JPH03163023A - 腸内排泄剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、非蛋白性窒素の腸内排泄剤に関するしので
ある。この薬剤の目的は、例えば腎不全のような血液中
の非蛋白性窒素（尿素窒素、クレアチニン等）の濃度が
上昇する状態の処置において、体外透析または腹膜透析
等の上記物質除去処置に代るものとして腸管壁を通して
非蛋白性窒素を排泄させること（「体内透析」と称する
）を目的とするものである。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕腎不
全とは、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎硬化症、腎
がん、ルーブス腎炎等の腎臓疾患によって腎機能が障害
されて生ずる状態である。腎不全の＠標となるのは排泄
機能であり、特に排泄障害によって体内に貯留してくる
尿素、クレアチニン等の非蛋白性窒素電解質の血中濃度
である。

上記貯留が進行すると、尿毒症の症状が出現する。

従来から用いられている、腎不全の治療法として有効な
手段は、血族を半透膜を介して透析肢と接触させ、浸透
圧勾配に基づく拡散現象により血族中の物質を除去する
人工透析である。人工透析には、半透膜を備えた人工腎
に動脈血を導き静脈にらどす血肢透析と、半透膜として
腹膜の毛細管を利用し、腹膜腔に透析液を入れて一定時
間毎にυＦ液をくり返す腹膜透析があるが、前者を行な
うにはノヤント造設術のような外科手術を必要とし、後
者は透析能率が劣る上に感染対策を要するという欠点か
あった。

〔先１１−文献〕 この発明者らは、先に１５−ケトー１６−ハロゲン置換
プロスタグランノン類がエンテロブーリング作用（腸内
に水を貯留させる作用）を有することを見出した（ヨー
ロッパ特許出願公開第３１０３０５号）。そのほか、１
６．１６−ジメチルブロスタグランノンＥ，がエンテロ
プーリング作用を有することが、プロスタグランジンズ
（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）　Ｉ　ｌ巻８０９−
８２８頁（１９７６年）に記・減されている。しかし、
揚内へ窒素を排泄する作用を打４−る化合物については
従来報告がない。

〔発明の構１戊〕 この允明汁ら（よ、先にエンテ［ノブーリング作用をｒ
Ｔ・ｒることを見出した化合物の仕質をさらに研究した
Ｌ′１果、驚くべきことに、これらの化合物が血中の非
蛋自ＰＬ窒素を腸内へ排泄する作用を有することを見出
し、この発明を完成したのである。

一４゛なわら、この発明は、ブａスタノ酸誘導体をＣｒ
効成分と４“も、非蛋白杜窒素腸内排泄剤を提｛共４′
ろ乙のである。

上記「非蛋白ヤＩＥ窒累１には、尿累、尿酸、クレアヂ
ン、タレアヂニン、アミノ酸およびアンモニア等が含ま
れるが、重要八のは尿素とクレアヂニンである。「腸内
排泄」とは、十二階腸から大腸に至る腸管内、主として
小腸内へ、体液、主として血液内の物質（水、非甫白性
窒素等）が能動的または受動的に輸送されろことをα味
する。

プロスタン酸は、天然にｑ住ずるブロスタグランノン（
１’Ｃ；）類の一般的構遣特性をなす骨格化合物であり
、 下記構漬式で示される。

（αＸ１） 天ＩＡＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ預、
ｒ’ｃＢ類、ＰＧＣ類、ＰＯＤ類、ＰＧＥ類、ｒ’　Ｃ
　Ｐ類、ＰＧＧ類、Ｉ）　Ｇ　Ｈ類、ＰＣＩ類およびＰ
ＧＪ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和わよび酸化
のγｆ在わよび不存在によって下付ｌ．．．Ｉ５−ＯＨ ド付２　　　　５．６＝不飽和−１５−ＯＨ下付３．．
．５．６−および＋　７．１　８−ジ不飽和−１５−０
１−１として、分類され る。

さらにＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸
基がアルファ一配置である）およびβ（水酸基がベータ
配置である）に分類されろ。

