NO335143B1 - Anvendelse av en 15-keto-prostaglandinforbindelse til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av legemiddelindusert forstoppelse, hvor den legemiddelinduserte forstoppelsen er opioid eller antikolinergika legemiddelindusert forstoppelse - Google Patents
Anvendelse av en 15-keto-prostaglandinforbindelse til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av legemiddelindusert forstoppelse, hvor den legemiddelinduserte forstoppelsen er opioid eller antikolinergika legemiddelindusert forstoppelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO335143B1 NO335143B1 NO20034864A NO20034864A NO335143B1 NO 335143 B1 NO335143 B1 NO 335143B1 NO 20034864 A NO20034864 A NO 20034864A NO 20034864 A NO20034864 A NO 20034864A NO 335143 B1 NO335143 B1 NO 335143B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- keto
- drug
- compound
- induced constipation
- constipation
- Prior art date
Links
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 title claims description 8
- 230000000406 opioidergic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Natural products O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 80
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- -1 15-keto-prostaglandin E compound Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 7
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 11
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 10
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 9
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 8
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 8
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 description 8
- 229930186851 sennoside Natural products 0.000 description 8
- IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N sennoside A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N 0.000 description 8
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960005077 sodium picosulfate Drugs 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940068938 morphine injection Drugs 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001649 Pica Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 2
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPBDCBTMSKCKZ-XQHNHVHJSA-N 15-dehydro-prostaglandin E1 Chemical class CCCCCC(=O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O VXPBDCBTMSKCKZ-XQHNHVHJSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-BMPPNWMBSA-N 7-[(1R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(E,3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]cyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-BMPPNWMBSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150020741 Hpgds gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 206010039740 Screaming Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N [1,1-bis(hydroxymethylamino)ethylamino]methanol Chemical class OCNC(C)(NCO)NCO QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000799 cathartic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229940089530 ms contin Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N prostaglandin E3 Chemical compound CC\C=C/C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229950002275 setiptiline Drugs 0.000 description 1
- GVPIXRLYKVFFMK-UHFFFAOYSA-N setiptiline Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C2C2=C1CN(C)CC2 GVPIXRLYKVFFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940127228 tetracyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N trans-dothiepin Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N trimethylxanthine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Det er tilveiebrakt et preparat for behandling av legemiddelindusert forstoppelse, som omfatter en 15-keto-prostaglandinforbindelse som en aktiv bestanddel. Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse har en sterk antagonistisk virkning mot legemiddelindusert forstoppelse uten at hovedeffekten av legemidlet i vesentlig grad går tapt.
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny anvendelse av en 15-keto-prostaglandinforbindelse for behandling av legemiddelindusert forstoppelse.
Beslektet teknikk
Forstoppelse er klassifisert i funksjonell forstoppelse, slik som atonisk forstoppelse, spastisk forstoppelse, rektal forstoppelse, organisk forstoppelse, slik som forårsaket av tarmsykdom og av stenose på grunn av postoperativ adhesjon, legemiddelindusert forstoppelse og lignende.
Legemiddelindusert forstoppelse inntrer som en bivirkning forårsaket av anvendelse av et legemiddel. Det kan hende at legemidlet forårsaker forstoppelse ikke direkte, men indirekte. For eksempel kan forstoppelse skyldes hard avføring forårsaket av væskeutskillelse fra kroppen med et diuretikum. Videre kan den være forårsaket av en additiv eller synergistisk effekt av å anvende flere legemidler, som hver for seg ikke gir forstoppelse dersom de administreres individuelt.
Det er kjent at legemidler som forårsaker forstoppelse, omfatter narkotika brukt til å kontrollere kreftsmerte (opioid-narkotika, slik som morfin og kodein), antikolinergika (slik som antiparkinsonisme-legemiddel, trisyklisk og tetrasyklisk anti-depresjons- og antiinkontinens-legemiddel), antacid (slik som aluminiumpreparat), benvektsøkende middel (slik som kalsiumpreparat), diuretika, jernpreparat, kalsiumantagonist, benzodiazepinforbindelse, fenotiazinforbindelse (slik som klorpromazin), H2-blokker, p-pille, tokoferol og lignende.
Opioid, slik som morfin, som er én type narkotika, har for eksempel en beroligende virkning på sentralnervesystemet (slik som analgetisk, antihoste-, sedativ eller hypnotisk virkning) og, ettersom dets analgetiske virkning er svært sterk, er det effektivt for nesten alle smerter, inkludert kirurgiske og kreftsmerter. På den annen side utviser det en forstoppende virkning ved å påvirke mage- og tarmen som en perifer effekt. Når morfin brukes til å behandle smerte, får følgelig nesten alle pasientene som tilføres morfin, forstoppelse, og mangel på å kontrollere det vil forårsake forstoppelse som er vanskelig å behandle. Forstoppelse forårsakes av å administrere dosen av morfin som er nødvendig for å bevirke analgetisk virkning, og det er vanskelig å bli tolerant, slik at forstoppelse fortsetter så lenge som administreringen av morfin fortsettes via hvilken som helst vei. Dersom morfin tilføres til en kreftpasient for å lindre smerte uten at det foretas tilstrekkelige grep for å regulere forstoppelse, vil det for eksempel bli umulig å fortsette administreringen av morfin, og derved forringes det terapeutiske resultat av kreftsmertelindring. Av denne grunn er det under gjentatt administrering av morfin svært viktig å kontrollere forstoppelse.
Det er imidlertid blitt rapportert at forstoppelse indusert ved opioid, slik som morfin, ofte ikke kontrolleres tilstrekkelig ved hjelp av vanlige lakserende midler (Twycross, R.G. et al.: Constipation. I: Control of alimentary symptoms in far advanced cancer. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1986: 172-177).
Nylig er en slik opioidantagonist som naloxon, blitt prøvd for å relaksere opioidindusert forstoppelse på bekostning av analgetisk virkning av opioid. Det er blitt rapportert at anvendelse av opioidantagonist mot opioidindusert forstoppelse forårsaker bivirkninger, slik som tilbakevending av smerte og opioid-tilbaketrekning, som er i motstrid med det opprinnelige formål med opioidadministreringen (Culpepper-Morgan, J.A. et al.: NIDA Res. Monoger. 95: 399-400, 1989, og Clin Pharmacol. Ther. 52: 90-95, 1992: Sykes, N.P.: Palliat-Med. 10: 135-144, 1996).
Det har følgelig vært ønsket å utvikle et legemiddel for å relaksere legemiddelindusert forstoppelse uten å tape hovedeffekten, for eksempel analgetisk virkning av opioid, slik som morfin, av legemidlet.
