 치환 생성물 또는 유도체의 예에는, 상기 PG 들에서, 알파 사슬의 말단에 있는 카르복시기가 에스테르화된 화합물; 생리학적으로 허용가능한 염; 위치 2 와 3 사이에 하나의 이중 결합을 가지거나, 위치 5 와 6 사이에 하나의 삼중 결합을 갖는 불포화 유도체; 위치(들) 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 에 있는 탄소 원자(들) 상에 치환체(들) 를 갖는 치환된 유도체; 및, 히드록시기 대신에 위치 9 및/또는 11 에 저급 알킬 또는 히드록시 (저급) 알킬기를 갖는 화합물이 포함된다.

본 발명에 따라, 위치 3, 17 및/또는 19 에 있는 탄소 원자 상의 바람직한 치환체에는 1 - 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 특히 메틸 및 에틸이 포함된다. 위치 16 에 있는 탄소 원자 상의 바람직한 치환체에는, 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시가 포함된다. 위치 17 에 있는 탄소 원자 상의 바람직한 치환체에는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소가 포함된다. 위치 20 에 있는 탄소 원자 상의 바람직한 치환체에는, 포화 및 불포화 저급 알킬, 예컨대 C_1-4 알킬, 저급 알콕시, 예컨대 C_1-4 알콕시, 및 저급 알콕시 알킬, 예컨대 C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬이 포함된다. 위치 5 에 있는 탄소 원자 상의 바람직한 치환체에는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소가 포함된다. 위치 6 에 있는 탄소 원자 상의 바람직한 치환체에는 카르보닐기를 형성하는 옥소기가 포함된다. 위치 9 및 11 에 있는 탄소 원자 상에 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 (히드록시) 알킬 치환체를 갖는 PG 의 입체 화학은 α, β 또는 그것들의 혼합물일 수 있다.

상기 유도체는 부가적으로 1차 PG 보다 짧은 오메가 사슬의 말단에 알 콕시, 페녹시 또는 페닐기를 가질 수 있다.

특히 바람직한 화합물에는, 5 원 고리의, 위치 13 과 14 사이에 하나의 단일 결합을 갖는 13,14-디히드로-15-케토-PG 화합물; 위치 16 에 염소 및 불소와 같은 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 15-케토-16 모노 또는 디-할로겐 PG 화합물; 위치 9 에 옥소기를, 및 위치 11 에 히드록시기를 갖는 15-케토-PGE 화합물이 포함된다.

본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물의 군은 하기 화학식 I 을 가진다 :

[식 중, X 및 Y 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 단 X 및 Y 중 적어도 하나가 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며;

A 는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그것들의 관능 유도체이고;

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이며;

Q₁ 및 Q₂ 는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;

R₁ 은 할로겐, 옥소 또는 아릴로 치환 또는 비치환된, 이가 포화 또는 불포화된, 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며;

R₂ 는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로 저급 알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화된, 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].

상기 화학식에서, R₁ 및 R₂ 의 정의 중 "불포화" 라는 용어는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자들 사이에 단독, 분리 또는 연속적으로 존재하는 하나 이상, 임의적으로는 하나 초과의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 통상적 명명법에 따라, 2 개의 연속 위치 사이의 불포화는 상기 양 위치의 적은 수를 표시함으로써 나타내어지고, 2 개의 말단 위치 사이에서의 불포화는 양 위치를 모두 표시함으로써 나타내어진다. 바람직한 불포화는 위치 2 에 있는 하나의 이중 결합, 및 위치 5 에 있는 하나의 이중 또는 삼중 결합이다.

"저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기" 라는 용어는 1 내지 14 개의 탄소 원자 (측쇄의 경우, 1 내지 3 개의 탄소 원자가 바람직함), 바람직하게는 4 내지 10 개, 특히 R₁ 의 경우는 6 내지 8 개의 탄소 원자, 및 R₂ 의 경우는 1 내지 10, 특히 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 히드로카르빌기를 말한다.