一方幾つかの合戊ＰＧ類似体は修飾された骨格を持って
いろ。

この発明において、「誘導体−ｊとは、上記式（ｌ＼）
で示されるブしｊスタノ酸の構造の｛Ｅ竜の部分が他の
Ｊｌ（でムｖｔき変えられるかまたは省かれている化合
物をＱ味する。このような誘導体には、−１二記合戊１
’ＧＩＡ似体でむされていると同様な修前１およびそれ
以外の修飾が含まれろ。

この発明のプロスタン酸誘専体の命名に際しては式（Ａ
）に示したプロスタン酸の番号を用いる。

ｉｊｈ記式（Ａ）（よＣ−２０の堰本ｆＦ格のものであ
るが、本発明では炭素数かこれに上って限定されるもの
で｛よない。即ち、屑本骨格を構成する炭素の番号はカ
ルボン酸を１とじ５員環に向って順に２〜７までをα蛸
上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２
０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少
する場合、２｛ケから順次番号を抹消し、α瑣上で増加
する場合２位にカルボキシルＪ１１；（１位）に代わる
莢換基がついたしのとして命名する。同槌に、炭素数が
ω鎖上で減少ずる場合、２０位から炭素の番号を順次減
じ、ω瑣−Ｌで増加する場合、２１番目以後の炭素原子
は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、
特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有する立体
配置に従うしのとする。

また、例えばＰＧＤ，ＰＧＥ，ＰＧＦは、９位および／
またはＩ１位に水酸基を有する化合物をいうが、この発
明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他
の基を有するものら包含する。これらの化合物を命名す
る場合、９−デヒドロキソ−９一置換体あるいはＩ１−
デヒドロキシ１１一置換体の形で命名する。

前述のように、この発明ではプロスタン酸誘導体の命名
はプロスタン酸骨格に基づいて行う。また、上記誘導体
がプロスタグランジンと同一の部構遣を有ずろ場合には
、簡単化のためＰＣの略名をし利用することがある。こ
れをＩＵＰ’ＡＣに基づいて命名すると、例えば＋３，
Ｉ−１−ジヒドロ１５−ケトー１６Ｒ，Ｓ−フルオロー
ＰＧＥ，は（Ｚ）−７−（（ＩＦ｛，２ｒ？，３１’｛
）−３−ヒドロキシ２−［（４　Ｒ，Ｓ）−４−フルオ
ロー３一オキソ１−オクチル］−５一オキソーシクロペ
ンチル｝一ヘブトー５−エン酸，Ｉ　３．１　４−ジヒ
ドロ−１５ケトー２０−エヂルーＩＩ−デヒドロキン−
！ＩＲ−メヂルーＰＧＥ，メチルエステルはメチル７　
−　（（Ｉ　ｎ，２　Ｓ，３　Ｓ）−　３−メチル−２
−［３−オキソー１一デシル］一５−オキソシクロベン
ヂル｝−ヘブトー５−エノエート；Ｉ　３，＋　４−ノ
ヒドロー６．１５−ジケトー１９−メチル−１’ＧＥｔ
エチルエステルはエチル　　７−（（Ｉ１．２Ｓ，３Ｓ
）−３−ヒドロキン−２−（７−メチノレ−３オキソー
ｌ−オクヂル）−５−オキソーシクロペンチル）−６−
オキソヘブタノエートである。１３，ｌ４−ジヒドロ−
１５一ケトー２０−エヂル−　Ｐ　Ｇ　Ｆ　，αイソブ
ロビルエステルはイソブロビル（Ｚ）−７−［（ｌ　Ｉ
Ｌ２Ｒ，３１ｔ，５Ｓ）−３．５−ノヒドロキシ−２−
｛３−オキソー１一デンル｝ノクロペンヂル］一ヘプト
−５−エノエートであり．１３．１４−ジヒドロ−１５
一ケトー２０−メチルーＰＣＩ”，αメヂルエステルは
、メチル　（Ｚ）−７−［（Ｉ　Ｒ，２ｆｔ，３１１．
５Ｓ）−３．５−ノヒドロキシ−２−（３一オキソー１
一ノニル）一ンクロベンチルコーヘブト−５−エノエー
トである。