Prostaglandiner (heretter henvist til som PG(er)) er medlemmer av klassen av organiske karboksylsyrer som finnes i vev eller organer hos mennesker og andre pattedyr, og oppviser et bredt spekter av fysiologisk aktivitet. PG-er som finnes i naturen (primære PG-er), har generelt et prostansyreskjelett som vist i formel (A):
På den annen side har noen syntetiske analoger av primære PG-er modifiserte skjeletter. De primære PG-ene er klassifisert til PGA-er, PGB-er, PGC-er, PGD-er, PGE-er, PGF-er, PGG-er, PGH-er, PGI-er og PGJ-er i henhold til strukturen til 5-ringresten, og ytterligere klassifisert i de følgende tre typer ved hjelp av antallet og stillingen til den umettede binding i karbonkjederesten:
Indeks 1: 13,14-umettet-15-OH
Indeks 2: 5,6- og 13,14-diumettet-15-OH
Indeks 3: 5,6-, 13,14- og 17,18-triumettet 15-OH.
Videre er PGF-ene klassifisert i henhold til konfigurasjonen til hydroksylgruppen i 9-stillingen, i a-type (hydroksylgruppen har en a-konfigurasjon) og p-type (hydroksylgruppen haren p-konfigurasjon).
PGEiog PGE2og PGE3er kjent for å ha vasodilatasjons-, hypotensjons-, gastrisk sekresjonsreduserende, tarmkanalbevegelsesfremmende, livmorkontraksjons-, diuretisk, bronkodilasjons- og anti-magesårvirkninger. PGFia, PGF2aog PGF3ahar vært kjent for å ha hypertensjons-, vasokonstriksjons-, tarmkanalbevegelsesfremmende, livmorkontraksjons-, luteinlegemeatrofi- og bronkokonstriksjonsvirkninger.
I tillegg er noen 15-keto-PG-er (dvs. de som har en oksogruppe i 15-stilling i stedet for hydroksygruppen) og 13,14-dihydro-15-keto-PG-er kjent som stoffer naturlig produsert av enzymatiske reaksjoner under metabolisme in vivo av primære PG-er. 15-keto-PG-forbindelse er blitt beskrevet i beskrivelsen til US patentskrifter nr. 5 073 569, 5 166 174, 5 221 763, 5 212 324 og 5 739 161.
De såkalte primære PG-er som har hydroksy i 15-stillingen, slik som PGEi, PGE2og derivatene eller analogene derav, er kjent for å antagonisere den enterogastriske virkning av morfin (Christmas A.J.: Prostaglandins 18, 279-284, 1979; B.J. Broughton: Prostaglandins 22, 53-64, 1981).
PGEiog PGE2er imidlertid velkjente smerteøkende stoffer som forsterker virkningen av bradykinin, et sterkt smerteproduserende stoff, og andre smerteproduserende stoffer. De såkalte primære PG-ene som har hydroksy i 15-stillingen, har følgelig en mulighet for å påvirke den analgetiske virkning av opioid.
På den annen side er en 15-keto-16-halogen-PG-forbindelse kjent for å være anvendbar som et lakserende middel (US patentskrift nr. 5 317 032). Det er imidlertid ikke i det hele tatt kjent hvordan 15-keto-PG-forbindelsen påvirker den opioidinduserte forstoppelse, eller hvordan den påvirker hovedeffekten av et legemiddel, for eksempel den analgetiske virkning av opioid.
US patentskrift 4 158 062 beskriver bruk av et 15-keto-prostaglandin El derivat for å motvirke legemiddelindusert (morfin) forstoppelse.
DAJANI et al. (Eur. J. Pharmacol., vol. 34, Nr. 1, 1975, side 105-113) beskriver en metode for å motvirke legemiddelindusert forstoppelse (morfin eller difenoksylat) ved bruk av visse E-prostaglandiner.
EP 310 305 A2 beskriver 15-keto-16-halogen-prostglandiner og deres virkning som laksativer (cathartics) på grunnlag av deres enteropooling effekt
Oppsummering av oppfinnelsen
Formålet ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et preparat for behandling av legemiddelindusert forstoppelse, som har en sterk antagonistisk virkning mot legemiddelindusert forstoppelse uten at hovedeffekten av legemidlet i noen vesentlig grad går tapt.
Som et resultat av en iherdig undersøkelse etter biologisk aktivitet av 15-keto-prostaglandinforbindelser, har oppfinneren av foreliggende oppfinnelse funnet at en 15-keto-prostaglandinforbindelse har en utmerket antagonistisk virkning mot legemiddelindusert forstoppelse. På grunn av dens utmerkede antagonistiske virkning mot opioidindusert forstoppelse uten å påvirke den analgetiske virkning av opioid, slik som morfin, på sentralnervesystemet, er forbindelsen spesielt blitt funnet å være svært anvendbar til å kontrollere opioidindusert forstoppelse. Den foreliggende oppfinnelse er således blitt fullført og angår anvendelse av en 15-keto-prostaglandinforbindelse til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av legemiddelindusert forstoppelse, , hvor den legemiddelinduserte forstoppelsen er opioid eller antikolinergika legemiddelindusert forstoppelse.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Nomenklaturen til 15-keto-PG-forbindelsene som anvendes her, er basert på nummereringssystemet til prostansyren som er representert i formelen (A) ovenfor.
Formel (A) viser et grunnskjelett av C-20-karbonatomene. I formel (A) starter nummereringen av karbonatomene som utgjør grunnskjelettet til PG-forbindelsene, i karboksylsyren (nummerert 1), og karbonatomene i a-kjeden er nummerert 2 til 7 mot 5-ringen, de i ringen er 8 til 12, og de i co-kjeden er 13 til 20. Når antall av karbonatomer reduseres i a-kjeden, fjernes tallet i rekkefølgen som starter fra 2-stilling; og når antallet karbonatomer økes i a-kjeden, navngis forbindelser som substitusjonsforbindelser med respektive substituenter i 2-stilling i stedet for karboksygruppen (C-l). Når antallet karbonatomer reduseres i co-kjeden, fjernes likeledes nummeret i rekkefølgen som starter fra 20-stilling; og når antallet karbonatomer økes i co-kjeden, navngis karbonatomene ut over 20-stilling som substituenter. Stereokjemi for forbindelsene er den samme som den i formelen (A) ovenfor, med mindre annet er angitt.
Hvert av uttrykkene PGD, PGE og PGF representerer generelt en PG-forbindelse som har hydroksygrupper i 9- og/eller 11-stillingene, men i den foreliggende beskrivelse omfatter disse uttrykkene også de som har andre substituenter enn hydroksygruppen i 9- og/eller 11-stillingene. Slike forbindelser er henvist til som 9-dehydroksy-9-substituerte-PG-forbindelser eller 11-dehydroksy-ll-substituerte-PG-forbindelser. En PG-forbindelse som har hydrogen i stedet for hydroksygruppen, kalles ganske enkelt en 9- eller 11-dehydroksyforbindelse.