"할로겐" 이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.

명세서 전반에 걸친 "저급" 이라는 용어는 달리 명시되지 않는 한, 1 내 지 6 개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함하는 것을 의미한다.

"저급 알킬" 이라는 용어는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기로서, 이에는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다.

"저급 알콕시" 라는 용어는 저급-알킬-O- (여기에서, 저급 알킬은 상기 정의한 대로임) 의 기를 말한다.

"히드록시(저급)알킬" 이라는 용어는 하나 이상의 히드록시기로 치환된 상기 정의된 저급 알킬기, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸을 말한다.

"저급 알카노일옥시" 라는 용어는 화학식 RCO-O- (식 중, RCO- 는 아세틸과 같은 상기 정의된 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기임) 의 기를 말한다.

"시클로저급알킬" 이라는 용어는 상기 정의된 저급 알킬기의 고리화에 의해 형성되지만, 상기 정의대로 3 개 이상의 탄소 원자를 함유하는 고리기로, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.

"아릴" 이라는 용어에는, 비치환 또는 치환된 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 (바람직하게는 모노시클릭) 기, 예컨대 페닐, 톨릴, 자일릴 및 티에닐이 포함된다. 치환체의 예는 할로겐 및 할로(저급)알킬이고, 여기에서 할로겐 및 저급 알킬은 상기 정의한대로이다.

"아릴옥시" 라는 용어는 화학식 ArO- (식 중, Ar 은 상기 정의된 아릴임) 의 기를 말한다.

A 와 같은 카르복시의 "관능 유도체" 라는 용어는 염 (바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염), 에스테르 및 아미드를 포함한다.

적당한 "약제학적으로 허용가능한 염" 에는, 통상적 비독성 염이 포함되고, 예를 들어 알칼리 금속 염 (예 : 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속 염 (예 : 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄염과 같은 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 예를 들어 아민염 (예 : 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸모노에탄올아민염, 프로카인염 및 카페인염), 염기성 아미노산 염 (예 : 아르기닌염 및 라이신염), 테트라알킬 암모늄염 등일 수 있다. 이 염들은 예컨대 상응하는 산 및 염기로부터의 통상적 방법들로, 또는 염 교체(salt interchange)에 의해 제조될 수 있다.

에스테르의 예에는, 지방족 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 방향족 에스테르, 예를 들면, 임의 치환된 아릴 에스테르, 예컨대 페닐 에스테르, 토실 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르가 포함된다. 아미드의 예는 모노- 또는 디-저급 알킬 아미드, 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드 및 디메틸아미드; 아릴아미드, 예컨대 아닐리드 및 톨루이디드; 및 저급 알킬 또는 아릴-술포닐아미드, 예컨대 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드 및 톨릴술포닐아미드이다.

X 및 Y 의 바람직한 예에는, 히드록시 및 옥소가 포함되고, 특히 X 는 히드록시이고, Y 는 소위 PGE 형의 5-원 고리 구조를 갖는 옥소이다.

A 의 바람직한 예에는, -COOH 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 에스테르 아미드가 포함된다.

B 의 바람직한 예는 소위 13,14-디히드로형의 구조를 갖는 -CH₂-CH₂- 이다.

Q₁ 및 Q₂ 의 바람직한 예는 그 둘 중 적어도 하나가 할로겐인 것, 더욱 바람직하게는 양자 모두 할로겐, 특히 플루오로인 것으로, 소위 16,16-플루오로형의 구조를 가지는 것이다.

바람직한 R₁ 은 탄소수 4 내지 10, 특히 6 내지 8 의 탄화수소이다.

바람직한 R₂ 는 탄소수 1 내지 10, 특히 2 내지 8 의 탄화수소이고, 추가로 하나의 탄소 원자로 이루어진 하나 또는 두 개의 측쇄를 가지는 것이다.