この発明で使用するプロスタン酸誘導体としては、プロ
スタン酸の１５位の炭素がカルボニル基を形成している
か、プロスタン酸骨格上にハロゲン原子を有しているか
、またはこれら両方の構造特性をｎずるものが好ましく
、５−６位の炭素結合が単結合であるＩ５−ケトーＰＧ
．ｌｉｒｉ、二重結合である１５−ケトーＰＧ，類、５
−６位の炭素結合および＋７−１８位の炭素結合がいず
れも二重結合であるｌ５−ケトーＰ０３類のいずれであ
ってしよい。

上記「ハロゲン原子」としては、ふっ素、塩素、臭素お
よびよう素が含まれるが、ふっ素が好ましい。

誘導体の例としては上記プロスタン酸のα鎖末端のカル
ボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容
し得る塩、２＝３位の炭素結合が２重結合あるいは５−
６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、６位
、１６位、１７位、１９位および／または２０位の炭素
に置換基を有ずる化合物、９泣および／また（よ１１６
γの水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキソ（
低級）アルキル基を（−ｆする化合物等がある。

３位、１７位および／または１９位の炭素原子に結合ず
ろ置換基としては、例えば炭素敢１〜４のアルキル基が
あげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６
位の炭素原子に結合する置換Ｊｌ（とじては、例えばメ
チル基、エチル堰などの低級アルキル基、ヒドロキシ基
または膓素、置換基を有することもあるフェニル基また
はフェノキシ基があげられる。２０位の炭素原子に結合
する置換基としては、Ｃ＋−＊アルキルのような飽和ま
たは不飽和の低級アルキル基、Ｃ　Ｉ−４アルキルのよ
うな低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシー０１４ア
ルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。６位の
炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオ
キソ基を含む。９位及び／またはＩ１位の炭素原子にヒ
ドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒドロキシ）ア
ルキル置換基を有する場合の立体配置はα．βまたはそ
れらの混合物であってもかまわない。

さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化
合物のω鎖末端にアルコキン基、フヱノキシ基、フェニ
ル基等の置換基を有するものであってしよい。

本発明において、ハロゲン原子が、上記プロスタン酸誘
導体上に少なくとも１個存在しているものが好ましく、
その位置は、特に限定されないが、好ましくはω瑣上、
特に好ましくは、！６位に！個または２個のハロゲン原
子が存７Ｅする。

この発明に使用される灯ましい化合物（よ式（１）Ｘ ［式中、 Ｙ ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（但し、
ＸおよびＹの基のうら少なくとも１つは、水素以外の基
であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を灯してい
てもよい）、 Ｚは水素またはハロゲン、 Ａは−ＣＩ１．０１１、−ＣＯＣｔｈ０１１，Ｃ　Ｏ　
Ｏ　Ｉ１またはその官能性誘導体、ｌ１１！よ非置換ま
たはハロ、オキソまたはアリールで置換された、二価の
飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水索残基、Ｒ，
は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコ
キン、低級アルカノイル才キノ、ンクＣＪ（低級）アル
キル、アリ一ルまたはアリールオキシで置換された、均
和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基（但し、
５員環側から数えて３個目の炭素原子はオキソ基で置換
されている）コ を有する。

上式中、Ｒ１およびｎ，における「不飽和コの語は、主
鎖または側梢の炭素原子間の結合として、少なくとも１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを位味ずる。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。

好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合または３重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜ｌ４の
直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のもの
が好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ
１の場合炭素数２〜８の炭化水木であり、Ｆｈの場合炭
素数６〜ｌ２の炭化水木である。

「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素および上う素
を包含する。

１−低級」の語番よ、特にことイつりのむい限り炭素原
子数１〜６をｒ『する基を包含ずろものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直墳また
（上分枝給の飽和炭化水素１．（を包含し、例えばメチ
ル、エヂル、プロビル、イソプロビル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