Som angitt ovenfor, er nomenklaturen til 15-keto-PG-forbindelsene basert på prostansyreskjelettet. I tilfellet med forbindelsen som har en lignende delkonstruksjon som et prostaglandin, kan imidlertid forkortelsen "PG" anvendes. En PG-forbindelse hvor a-kjeden er forlenget med to karbonatomer, dvs. har 9 karbonatomer i a-kjeden, benevnes således som 2-dekarboksy-2-(2-karboksyetyl)-15-keto-PG-forbindelse. Likeledes benevnes en PG-forbindelse som har 11 karbonatomer i a-kjeden, som 2-dekarboksy-2-(4-karboksybutyl)-15-keto-PG-forbindelse. En PG-forbindelse hvor co-kjeden er forlenget med to karbonatomer, dvs. som har 10 karbonatomer i co-kjeden, benevnes videre som 15-keto-20-etyl-PG-forbindelse. Disse forbindelsene kan imidlertid også navngis i henhold til IUPAC-nomenklaturene.
15-keto-PG-ene omtalt i foreliggende beskrivelse, kan omfatte hvilke som helst PG-derivater eller analoger, så lenge som de har en oksogruppe i 15-stilling i stedet for hydroksygruppen. Således for eksempel en 15-keto-PG type 1-forbindelse som har en dobbeltbinding i 13-14-stilling, en 15-keto-PG type 2-forbindelse som har to dobbeltbindinger i 13-14- og 5-6-stilling, en 15-keto-PG type 3-forbindelse som har tre dobbeltbindinger i 5-6-, 13-14- og 17-18-stilling, 13,14-dihydro-15-keto-PG-forbindelse hvor dobbeltbindingen i 13-14-stilling er enkeltbinding.
Typiske eksempler på forbindelsene omtalt i foreliggende beskrivelse, omfatter 15-keto-PG type 1, 15-keto-PG type 2, 15-keto-PG type 3, 13,14-dihydro-15-keto-PG type 1, 13,14-dihydro-15-keto-PG type 2, 13,14-dihydro-15-keto-PG type 3 og derivatene eller analogene derav.
Eksempler på analogene (inkludert substituerte derivater) eller derivatene omfatteren 15-keto-PG-forbindelse hvor karboksygruppen i enden av a-kjeden erforestret; en forbindelse hvor a-kjeden er forlenget; fysiologisk akseptabelt salt derav; en forbindelse som har en dobbeltbinding i 2-3-stilling eller en trippelbinding i 5-6-stilling, en forbindelse som har substituent(er) i stillingene 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 og/eller 20; og en forbindelse som har lavere alkyl- eller en hydroksy-lavere alkylgruppe i 9- og/eller 11-stillingene i stedet for hydroksygruppen.
Ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter foretrukne substituenter i 3-, 17-, 18-og/eller 19-stillingene alkyl med 1-4 karbonatomer, spesielt metyl og etyl. Foretrukne substituenter i 16-stilling omfatter lavere alkyl, slik som metyl og etyl, halogenatomer, slik som klor og fluor. Foretrukne substituenter i 17-stilling omfatter lavere alkyl, slik som metyl og etyl. Foretrukne substituenter i 20-stilling omfatter mettet eller umettet lavere alkyl, slik som Ci-4-alkyl, lavere alkoksy, slik som Ci_4-alkoksy, og lavere alkoksyalkyl, slik som Ci_4-alkoksy-Ci-4-alkyl. Stereokjemi for PG-er som har hydroksy-, lavere alkyl- eller hydroksy(lavere)alkyl-substituent i 9- og/eller 11-stilling, kan være a, p eller en blanding derav.
Spesielt foretrukne forbindelser omfatter en 13,14-dihydro-15-keto-PG-forbindelse som haren enkeltbinding i 13-14-stilling; en 15-keto-16-mono- eller di-halogen-PG-forbindelse som har ett eller to halogenatomer, slik som klor og fluor i 16-stilling; og en 15-keto-PGE-forbindelse som har en oksogruppe i 9-stilling og en hydroksylgruppe i 11-stilling i 5-ringen.
Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av en 15-keto-prostaglandinforbindelse som er kjennetegnet ved den generelle formel (II):
hvor
L er okso, og M er hydroksy;
A er -COOH eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav;
B er -CH2-CH2;
Xiog X2er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-C6 alkyl, eller halogen, forutsatt at minst en av Xiog X2er halogen;
Ri er en mettet eller umettet toverdig rettkjedet eller forgrenet C6-Ci0 alifatisk hydrokarbonrest;
R2 er en enkeltbinding, eller rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylen; og
R3 er rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkyl;
hvor 15-keto-prostaglandin-forbindelsen kan foreligge i keto-hemiacetal likevekt med sin tautomeriske isomer ved dannelse av et hemiacetal mellom hydroksy i 11- stilling og okso ved 15-stilling;
til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av legemiddelindusert forstoppelse, hvor den legemiddelinduserte forstoppelsen er opioid eller antikolinergika legemiddelindusert forstoppelse.
I formelen ovenfor er uttrykket "umettet" i definisjonene for Ri ment å omfatte minst én eller flere dobbeltbindinger og/eller trippelbindinger som er isolert, separat eller serievis til stede mellom karbonatomene i hoved- og/eller sidekjedene. I henhold til den vanlige nomenklatur er en umettet binding mellom to på hverandre følgende stillinger representert ved å angi det laveste nummeret til de to stillingene, og en umettet binding mellom to fjerne stillinger er representert ved å angi begge stillingene.
Uttrykket "C1-C14alifatisk hydrokarbon" henviser til en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbongruppe med 1-14 karbonatomer (for en sidekjede er 1-3 karbonatomer foretrukket) og fortrinnsvis 1-10, spesielt 6-10 karbonatomer for RL.
Uttrykket "halogen" dekker fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "Ci-C6" er gjennom hele beskrivelsen ment å omfatte en gruppe som har 1-6 karbonatomer, med mindre annet er angitt.
Uttrykket" Ci-C6alkyl" henviser til en rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbongruppe som inneholder 1-6 karbonatomer, og omfatter f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl og heksyl.
Uttrykket" Ci-C6alkylen" henviser til en rettkjedet eller forgrenet, toverdig, mettet hydrokarbongruppe som inneholder 1-6 karbonatomer, og omfatter f.eks. metylen, etylen, propylen, isopropylen, butylen, isobutylen, t-butylen, pentylen og heksylen.
Uttrykket" Ci-C6alkoksy" henviser til en gruppe Ci-C6alkyl-0-, hvor Ci-C6-alkyl er som definert ovenfor.