상기 화학식 I 에서의 α- 및/또는 ω 사슬 및 고리의 형태는 1차 PG 에서와 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명에는 또한 1차 형태를 갖는 화합물과 비 1차 화합물의 형태를 갖는 화합물의 혼합물도 포함된다.

본 발명의 전형적 화합물의 예는 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디 플루오로-PGE 화합물 및, 그것들의 유도체이다.

본 발명의 15-케토-PG 화합물이 위치 13 과 14 사이에 포화 결합을 가질 경우, 이 화합물은 위치 11 의 히드록시와 위치 15 의 케토 사이에 헤미아세탈을 형성함으로써 케토-헤미아세탈 평형 상태가 될 수 있다.

양 호변이성 이성질체의 비율은 존재할 경우, 분자 나머지의 구조 또는 존재하는 임의의 치환체의 종류에 따라 변화되고, 때로는 하나의 이성질체가 다른 하나에 비해, 지배적으로 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명에서, 본 발명에 사용된 화합물은 양 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해한다. 또한, 본 발명에 사용된 화합물은 이성질체의 존재 또는 부재와 상관없이, 케토-형을 기초로 한 이름 또는 구조에 의해 표시될 수 있으며, 이 때 그러한 이름 또는 구조가 화합물의 헤미아세틸 형을 제거하지 않도록 한다.

본 발명에 따라, 임의의 각각의 호변이성 이성질체들, 그것들의 혼합물, 또는 광학적 이성질체들, 그것들의 혼합물, 라세믹 혼합물 및, 입체 이성질체와 같은 기타 이성질체들은 모두 동일한 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 화합물들의 일부는 EP-A-0281239 (JP-A-52753/1989 에 대응), EP-A-0284180 (JP-A-104040/1989 에 대응), EP-A-0289349 (JP-A-151519/1989 에 대응) 및 EP-A-0690049 (JP-A-48665/96 에 대응) 에 개시되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 다르게는, 화합물들을 여기에 기재된 방법 또는 당 분야에 공지된 임의의 방법의 유사 방법들로 제조할 수 있다.

상기 기재된 15-케토-PG 화합물이 문맥압 상승 억제 활성을 가지기 때문에, 상기 화합물은 각종 인자에 의해 유도되는 문맥압 상승 치료에 유용하다.

여기에 사용된 "치료" 또는 "치료하는" 이라는 용어는 상태의 예방, 치료 및 경감 및 상태 전개의 저지 또는 경감을 포함하여, 상태 제어의 임의의 수단을 말한다.

그러한 활성은 문맥압 상승 래트(rat) (래트 문정맥-결찰(ligation) 모델) 를 이용한 방법과 같은 표준 방법으로 결정될 수 있다.

본 발명의 제제는 동물 및 인간을 위한 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다. 조성물은 구강 투여, 정맥내 주사 (적하도 포함), 피하층 주사, 또는 직장 또는 질 좌약 투여 등과 같은 방법에 의해 국소적으로 또는 전신적으로 통상 적용된다. 투여량은 치료할 동물 또는 인간 등에 따라, 예컨대 연령, 체중, 치료할 상태, 목적하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 변화할 수 있으나, 1 일 2 내지 4 회 분할 전신 투여 또는 지속적 투여의 경우, 투여량이 약 0.001 내지 100 mg/kg 일 수 있다.

본 발명의 문맥압 상승 억제제는 구강 투여, 주사, 주입 또는 외부 투여 용 약제학적 조성물, 정제, 설하선 정제 또는 직장 또는 질 좌약 등으로 조제할 수 있다.

이 조성물들은 부가적으로 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수도 있다. 본 명세서에 있어서, "첨가제" 라는 용어는 15-케토-프로스타글란딘 화합물과 함께 사용되는 약제학적 조성물의 임의의 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 확장제, 용매, 평활화제, 윤활제, 보조제, 결합제, 분해제, 캡슐화제, 연고 베이스, 좌약 베이스, 에어로졸, 유화제, 분산제, 현탁제, 점도 증가제, 등장제, 완충제, 무통제, 방부제, 항산화제, 풍미제, 향개선제, 향료, 착색제, 기능재, 예컨대 시클로덱스트린 또는 생분해성 중합체를 나타낸다. 적당한 첨가제는 약 제조 관련의 당 분야에 공지된 표준 서적에 기초하여 선택될 수 있다.