「低級アルコキノ」の語は、低級アルキルが上連と同意
義である低級アルキルー〇一基を叡味する。

「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
叡味し、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、
２−ヒドロキンエチルお上びＩ−メチルーｌ−ヒドロキ
ソエチルである。

［−低級アルカノイル才キノ」の語は、式ＲＣ　００−
（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化
されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を
意味する。

「シクロ低級アルキル」の語は、上記のような低級アル
キル基が閉環して生ずる基を意味する。

「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素
環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、
例えばフエニル、トリル、キシリルおよびヂエニルを含
む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アル
キル基（ここで、ノ＼ロゲン原子および低級アルキル基
は前記の意味）が含まれる。

「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒ
は上記のようなアリール基）で示される基を意味する。

Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語は
、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルお
よびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ−１一頒企
属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウ
ム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチル
アミン、ジメチルアミン搗、シク【Ｊヘキシルアミン塩
、ペンジルアミン塩、ビペリジン塙、エヂレンジアミン
塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリ
エタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ
）エタン塩、モノメチルーモノエタノールアミン塩、プ
ロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例
えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモ
ニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応
する酸および塩基から常套の方法によってまたは塩交挨
によって製造しｉυる。

エステルの例としては、メヂルエステル、エチルエステ
ル、プロビルエステル、イソブ口ピルエステル、ブヂル
エステル、イソブヂルエステル、ｔ−ブヂルエステル、
ペンヂルエステル、１−ンクロブ口ピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロビニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒ
ドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）ア
ルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキル
エステルのような晰肪族エステルおよび例えばフェニル
エステル、トシルエステル、（一ブヂルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３　４−ジメトキシフエニルエ
ステル、ペンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（
低級）アルキルエステルがあげられる。

アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメヂ
ルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド
等があげられる。

好ましいＡ基の例；よ、−ＣＯＯＩＩ，−ＣＯＯＣＩ１
，、−ＣＯＯＣＩＩｔＣＩ｛ｆｆ、−　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｃ
　＋−１　（ＣＩ＋３），、ＣＯＮＩＩＳＯ，ＣＩ１．
である。

上記式（１）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまた｛よ異
なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の
配置を存ずる化合物お上び非天然の配置を有４゛る化合
物の混合物も包含する。

この発明の典型的な化合物類の例は、 ＋５−ケトーＰＧ類、Ｉ３」４−ジヒドロ−１５一ケト
ーＰＧ類および６−ケト誘導体、△８一誘導体、３１，
Ｓ−メヂル誘導体、１６ＲｙＳ−メヂル誘導体、１６．
１６−ジメチル誘導体、＋６１？．Ｓ−フルオロ誘導体
、１６．１６−ジフルオ口誘導体、＋７９−メチル誘導
体、ｌ９−メチル誘導体、２０−メチル誘導体および１
６−デブヂル−１６−フェノキシ誘導体である。

この発明で用いるＩ５−ケトーＰＧＥ化合物にむいて、
１３．１４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシ
と１５位のケト間のへミアセタール形成により、ケトー
ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。

このような互変異性体か存在する場合、両異性体の仔往
比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し
、場合によって（よ一方の異性体が圧倒的に存在するこ
とらあるが、この発明においてはこれら両者を含むもの
とし、このような兄性体のγｊ　ｒｌＥの４Ｔ　｛ｌｉ
ｔにかかわりなくケト型の構造式また（よ命名法によっ
て化合物を表わすことかあるが、これは便宜上のもので
あってヘミアセクール型の化合物を排除しようとケるら
ので（よない。

この発明においては、個々のＴｉ．変異ｅｈ体、その混
合物また（よ光学異性体、その混合物、ラセミ体、その
他の立体異性体等のｆｌ　ｒｊ：体も、同じ目的に使１
１Ｆ４”ることか可能である。