Uttrykket "hydroksy(Ci-C6)alkyl" henviser til et Ci-C6-alkyl som definert ovenfor som er substituert med minst én hydroksygruppe, slik som hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl og 1-metyl-l-hydroksyetyl.
Uttrykket" Ci-C6-alkanoyloksy" henviser til en gruppe representert ved formelen RCO-O-, hvor RCO- er en acylgruppe dannet ved oksidasjon av en Ci-C6-alkylgruppe som definert ovenfor, slik som acetyl.
Uttrykket "syklo(Ci-C6)alkyl" henviser til en syklisk gruppe dannet ved ringslutning av en d-C6-alkylgruppe som definert ovenfor, men som inneholder tre eller flere karbonatomer, og omfatter f.eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.
Uttrykket "syklo(Ci-C6)alkyloksy" henviser til gruppen syklo(lavere)alkyl-0-, hvor syklo(lavere)alkyl er som definert ovenfor.
Uttrykket "aryl" kan omfatte usubstituerte eller substituerte, aromatiske hydrokarbonringer (fortrinnsvis monosykliske grupper), f.eks. fenyl, tolyl og xylyl. Eksempler på substituentene er halogenatom og halogen(lavere)alkyl, hvor halogenatom og Ci-C6-alkyl er som definert ovenfor.
Uttrykket "aryloksy" henviser til en gruppe representert ved formelen ArO-, hvor Ar er aryl som definert ovenfor.
Uttrykket "funksjonelt derivat" av A omfatter salter (fortrinnsvis farmasøytisk akseptable salter), etere, estere og amider.
Egnede "farmasøytisk akseptable salter" omfatter vanlig brukte ikke-toksiske salter, f.eks. et salt med en uorganisk base, slik som et alkalimetallsalt (slik som natriumsalt og kaliumsalt), et jordalkalimetallsalt (slik som kalsiumsalt og magnesiumsalt), et ammoniumsalt; eller et salt med en organisk base, f.eks. et aminsalt (slik som metylamin-salt, dimetylaminsalt, sykloheksylaminsalt, benzylamin, salt, piperidinsalt, etylendiaminsalt, etanolaminsalt, dietanolaminsalt, trietanolaminsalt, tris(hydroksymetylamino)etansalt, monometyl-monoetanolaminsalt, prokainsalt og kaffeinsalt), et basisk aminosyresalt (slik som argininsalt og lysinsalt), tetraalkylammoniumsalt og lignende. Disse saltene kan fremstilles ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte, f.eks. fra den tilsvarende syre og base, eller ved saltutveksling.
L og M omfatter hydroksy og okso hvor M er hydroksy og L er okso som har en 5-ringstruktur av såkalt PGE-type.
A er -COOH, dets farmasøytisk akseptable salt.
B er -CH2-CH2-, som gir strukturen av såkalt 13,14-dihydrotype.
Foretrukket eksempel på Xi og X2er den hvor minst én av dem er halogen, mer foretrukket er begge halogen, spesielt fluor, som gir en struktur av såkalt 16,16-difluortype.
Foretrukket Ri er et hydrokarbon som inneholder 6-10 karbonatomer. Videre er minst ett av karbonatomene i det alifatiske hydrokarbon eventuelt substituert med oksygen, nitrogen eller svovel.
Eksempler på Ri omfatter f.eks. de følgende grupper:
Konfigurasjonen til ringen og a- og/eller co-kjedene i (II) ovenfor kan være like med eller forskjellige fra konfigurasjonen til de primære PG-ene. Den foreliggende oppfinnelse omfatter imidlertid også en blanding av en forbindelse som har en primærtypekonfigurasjon, og en forbindelse med en ikke-primærtypekonfigurasjon.
Eksemplene på den typiske forbindelse ifølge oppfinnelsen er 13,14-dihydro-15-keto-16-mono- eller difluor-PGE-forbindelse, derivatene eller analogene derav.
15-keto-PG-forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i keto-hemiacetyl-likevekt ved dannelse av et hemiacetal mellom hydroksy i 11-stilling og okso i 15-stilling.
Det er f.eks. blitt avslørt at når både Xi og X2er halogenatomer, spesielt fluoratomer, inneholder forbindelsen en tautomerisk isomer, bisyklisk forbindelse.
Dersom det er slike tautomeriske isomerer som nevnt ovenfor til stede, varierer andelen av de to tautomeriske isomerer med strukturen til resten av molekylet eller typen av substituent som er til stede. Noen ganger kan én isomer være til stede i overveiende grad sammenlignet med den andre. Det skal imidlertid forstås at 15-keto-PG-forbindelsene som anvendes ved oppfinnelsen, omfatter begge isomerene.
Selv om forbindelsene som anvendes ved oppfinnelsen kan ha en struktur-formel eller et navn som er basert på ketotype, uansett tilstedeværelsen eller fraværet av isomerene, skal det dessuten bemerkes at slik struktur eller slikt navn ikke er ment å utelukke forbindelsen av hemiacetaltype.
Ved foreliggende oppfinnelse kan hvilke som helst isomerer, slik som de enkelte tautomeriske isomerer, blandingen derav eller optiske isomerer, blandingen derav, en racemisk blanding og andre steriske isomerer, anvendes for det samme formål.
Noen av forbindelsene som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i US patentskrifter nr. 5 073 569, 5 166 174, 5 221 763, 5 212 324 og 5 739 161, og i US patentsøknad nr. 09011218.
Individet som skal behandles kan være hvilket som helst pattedyrindivid, inkludert dyr og mennesker. Et farmasøytisk preparat som omfatter et 15-keto-prostaglandin-preparat som definert her som en aktiv bestanddel kan administreres enten systemisk eller topisk.
Preparatet administreres vanligvis ved hjelp av oral administrering, intravenøs injeksjon (inkludert innsprøyting), subkutan injeksjon, intrarektal administrering, intravaginal administrering og lignende. Dosen av den aktive bestanddel kan variere avhengig av stammen, dvs. særlig dyr eller menneske, alder, kjønn, kroppsvekt, til pasienten som skal behandles, symptom som skal behandles, ønsket terapeutisk effekt, administreringsvei, behandlingstid og lignende.
Vanligvis kan en tilfredsstillende effekt oppnås ved hjelp av systemisk administrering 1-4 ganger daglig eller kontinuerlig administrering av 15-keto-prostaglandin-forbindelsen i en mengde på 0,00001-100 mg/kg pr. dag.
Preparatet kan formuleres som et preparat for oral administrering, for injeksjon, for perfusjon eller for utvendig administrering, tablett, sublingual, suppositorium og vaginalsuppositorium.