본 발명에 따라, 조성물 중의 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 양은 화합물의 제형에 따라 변화할 수 있으나, 정상적으로는 0.0001 내지 10.0 중량 %, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 10.0 중량 % 일 수 있다.

본 발명에 따라 사용되는 구강 투여용 고체 조성물에는, 정제, 트로키제, 캡슐, 환약, 분말, 과립 등이 포함된다. 고체 조성물은 하나 이상의 불활성 희석제와의 부가혼합물로 하나 이상의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 또한 통상적 첨가제, 예를 들어 윤활제, 분해제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환약은 위 또는 장-코팅 제제일 수 있고, 성분의 지속적 해리를 허용하는 물질을 활성 성분에 흡착시킴으로써 형성되는 것일 수 있으며, 또는 마이크로캡슐 형태일 수 있다. 또한 2 개 이상의 층으로 코팅될 수 있다. 구강 투여용 액체 조성물은 액체 제제, 유화액, 현탁액, 시럽, 엘릭서 등일 수 있다. 그러한 제제는 통상적 불활성 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 함유할 수 있다. 조성물은 불활성 희석제 외의 보조제, 예컨대 습윤제 및 현탁제, 감미제, 향료, 향수 (perfume) 및 방부제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용 본 발명의 주사용 제제에는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유화액이 포함될 수 있다. 수성 용액 또는 현탁액용 희석제에는, 예를 들어 주사용 증류수, 생리식염수 및 링게르액 (Ringer's solution)이 포함된다. 비수성 용액 및 현탁액용 희석제에는, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유 및 에탄올이 포함된다. 조성물은 다른 첨가제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제 등을 함유할 수 있다. 이것들은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 멸균기를 이용한 합성, 기체 또는 조사 멸균에 의해 멸균된다. 주사용 제제는 또한 사용 시 주사용 멸균된 용매 내에 용해시킴으로써 멸균된 고체 조성물로부터 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 또다른 제형은 직장 또는 질 좌약이다. 이는 체온에서 연화되는 좌약 베이스와 본 발명에 따른 활성 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 보다 완전한 이해를 위해 하기 시험예를 참고로 한다. 이 실시예들은 설명을 위한 것으로, 본 발명의 영역을 절대 한정하지 않는 것으로 간주한다.

[시험예]

15-케토-PG 의 문맥압 상승 래트 (래트 문정맥-결찰 모델) 에 대한 영향

시험 동물로서, 수컷 SD 래트를 이용하였다. 에테르 마취 하에, 래트의 복부 피부를 중앙선을 따라 절개하여, 간장 문정맥계 내의 문정맥을 노출시켰다. 블런트 말단의 20 게이지의 침 (needle) 을 문정맥의 수직 방향에 따라 두고, 문정맥을 좌측 및 우측 문정맥 사이의 위치에서 침으로 함께 결찰하고, 3 - 0 실크 결찰사로 합쳤다. 이어서, 침을 제거하고, 복부를 닫아, 문맥압 상승 래트를 만들었다. 수술한지 2 또는 3 주 경과 후, 동물을 16 시간 동안 굶긴 후, 도뇨관(카테테르) 을 분기점(bifurcation)에 상부 장간막 정맥 (회장 정맥) 에 삽입하여, 거기에 고정시켰다. 도뇨관을 압력 게이지 변환기에 연결하여, 문정맥 압력을 모니터하였다. 시험 화합물을, 유도되어 거기에 고정된 도뇨관을 통해 십이지장에 투여하였다.