この発明に使用する化合物のある乙のは、特開昭６４−
５２７５３号に記載の方法によって製造し得る。別法と
して、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方
法または既知方法によって製造し得る。

この発明で用いる化合物は動物わよびヒト用の薬剤とし
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
軽目、静脈注射（点層を含む）、皮下ｌｔｌ−ｔ、直腸
内投与などの方法で使用される。投与屯は動物また（ま
ひと等のような対象の種類、年令、体射、処置されるべ
き症状、所望の治療効果、段与方法、処置期間等により
変化するが、通幇１１］２から４分割用量または持続形
態で投与する場合０　００１〜５　０　０　ｍｇ／ｋｇ
の段与量で通常十分ム効果かえられる。

この発明による経口投与のための固体組成物として｛上
、錠剤、トローヂ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆
拉剤等が含まれる。このような固体組代物においては１
つまたはそれ以上の活仕物質が、少なくとも１つの不活
性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ふどう糖、
ヒドロキノブ口ビルセルロース、微品杜セルロース、で
んぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネンウムと混合される。組成物は常法に従って、不
活社な希釈剤以外の添ＩＩＩ剤、例えばステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルンウ
ムのような崩壊剤、α．βまたはγンクロデキストリン
、ジメチルーα−、ノメチルβ−、トリメチルーβ−ま
たはヒドロキンブロビルーβ−ンクロデキストリン等の
エーテル化ンクロデキストリン、グリコンルー，マルト
ンルーノクロデキストリン等の分枝シク口デキストリン
、ホルミル化ノクロデキストリン、硫抗含有ノクロデキ
ストリン、ミソブロトール、りん指質のようム安定剤を
含んでいてもよい。上記ソクロデキストリン類を用いた
場合はンクロデキストリン類と包接化合物を形成して安
定性が増大する場合かある。また、りん脂質を用いたリ
ポソーム化することにより安定性が増大する場合がある
。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロ
キシブ口ピルセルロース、ヒドロキノブ口ビルメチルセ
ルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質の
フィルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆
してらよい。更にゼラヂンのよう？．ｊｊ０１壊され得
ろ物質のカプセル剤としてらよい。

速効仕を必要と４−るときは、舌下錠としてらよい。

基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。

経口投与のための肢体組成物としては、乳剤、液剤、！
！配剤、シロップ剤、エリキノル剤等が例示される。一
般的に用いられる不活住む希釈剤、例えば右１製水、エ
タノール等を含んでいてらよい。

この組戚物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤の
ようなｈｌｉ助剤、け味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含何していてらよい。

軽口投与のためのその他の組成物としては、つまたはそ
れ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処
方されるスプレー剤が含まれる。

この発明による非経口投与のための注射剤として（よ無
菌の水性または非水性の妓剤、！！ｉｌｉｌ剤、乳削を
包含する。水性の液剤、＠濁剤用媒体としては、例えば
注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル岐が含まれる
。

非水性の肢剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプ〔Ｊピ
レングリコール、ボリエチレングリコール、オリーブ７
ｌ１１のような値物浦、エタノールのようなアルコール
類、ポリソルベート等がある。このような組成物は、さ
らに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を
含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィ
ルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射
線滅菌によって飢菌化される。これらはまた無菌の固体
組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶
媒に溶解して使用することらできる。

別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカ
カオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作
ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活
性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。

［効果］ この発明の非蛋白性窒素腸内排泄剤は、体肢または血液
中の尿素窒素、クレアチニン等を含めた非蛋白性窒素化
合物の腸内へのまたは糞便としての排泄を促進する作用
を有する。

それ故、この発明の剤は、種々の疾患、薬物投与などの
原因のいかんを問わず、高非蛋白性窒素状態および尿毒
症の処置（例えば予防、治療、悪化の軽減、維持等）に
有用である。