Preparatet kan videre inneholde fysiologisk akseptable additiver. Nevnte additiver kan omfatte bestanddelene som anvendes, sammen med 15-keto-PG-forbindelsen, slik som eksipiens, fortynner, fyllstoff, oppløsningsmiddel, smøremiddel, adjuvans, binde-middel, desintegrator, belegningsmiddel, innkapslingsmiddel, salvebasis, suppositoriumbasis, aerosolmiddel, emulgeringsmiddel, dispergeringsmiddel, oppslemningsmiddel, fortykningsmiddel, tonisitetsmiddel, buffermiddel, mykningsmiddel, konserveringsmiddel, antioksidant, korrigeringsmiddel, smaksstoff, fargestoff, et slikt funksjonelt materiale som syklodekstrin og biologisk nedbrytbar polymer, og stabiliseringsmiddel. Additivene kan være valgt fra de som er beskrevet i generelle henvisningsbøker for farmasøytika.
Mengden av 15-keto-prostaglandinforbindelsen inneholdt i et preparat, kan variere avhengig av formuleringen av preparatet, og kan generelt være 0,0001-10,0 vekt%, mer foretrukket 0,001-1,0 vekt%.
Eksempler på faste preparater for oral administrering omfatter tabletter, trokéer, sublinguale tabletter, kapsler, piller, pulver, granulater og lignende. Det faste preparat kan fremstilles ved å blande én eller flere aktive bestanddeler sammen med minst ett inaktivt fortynningsmiddel. Preparatet kan videre inneholde andre additiver enn de inaktive fortynningsmidlene, f.eks. et smøremiddel, en desintegrator og et stabiliseringsmiddel. Tabletter og piller kan belegges med en enterisk eller gastroenterisk film om nødvendig. De kan tildekkes med to eller flere lag. De kan også være adsorbert på et materiale med forsinket frigivelse, eller være mikroinnkapslet. I tillegg kan preparatene være innkapslet ved hjelp av et lett nedbrytbart materiale, slik som gelatin. De kan videre være oppløst i et passende oppløsningsmiddel, slik som fettsyre eller dens mono-, di- eller triglyserid slik at det er en myk kapsel. Sublingual tablett kan anvendes når det er behov for hurtigvirkende egenskap.
Eksempler på flytende preparater for oral administrering omfatter emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer, og lignende. Preparatet kan videre inneholde vanlig anvendte inaktive fortynningsmidler, f.eks. renset vann eller etylalkohol. Preparatet kan inneholde andre additiver enn de inaktive fortynningsmidlene, slik som adjuvans, f.eks. fuktemidler og oppslemningsmidler, søtningsmidler, smaksstoffer, lukt-stoffer og konserveringsmidler.
Preparatet kan være i form av sprøytepreparat som inneholder én eller flere aktive bestanddeler, og kan være fremstilt i henhold til en kjent metode.
Eksempel på de injiserbare preparater for parenteral administrering omfatter sterile, vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner som omfatter én eller flere aktive bestanddeler. Fortynningsmidler for den vandige oppløsning eller suspensjon kan f.eks. omfatte destillert vann for injeksjon, fysiologisk saltoppløsning og Ringers oppløsning. Ikke-vandige fortynningsmidler for oppløsning og suspensjon kan f.eks. omfatte propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer, slik som olivenolje, alkoholer, slik som etanol og polysorbat. Preparatet kan videre omfatte slike additiver som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler og lignende. De kan være sterilisert ved filtrering gjennom f.eks. et bakterietilbakeholdende filter, sammenblanding med et steriliseringsmiddel eller ved hjelp av gass eller radioisotop bestrålingssterilisering. Det injiserbare preparat kan også være tilveiebrakt som et sterilisert pul verp re pa rat som skal oppløses i et sterilisert oppløsningsmiddel for injeksjon før bruk.
En annen formulering av preparatet kan være rektalt eller vaginalt suppositorium. Nevnte suppositorium kan være fremstilt ved å blande minst én aktiv bestanddel som definert her med en suppositoriumbasis, f.eks. kakaosmør, og kan eventuelt være blandet med et ikke-ionisk, overflateaktivt middel som har en egnet myknings-temperatur, for å forbedre absorpsjon.
Uttrykket "behandling" eller "behandle" brukt her, omfatter ethvert middel for kontroll, slik som profylakse, pleie, lindring av tilstanden, svekking av tilstanden og stans av utvikling.
Uttrykket "legemiddelindusert forstoppelse" brukt her, er ikke begrenset til en bestemt forstoppelsestilstand så lenge som tilstanden er forårsaket ved å anvende et legemiddel som dets bivirkning, som også omfatter sekundær forstoppelse på grunn av legemiddelbruken. Videre er også forstoppelse forårsaket av en additiv eller synergistisk effekt på grunn av kombinert legemiddeladministrering, også inkludert.
Legemidler som forårsaker legemiddelindusert forstoppelse som skal behandles, kan f.eks. omfatte opioider i narkotiske legemidler, slik som morfin (slik som morfinhydroklorid og MS-kontin) og kodein (slik som kodeinfosfat); antikolinerge midler, slik som antiparkinsonisme-legemidler (triheksyfenidyl og levodopa), antidepresjonsmidler (trisykliske antidepresjonsmidler, slik som amoxapin, trimipramin, aminotriptylin, imipramin, clomipramin, dosulepin, nortriptylin og lofepramin, tetrasykliske antidepresjonsmidler, slik som setiptilin, maprotilin og mianserin) og anti-inkontinens-midler (slik som propanetelin og oksybutynin); antacider (slik som aluminiumpreparat), benvektsøkende midler (slik som kalsiumpreparater), diuretika, jernpreparater, kalsiumantagonist, benzodiazepin-legemidler, fenotiazin-legemidler (slik som klorpromazin), H2-blokkere, p-pille og tokoferol. Forstoppelsestilstander indusert ved hjelp av opioid, slik som morfin og kodein, og antidepresjonsmidler, slik som trisykliske antidepresjonsmidler som omfatter imipramin, behandles spesielt effektivt.
"Et individ som lider av legemiddelindusert forstoppelse, eller et individ som har en sterk mulighet for å lide av det" både et individ som faktisk har forstoppelse på grunn av administreringen av et legemiddel som forårsaker forstoppelse, og et individ som har en stor mulighet for å få forstoppelse på grunn av administreringen av et legemiddel, f.eks. et individ som får administrert et legemiddel, slik som et opioid eller et antidepresjonsmiddel, som er kjent for å ha en stor mulighet for å gi forstoppelse som en bivirkning.
En doseringsform kan omfatte bare én aktiv bestanddel eller en kombinasjon av to eller flere aktive bestanddeler. Når en kombinasjon av flere aktive bestanddeler anvendes, kan deres respektive innhold være passende forøkt eller redusert under hensyntagen til deres virkninger og sikkerhet.