결과

결과를 하기 표에 나타내었다. 표에 나와 있는 값들은 화합물의 투여 전과 후의 문정맥압 차를 나타내었다 (Δ값 ± S.E. mmHg). 결과에서 알 수 있듯이, 10 ㎍/kg 의 시험 화합물을 투여함으로써 래트-문맥압 상승 모델에서 상당한 문맥압 강하 활성이 관찰되었다.

시험 화합물	투여량 ㎍/kg	동물 n	투여 후 시간(분)
			30	60
1	10	3	-1.3 ± 0.1^**	-0.1 ± 0.4^*

^**<0.01 ^*<0.05 (투여 전의 값과 비교 시 : 듀넷-티 (Dunnet-t) 테스트)

시험 화합물 1 : 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18S-메틸-프로스타글란딘 E1

본 발명의 문맥압 상승 억제제가 강한 문맥압 상승 억제 활성을 가지므로, 각종 인자로 인해 발생하는 문맥압 상승을 치료하는데 유용하다.

여기에서 사용된 "치료" 또는 "치료하는" 이라는 용어는 상태의 예방, 치료 및 경감 및 상태 전개의 저지 또는 경감을 포함하여, 상태 제어의 임의의 수단을 말한다.

Claims

삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
활성 성분으로서 화학식 I의 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 함유하는, 전동상혈관성 문맥압항진증(pre-sinusoidal portal hypertension) 치료용 조성물:

[화학식 I]

[식 중, X 및 Y 는 수소, 히드록시, 할로겐, C_1-6 알킬, 히드록시(C_1-6)알킬, 또는 옥소이고, 단 X 및 Y 중 적어도 하나가 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며;

A 는 -COOH 또는 그의 염이며;

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이며;

Q₁ 및 Q₂ 는 수소, 할로겐 또는 C_1-6 알킬이고;

R₁ 은 할로겐, 옥소 또는 아릴로 치환 또는 비치환된, 이가 포화 또는 불포화된, C_1-14 지방족 탄화수소 잔기이며;

R₂ 는 할로겐, 옥소, 히드록시, C_1-6 알콕시, C_1-6 알카노일옥시, 시클로 C_3-6 알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화된, C_1-14 지방족 탄화수소 잔기이다].
삭제
제 30 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 30 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 15-케토-16-모노- 또는 디-할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 30 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디-할로겐 프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 30 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 15-케토-16-모노 또는 디-플루오로 프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 30 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디-플루오로 프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 30 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물인 조성물.
제 30 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸 프로스타글란딘 E1 인 조성물.
제 30 항, 제 32 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.0001 내지 10.0 중량 % 의 15-케토-프로스타글란딘 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 조성물.
삭제
활성 성분으로서 화학식 I의 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 함유하는, 간문맥계 폐색의 치료용 조성물:

[화학식 I]

[식 중, X 및 Y 는 수소, 히드록시, 할로겐, C_1-6 알킬, 히드록시(C_1-6)알킬, 또는 옥소이고, 단 X 및 Y 중 적어도 하나가 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며;

A 는 -COOH 또는 그의 염이며;

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이며;

Q₁ 및 Q₂ 는 수소, 할로겐 또는 C_1-6 알킬이고;

R₁ 은 할로겐, 옥소 또는 아릴로 치환 또는 비치환된, 이가 포화 또는 불포화된, C_1-14 지방족 탄화수소 잔기이며;

R₂ 는 할로겐, 옥소, 히드록시, C_1-6 알콕시, C_1-6 알카노일옥시, 시클로 C_3-6 알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화된, C_1-14 지방족 탄화수소 잔기이다].
제 41 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 41 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 15-케토-16-모노- 또는 디-할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 41 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디-할로겐 프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 41 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 15-케토-16-모노 또는 디-플루오로 프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 41 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노- 또는 디-플루오로 프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 41 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 15-케토-프로스타글란딘 E 화합물인 조성물.
제 41 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸 프로스타글란딘 E1 인 조성물.
제 41 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.0001 내지 10.0 중량 % 의 15-케토-프로스타글란딘 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제