または、この発明の剤は、腎不全などのように青機能が
低下あるいは、停止することにより、腎臓からの非蛋白
性窒素の排泄が困難ム場合においてら、有川である。

［実施例］ 以下、この発明を製剤例および試験例によりさらに詳細
に説明するが、これらはこの発明を限定するものではな
い。

製剤例Ｉ １３．１４−ジヒドローＩ５−ケト １　６Ｒ．Ｓ−フルオｃ７ＰＧＥｔ　　　　　　５０　
　ＪＩ９乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　２００
　　１１９上記を混合し、ゼラヂン硬カプセルに充填す
る。

製剤例２（注射用粉末） （徂虫部） １３．１４−ジヒドロ−１５一ケト １　６．１　６ ジ，ルオ。Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｔ※ １ マンニトール 滅菌水 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、 から凍結乾燥して注射用粉末を得た。

製剤例３（注射用溶岐） ５ ０．４ ろ過して （重量郎） １３．１４−ジヒドロ−１５一ケト １　６．１　６−ジメチルＰＧＥ２　　　　　　　　０
．２非イオン性界面活性剤　　　　　　　　　　２注射
用滅閑水　　　　　　　　　　　　　　９８上記成分を
混合してから滅菌して注射可能な溶液を得た。

製剤例４ メタノール（１０ｍｌ）に１３．１４−ジヒドロー１５
一ケトー１６．１６−ジフルオ口−２０−エチルーＰ　
Ｇ　Ｅ　ｚ（　５　０　ｍｇ）を溶解し、さらに生成溶
液をマンニトール（１８．５ｇ）と混合した。混合物を
ふるい（孔径：３０ｍｍ）に掛け、３０℃で９０分間乾
燥させてから再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シ
リカゲル（アエロシル、２００ｇ）と混合し、混合物を
３番便ゼラチンカプセル（１００）に充填した。カプセ
ルは、１カプセル当たり０．５ｍｇの１３．１４一ジヒ
ドＯ−１５−ケト１６．１６一ジ７ルオｒ７　−　２　
０−エチル−ｒ’ＣＩ，を含存する腸溶性カプセルであ
る。

製剤例５（経口投与用粉末） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−１５一ケト １６．１８−ジフルオ口 ＰＧＦ，αメヂルエステル　　　　　　　　　５軽ｑヅ
Ｉｌｔ水けい酸　　　　　　　　　　　　　５アビセル
　　　　　　　　　　　　　　　　２ｏラクトース　　
　　　　　　　　　　　　　７ｏ上記成分を混合して、
経口投与用粉末を得た。

製剤例６（ゼラチン軟カプセル） （ＴＩＥ量部） １３．１４−ジヒドロー１５一ケト ２０−メチルーＰＧＥｆ メヂルエステル パナセート（Ｐａｎａｓａｔｅ） １ ８９９ 上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。

製剤例７（腸溶性カプセル） メタノール（１０ｔｌ２）に１６−デスブチル−１３，
ｌ　Ｉｌ−ジヒドａ−１５一ケトー１６−（ｎ＋−トリ
フル才ロメチル）フエノキンーＰＧＦｔαメチルエステ
ル（５０ａｙ）を溶解し、さらに生成溶液をマンニトー
ル（＋８．５９）と混合した。混合物をふるい（孔径：
３０１）に掛け、３０’Ｃで９０分間乾燥させてから再
度ふるいイこ掛けた。生成粉末を＠粒子シリカゲル（ア
エロノル、２００ｇ）と混合し、混合物を３番硬ゼラチ
ンカプセル（＋００）に充墳した。

カプセルは、１カプセル当たり０　５ス７の１３１４−
ノヒドローｌ５−ケトー１６−デスブチル１０　−（ｍ
−トリフルオロメチル）フェノキン１’　Ｏ　Ｆ　．α
メチルエステルを含有する腸溶性カプセルである。

試験例１ 雄性Ｃｒｊ：ウイスタ一系ラット３０頭（５週令、ヂャ
ールス・リバー社から入手）を約１週間検疫ら、順化さ
Ｕた。ついて動物を、平均体重および標嘔偏差がほぼ同
一になるように数群に分けた。