Preparatet kan videre omfatte andre farmakologisk aktive bestanddeler, så lenge som de ikke motvirker formålet ved foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Antagonisme mot morfinindusert forstoppelse
ICR-mus av hannkjønn ble fastet over natten i bur med metalltrådbunn for å forhindre coprofagi, og 15 mus ble brukt i hver gruppe. Morfinhydroklorid (Takeda Chemical
Industries, Ltd., Osaka, Japan) ble injisert intraperitonealt til dyrene ved 5 mg/kg. Umiddelbart etter morfininjeksjonen ble 0,1 ml grafittmarkør (2:1 blanding av Pilot INK-30-B og 10% tragantmucilago) og 5 ml/kg bærer (fysiologisk saltoppløsning inneholdende 0,01% polysorbat 80 og 0,5% etanol) eller 1, 10 eller 100 ug/kg teststoff (13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi) i 5 ml/kg av bæreren administrert oralt. En normal kontrollgruppe fikk grafittmarkør og bærer oralt i de ovenfor nevnte volumer uten morfininjeksjonen. 150 minutter etter administreringen av grafittmarkør ble dyrene avlivet ved halsdislokasjon, og blindtarmen ble undersøkt med hensyn på tilstedeværelsen av grafittmarkør. Det ble bedømt som en positiv respons når grafittmarkør ble funnet i blindtarmen (plusspoeng).
Antallet dyr hvor grafittmarkøren ble funnet i blindtarmen (antallet dyr med positive poengtall) og dets forholdsmessige andel i hver gruppe, er vist i tabell 1.
I den normale gruppe ble grafittmarkør funnet i blindtarmen hos alle de 15 dyrene (100%).
I gruppen med morfin + bærer ble grafittmarkør funnet i blindtarmen hos 3 av 15 dyr (20%). Antallet positive dyr i gruppen med morfin + bærer ble signifikant redusert sammenlignet med antallet i den normale gruppe, noe som indikerte at forstoppelse ble indusert ved hjelp av morfinbehandlingen.
I gruppene som fikk teststoff ved 1, 10 eller 100 ug/kg umiddelbart etter morfinadministreringen, ble grafittmarkør funnet å være doseavhengig i blindtarmen hos hhv. 9 (60%), 13 (87%) og 14 (93%) av 15 dyr. Teststoffgruppen antagoniserte signifikant den morfininduserte forstoppelse sammenlignet med kontrollgruppen (morfin + bærer).
Resultatene ovenfor viser at stoffene ifølge foreliggende oppfinnelse antagoniserer den opioidinduserte forstoppelse selv ved en lav dose på 1 ug/kg.
Eksempel 2 ( sammenliqninqseksempel)
Antagonisme for morfinindusert forstoppelse
Effektene av vanlige lakserende midler (sennosid og natriumpikosulfat) som anvendes klinisk til behandling av forstoppelse hos pasientene som fikk morfin, på morfinindusert forstoppelse, ble evaluert.
Sennosid (tabletter: Novartis Pharma K.K., Tokyo, Japan) ble knust med morter og oppmalt til fint pulver, og oppslemmet i 0,5% tragantoppløsning, hvorved man fikk passende konsentrasjon av det påtenkte dosenivå for administrering. Natriumpikosulfat (væske: Teijin K.K., Tokyo, Japan) ble fortynnet med fysiologisk saltoppløsning.
Doseringsnivåer av hvert teststoff ble innstilt på 1 og 10 ganger den kliniske daglige dosering (klinisk daglig dosering: sennosid 24 mg, natriumpikosulfat 7,5 mg; antatt kroppsvekt er 50, de er ekvivalente med hhv. 0,48 mg/kg og 0,15 mg/kg). Hvert fortynningsmiddel for teststoff ble brukt som en bærer.
Forsøksprosedyren var den samme som beskrevet i eksempel 1.
Antallet dyr hvor grafittmarkør ble funnet i blindtarmen (antall dyr med positive poengtall) og dets forholdsmessige andel i hver gruppe er vist i tabell 2 (sennosid) og tabell 3 (natriumpikosulfat).
De lakserende midlene (sennosid og natriumpikosulfat) som vanligvis anvendes til behandlingen av forstoppelse hos pasienter som har fått morfin, hadde ingen effekt på morfinindusert forstoppelse ved den kliniske daglige dosering og selv ved 10 ganger den kliniske daglige dosering.
Resultatene ovenfor viser at vanlige lakserende midler som har avførende virkning, ikke nødvendigvis antagoniserer opioidindusert forstoppelse, og de tyder på at de vanlige lakserende midlene vanskelig kan kontrollere forstoppelse i tilstrekkelig grad.
Eksempel 3
Effekt på analgetisk virkning
ICR-mus av hannkjønn ble fastet over natten i bur med ståltrådbunn for å forhindre coprofagi. Halen til dyret ble satt i klemme med klammepinsett, og responstiden fra haleklemmingen til voldsom slåing, biting eller skriking ble målt. 18 mus med responstid på 2 sekunder eller kortere ble brukt som prøvedyr. Morfinhydroklorid (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan) ble injisert intraperitonealt til dyrene ved 5 mg/kg. Umiddelbart etter morfininjeksjonen ble bærer (fysiologisk saltoppløsning inneholdende 0,01% polysorbat 80 og 0,5% etanol) eller 1, 10 eller 100 ug/kg teststoff (13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEi) oppløst i bæreren, administrert oralt ved et administreringsvolum på 5 ml/kg. Dyrene i normal kontrollgruppe fikk bærer oralt ved det ovenfor nevnte volum uten morfininjeksjon.
Responstiden til hvert dyr etter haleklemming ble målt 30, 60, 90, 120 og 150 minutter etter administreringen. Dersom en mus brukte mer enn 10 sekunder på å gi respons, ble måling stanset for å unngå skade på halevevet, og responstiden ble målt som 10 sekunder. Resultatene er vist i tabell 4.
Responstiden før administreringen var ca. 1 sekund i alle gruppene, og det ble ikke funnet noen forskjell mellom gruppene.
I den normale gruppe var responstiden ved hver måletid etter bærer-administreringen ikke forskjellig fra den før administreringen.
I gruppen med morfin + bærer ble det funnet en signifikant økning i responstiden 30 og 60 minutter etter morfinbehandlingen sammenlignet med den til den normale gruppen. Tilbøyeligheten til økning i responstiden ble funnet fortsatt 90 minutter etter morfinbehandlingen. Den analgetiske effekt av morfin var nesten fullstendig forsvunnet 120 og 150 minutter etter morfinbehandlingen.
I hver gruppe med morfin + teststoff ble det observert signifikant økning av responstid sammenlignet med den til den normale gruppe. I gruppene med morfin + teststoff var responstidene like med de som ble observert i gruppen med morfin + bærer.
Det ble ikke funnet noen signifikant forskjell i responstiden mellom gruppen med morfin + bærer og gruppen med morfin + teststoff, noe som indikerer at teststoff ikke påvirker den analgetiske virkning av morfin.
Resultatene ovenfor viser at stoffene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke påvirker den analgetiske virkning av opioid, selv ved en høy dose på 100 ug/kg.
Eksempel 4
Antagonisme mot imipraminindusert forstoppelse fet trisvklisk antidepresjonsmiddel)
ICR-mus av hannkjønn ble fastet over natten i bur med ståltrådbunn for å forhindre coprofagi, og 10 mus ble brukt i hver gruppe. Imipraminhydroklorid (Wako Pure Chemical Industries Ltd., Osaka, Japan) ved 60 mg/kg ble injisert intraperitonealt til dyrene. Umiddelbart etter imipramininjeksjonen ble det administrert 0,1 ml karbonmarkør (10 % karbonpulversuspensjon i 5 % gummi arabicum) og bærer (fysiologisk saltoppløsning inneholdende 0,01 % polysorbat 80 og 0,5 % etanol) eller teststoff (13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE!) ved et administreringsvolum på 5 ml/kg oralt. En normal kontrollgruppe fikk karbonmarkør og bærer ved det ovenfor nevnte volum oralt uten imipramininjeksjon. 150 minutter etter administreringen av karbonmarkør ble dyrene avlivet ved hjelp av halsdislokasjon, og blindtarmen ble undersøkt med hensyn på tilstedeværelsen av karbonmarkør. Det ble bedømt som en positiv respons når karbonmarkør ble funnet i blindtarmen (positive poengtall).
Antallet dyr hvor karbonmarkør ble funnet i blindtarmen (antall dyr med positive poengtall) og dets forholdsmessige andel i hver gruppe er vist i tabell 5.
Disse resultatene viser at stoffet ifølge foreliggende oppfinnelse antagoniserer den imipramininduserte forstoppelse.
Eksempel 5 ( sammenligningseksempel)
Antagonisme mot imipraminindusert forstoppelse fet trisvklisk antidepresjonsmiddel)
Effekten mot den imipramininduserte forstoppelse ble evaluert for det lakserende middel (sennosid) som ble brukt klinisk til behandlingen av forstoppelsen hos pasienter. Preparat og dosenivåer av sennosid var det samme som beskrevet i eksempel 2. Forsøksprosedyren var den samme som beskrevet i eksempel 4.
Antallet dyr hvor karbonmarkør ble funnet i blindtarmen (antall dyr med positive poengtall) og dets forholdsmessige andel i hver gruppe er vist i tabell 6.
Disse resultatene viser at sennosid ikke har noen effekt på den imipramininduserte forstoppelse.
Claims (9)
1. Anvendelse av en 15-keto-prostaglandinforbindelse som er representert ved den generelle formel (II):
hvor
L er okso, og M er hydroksy;
A er -COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
B er -CH2-CH2;
Xiog X2er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet Ci-C6alkyl, eller halogen, forutsatt at minst en av Xiog X2er halogen;
Ri er en mettet eller umettet toverdig rettkjedet eller forgrenet C6-Ci0 alifatisk hydrokarbonrest;
R2 er en enkeltbinding, eller rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylen; og
R3 er rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkyl;
hvor 15-keto-prostaglandin-forbindelsen kan foreligge i keto-hemiacetal likevekt med sin tautomeriske isomer ved dannelse av et hemiacetal mellom hydroksy i 11- stilling og okso ved 15-stilling;
til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av legemiddelindusert forstoppelse, hvor den legemiddelinduserte forstoppelsen er opioid eller antikolinergika legemiddelindusert forstoppelse.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor 15-keto-prostaglandinforbindelsen er en 13,14-dihydro-15-keto-16-mono- eller di-halogen-prostaglandinforbindelse.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor 15-keto-prostaglandinforbindelsen er en 13,14-dihydro-15-keto-16-mono- eller di-fluor-prostaglandinforbindelse.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor 15-keto-prostaglandinforbindelsen er en 15-keto-prostaglandin E-forbindelse.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor 15-keto-prostaglandinforbindelsen er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluorprostaglandin Ei.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, hvor legemidlet som induserer forstoppelse, er et opioid.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor opioidet er en morfinforbindelse eller en kodeinforbindelse.
8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, hvor legemidlet er et antikolinergisk legemiddel.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor det antikolinergiske legemiddel er et trisyklisk antidepresjonsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28772001P | 2001-05-02 | 2001-05-02 | |
| PCT/JP2002/004223 WO2002089812A1 (en) | 2001-05-02 | 2002-04-26 | Composition for treating drug-induced constipation with 15-keto-prostaglandins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20034864D0 NO20034864D0 (no) | 2003-10-31 |
| NO20034864L NO20034864L (no) | 2003-12-23 |
| NO335143B1 true NO335143B1 (no) | 2014-09-29 |
Family
ID=23104042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20034864A NO335143B1 (no) | 2001-05-02 | 2003-10-31 | Anvendelse av en 15-keto-prostaglandinforbindelse til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av legemiddelindusert forstoppelse, hvor den legemiddelinduserte forstoppelsen er opioid eller antikolinergika legemiddelindusert forstoppelse |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6982283B2 (no) |
| EP (1) | EP1392318B1 (no) |
| JP (1) | JP4332353B2 (no) |
| KR (1) | KR100886598B1 (no) |
| CN (1) | CN1522147B (no) |
| AR (2) | AR035237A1 (no) |
| AT (1) | ATE355067T1 (no) |
| AU (1) | AU2002251554B2 (no) |
| BR (1) | BR0209327A (no) |
| CA (1) | CA2444103C (no) |
| DE (1) | DE60218451T2 (no) |
| DK (1) | DK1392318T3 (no) |
| ES (1) | ES2282408T3 (no) |
| MX (1) | MXPA03010019A (no) |
| NO (1) | NO335143B1 (no) |
| NZ (1) | NZ529187A (no) |
| PT (1) | PT1392318E (no) |
| TW (1) | TWI302100B (no) |
| WO (1) | WO2002089812A1 (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4786866B2 (ja) | 2001-08-31 | 2011-10-05 | スキャンポ・アーゲー | クロライドチャンネルオープナーとしてのプロスタグランジンアナログ |
| TWI331920B (en) * | 2001-11-14 | 2010-10-21 | Sucampo Ag | Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients |
| TWI263505B (en) | 2001-11-19 | 2006-10-11 | Sucampo Ag | Pharmaceutical composition comprising a C1C-2 channel opener |
| NZ539582A (en) * | 2002-10-23 | 2007-07-27 | Sucampo Ag | Prostaglandin compounds for the treatment of obesity |
| TWI336254B (en) | 2002-12-27 | 2011-01-21 | Sucampo Ag | Pharmaceutical composition for treating abdominal discomfort |