全動物を個別ステンレスケージ（１９０Ｘ３８０Ｘ１８
０ｍｍ）中、２４±１０Ｃ１湿度５５±５％、１２時間
明暗サイクル（照明８：００−２０：００時）、ｊｉｌ
（菌空気中で飼育した。食物（ＮＭＩ；’、オリエンタ
ル酵母社）および水を白山に与えたが、投薬最終口は絶
食させた。

拭験化合物として、１３．１４−ノヒト０−１５−ケト
ー１６−１’ｔ．ｓ−フル才ロブロスタグランノンＥ，
をエタノールに溶かし、溶奴を試験管中で窒素ガスで蒸
発さけ、残留物に所定ｂ１の？．ｌ．．留水を加えて超
音波処理で均質化した。

動物に１４Ｒｌ？ｌｌ、試験液（　Ｉ　ｍ（２／　Ｉ　
ｋｇ、投薬直ｉ１ｆの体重に基づく）をラット用杼「１
投与劃を備えたプラスチック製デイスポーザブルンリン
ノ（１巾１２）で１日１回（９：００−　１　２：００
の間）投与した。

投与区分は下表の通りとした。

Ｍ　　　　用術ＣＪ！ｇ／　ｆｉｇ）　　　　　動物数
０５ ２　　　　　　　　０．１　　　　　　　　　　　５３
　　　　　　　　２．０　　　　　　　　　　５全部の
動物を、ｌ日２回（但し最終日は剖検直前に１回のみ）
生死および下痢等の一般状態について観察した。体重お
よび食餌量を毎日所定の時刻（９：００−１０：００）
の投薬前に測定した。１３口目の投薬後から１４日目の
投薬前の２４時間絶食丁の尿量を測定した。

最後の投薬後に動物を頚椎脱臼法により殺し、開腹した
。幽門部および盲腸上部で結さっして小腸全体を摘出し
、腸管内部の貯留物をとり、量を測定後１０００ｒｐｍ
で遠心し、上清を採取した。

採取した尿、血清、上滑について、尿素Ｍ素、非蛋白性
窒素濃度を測定した。

結果を下表に示す。

これらの結果から明らかなように試験化合物の段与群に
おいて、尿素窒素および非蛋白窒素の腸内排泄飛が容屯
依σ的に増加した。また、試験化合物投与群においてら
体重および摂餌飛に対する影稗：よ、ほとんど認められ
ムかうた。

試験例２ 雄Ｐ１ニウイスタ一系ラット（８週令）をベントバルビ
タール４　０ｘｙ／ｋｇ（腹腔内）で麻酔し、左腎の皮
質を部分的に切除した。３〜７日後に右腎を摘出し、最
終的にｌ　３／４〜ｌ　４／５の腎組織を切除した。試
験化合物として、１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトー
１６−Ｒ，Ｓ−フルオロブロスタグランジンＥ，メチル
エステルを蒸留水に懸濁し、２　１９／　ｋｇ／ｔａ（
ｌの割合で、腎摘出の２週間後から２週間連続経口投与
した（１群３匹）。途中、検体段与後下痢を起こさなく
なったので、ｌＯ日目以降は３３１９／ｋｇに増量した
。対象群には同量の蒸留水を経口投与した。投与開始の
Ｉａ間後に尾静脈から採血し、血清中の尿素窒素（ＵＮ
）、クレアチニン（ＣＲＥ）の各濃度を測定した。

また、投与開始の２週間後には腹大動脈から全採血し、
血清中の尿素窒素およびクレアチニンを測定した。

最終投薬の２時間後にラットの糞便を集め、所定攪の蒸
留水で抽出し、遠心後上清について尿素窒素およびクレ
アチニンの排泄量を調べた。ラットの体徂、飲水量につ
いてはほぼ毎日測定した。

結果を下表に示す。

第 ４ 表 体 重 （ｇ） 第 ５ 表 飲 水 量（村／ｄａｙ） 第６　．Ｊ２　：　＋ｆｉｔ　ｌ＋！ｔ＊　　Ｉ’＜０
．０５で有意差あり。

で｛′Ｔ色差あり。

＊＊Ｐ＜０． １ ＊ Ｐ＜０ ０５でｆ丁，色差あり。

第８表 糞便（投薬２週間後） これらの結果から、以下のことが明らかである。

表に示すように、贅摘出の２週問後には、血中の尿素窒
素およびクレアヂニンの巖度は；１ｌ（処理群に比べて
、各々３．７倍および３，４倍増加していた。

この腎不全モデル動物は投薬！週間後、対倣群で（ｉ血
中の尿素窒素およびクレアチニンのａＩ！１′が高値の
ままであったが、化合物投与群では両者ともに減少が認
められた。また、投薬後２時間の糞便中の尿累窒素よｊ
よびクレアヂニンの排泄量をみたところ、段薬群の方が
対＋１ｆｌ群に比べ４倍捏度高値であった。

試験例３ 雄ｔｈウイスタ一系ラット（８週令）をベントバルビタ
ール４０ｔｓ９／ｋｇ（腹腔内）で麻酔し、左腎の皮質
を部分的に切除した。３〜７日後に右腎を摘出し、最終
的に！　３／４〜ｌ　４／５の腎組織を切除した。試験
化合物として、１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトー１
６−フロオロプロスタグランジンＥ，を蒸留水に加え、
超音波処理で均質化し、３　Ｒ９７　ｋｇ／　ｍ（ｌの
割合で、腎摘出の２週間後から２週間連続経口投与した
（Ｉｎ３匹）。対象群に（よ同量の蒸留水を経口投与し
た。

１週間後にそれぞれ糞便を、また、２週間後に腹内容物
を採取して尿素窒素（ＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＥ）
の総排泄量について測定した。

さらに、投与開始の１週間後、非麻酔下に頚静脈から血
族を採取し、尿素窒素、タレアチニンについて測定した
。なお、試験期間の直前から試験期間中、体重と飲水量
を測定した。

結果を下表に示す。

＊　　Ｐ＜０．１，＊＊　　Ｐ＜０．０５、＊＊＊　　
Ｐ＜０．０１で有意差あり。

第９：Ａ＝ 体重・飲水量 第ｔＯ表： 血清 これらの桔果から、投薬群では血清中の尿素窒累および
タレアチニン蟲度が有意に低下することか理解される。

また、投薬群においてら、体重および摂餌量に対する影
響はほとんど認められなかった。

第１１表： 糞便あるいは腸内容物中の 尿素窒素およびクレアチニン量 これらの結果から、投薬群では尿素窒素およびタレアチ
ニンが有意に糞便あるいは腸内容物中に排泄されている
ことが明らかである。

試験例４ 試験化合物として１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトー
１　６．１　６−ジフルオローＰＧＥｔをｌ．Ｏｎｌｋ
ｙ用いた以外は試験例３と同様に試験した。

投与開始後５日目の糞便中の濃度、１４日目の腸内容物
中の濃度を以下に示す。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）プロスタン酸誘導体を有効成分とする、非蛋白性
   窒素腸内排泄剤。
2. （２）血液中の非蛋白性窒素濃度を低減させるためのも
   のである、請求項１記載の剤。
3. （３）非蛋白性窒素が尿素窒素またはクレアチニンであ
   る、請求項１記載の剤。
4. （４）腎機能の低下を補償するためのものである、請求
   項１記載の剤。
5. （５）腎不全を処置するためのものである、請求項１記
   載の剤。
6. （６）１６位にハロゲン原子を有するプロスタン酸誘導
   体である、請求項１記載の剤。
7. （７）１５位にオキソ基を有するプロスタン酸誘導体で
   ある、請求項１記載の剤。
8. （８）１３−１４位が飽和されているプロスタン酸誘導
   体である、請求項１項記載の剤。（９）プロスタン酸誘
   導体がプロスタグランジン誘導体である、請求項１記載
   の剤。