| TWI387454B (zh) * | 2004-09-02 | 2013-03-01 | Sucampo Ag | 治療胃腸道疾病之方法及組成物 |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8524731B2 (en) * | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US9662390B2 (en) * | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| RU2468800C2 (ru) * | 2005-04-12 | 2012-12-10 | Сукампо Аг | Комбинированное применение производного простагландина и ингибитора протонового насоса для лечения желудочно-кишечных заболеваний |
| US20090030072A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-29 | Sucampo Ag | Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound |
| US20090082442A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lubiprostone |
| US9044510B2 (en) | 2007-11-01 | 2015-06-02 | Washington University | Compositions and methods for treating pruritus |
| US9084815B2 (en) * | 2009-09-16 | 2015-07-21 | Sucampo Ag | Method for treating damage induced by an anti-tumor agent, treating mucositis and treating tumor |
| US8957024B2 (en) | 2011-07-27 | 2015-02-17 | Washington University | Composition and methods for reducing opioid-induced pruritus |
| KR20140052389A (ko) | 2012-10-24 | 2014-05-07 | 주식회사 아리바이오 | 해양 심층수 또는 염지하수로부터 제조된 고경도의 미네랄 워터를 포함하는 변비 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| US20140116916A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-01 | 2294719 Ontario Limited | Therapy for Constipation |
| WO2014159679A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space |
| CN105777601A (zh) * | 2014-12-26 | 2016-07-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种前列地尔衍生物及其药物制剂 |
| JP2019513355A (ja) * | 2016-03-29 | 2019-05-30 | コロナリーコンセプツ エルエルシー | 便秘症を処置するための製剤 |
| WO2018065826A1 (en) * | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Sucampo Ag | Multilayer beads for pharmaceutical use |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1581886A (en) * | 1977-05-26 | 1980-12-31 | May & Baker Ltd | Prostanol derivatives |
| US5166174A (en) | 1987-01-28 | 1992-11-24 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same |
| CA1322749C (en) | 1987-01-28 | 1993-10-05 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same |
| US5221763A (en) | 1987-04-30 | 1993-06-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
| GB2210556B (en) * | 1987-10-02 | 1991-07-17 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | The use of 15-keto-16-halo-prostaglandins in cathartic compositions |
| US5317032A (en) | 1987-10-02 | 1994-05-31 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandin cathartic |
| CA2027814C (en) * | 1989-10-20 | 1996-07-30 | Ryuji Ueno | Treatment of hepatobiliary disease with 15-keto-prostaglandin compounds |
| TW249226B (no) | 1990-04-04 | 1995-06-11 | Aderk Ueno Kk | |
| ATE174221T1 (de) * | 1990-05-01 | 1998-12-15 | R Tech Ueno Ltd | Behandlung von pankreaskrankheit mit 15-keto- prostaglandin e-derivaten |
| CA2150287C (en) | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
| DK0857718T3 (da) | 1996-06-10 | 2002-12-16 | Sucampo Ag | Endothelinantagonist |
| US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
| JP4597481B2 (ja) * | 2001-05-18 | 2010-12-15 | スキャンポ・アーゲー | 下剤組成物 |
-
2002
- 2002-04-25 TW TW091108513A patent/TWI302100B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 DK DK02720623T patent/DK1392318T3/da active
- 2002-04-26 EP EP02720623A patent/EP1392318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 AT AT02720623T patent/ATE355067T1/de active
- 2002-04-26 JP JP2002586947A patent/JP4332353B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-26 NZ NZ529187A patent/NZ529187A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 CN CN028133897A patent/CN1522147B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 BR BR0209327-8A patent/BR0209327A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-26 CA CA2444103A patent/CA2444103C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 MX MXPA03010019A patent/MXPA03010019A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 WO PCT/JP2002/004223 patent/WO2002089812A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-26 AU AU2002251554A patent/AU2002251554B2/en not_active Expired
- 2002-04-26 ES ES02720623T patent/ES2282408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 DE DE60218451T patent/DE60218451T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 PT PT02720623T patent/PT1392318E/pt unknown
- 2002-04-26 KR KR1020037014221A patent/KR100886598B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-29 AR ARP020101560A patent/AR035237A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-01 US US10/135,397 patent/US6982283B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-10-31 NO NO20034864A patent/NO335143B1/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-06-01 AR ARP150101727A patent/AR100696A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60218451T2 (de) | 2007-11-08 |
| CA2444103C (en) | 2010-06-08 |
| AR100696A2 (es) | 2016-10-26 |
| NO20034864L (no) | 2003-12-23 |
| NZ529187A (en) | 2005-10-28 |
| CN1522147A (zh) | 2004-08-18 |
| CA2444103A1 (en) | 2002-11-14 |
| DE60218451D1 (de) | 2007-04-12 |
| PT1392318E (pt) | 2007-05-31 |
| NO20034864D0 (no) | 2003-10-31 |
| US6982283B2 (en) | 2006-01-03 |
| US20030073746A1 (en) | 2003-04-17 |
| CN1522147B (zh) | 2010-05-12 |
| TWI302100B (en) | 2008-10-21 |
| AU2002251554B2 (en) | 2007-05-24 |
| ATE355067T1 (de) | 2006-03-15 |
| KR20040008168A (ko) | 2004-01-28 |
| BR0209327A (pt) | 2004-07-20 |
| AR035237A1 (es) | 2004-05-05 |
| KR100886598B1 (ko) | 2009-03-05 |
| JP2004527567A (ja) | 2004-09-09 |
| WO2002089812A1 (en) | 2002-11-14 |
| EP1392318A1 (en) | 2004-03-03 |
| MXPA03010019A (es) | 2004-02-12 |
| ES2282408T3 (es) | 2007-10-16 |
| DK1392318T3 (da) | 2007-06-25 |
| EP1392318B1 (en) | 2007-02-28 |
| JP4332353B2 (ja) | 2009-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO335143B1 (no) | Anvendelse av en 15-keto-prostaglandinforbindelse til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av legemiddelindusert forstoppelse, hvor den legemiddelinduserte forstoppelsen er opioid eller antikolinergika legemiddelindusert forstoppelse | |
| US6610732B2 (en) | Anti-constipation composition | |
| US20100298424A1 (en) | Method for treating abdominal discomfort | |
| AU2002251554A1 (en) | Composition for Treating Drug-Induced Constipation | |
| EP2175861B1 (en) | Pharmaceutical combination of naproxen with 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluoro-18-methyl-prostaglandin E1 | |
| JP6408426B2 (ja) | 胃腸障害処置用プロスタグランジン誘導体 | |
| KR20160150654A (ko) | 오피오이드 및 프로스타글란딘 화합물의 약학 조합물 | |
| CN108685929A (zh) | 用于治疗具有腹泻的肠易激综合征的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |