NO158298B - (13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prosta-diensyrederivater og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. - Google Patents
(13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prosta-diensyrederivater og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158298B NO158298B NO820419A NO820419A NO158298B NO 158298 B NO158298 B NO 158298B NO 820419 A NO820419 A NO 820419A NO 820419 A NO820419 A NO 820419A NO 158298 B NO158298 B NO 158298B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- acid
- dimethyl
- evaporated
- oxo
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 121
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 description 19
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-pentyl ketone Natural products CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAVRJAFIQXYMTN-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3,6-trimethylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)(C)CC=C(C)C VAVRJAFIQXYMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,6-dimethylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CC=C(C)C FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 2
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(CC=C(C)C)C(=O)OCC HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC=C(C)C NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- RHOVEHOUFDXMJJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhex-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC=C(C)C RHOVEHOUFDXMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)(C(O)=O)C(O)=O GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- GHXNOADWTDSHDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,5-trimethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CC=C(C)C GHXNOADWTDSHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- VBIYLIKAHBXBJY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)CC=C(C)C VBIYLIKAHBXBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 1
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår (13E)-(8R,11R,12R,15S, 16RS)-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyre og (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-dihydroxy-16,16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyre, deres fysiologisk akseptable salter og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse forbindelser.
I tysk offentliggjørelsesskrift 26 35 985 er det beskrevet prostansyrederivater av generell formel I:
hvori R1 betegner en eller hvori Rg betegner en hydroxylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-10 C-atomer, en substituert eller usub-stituert aryloxygruppe, en 0-CH2-U-V-gruppe, hvor U betegner en direkte binding, en carbonyl- eller carbonyloxygruppe og V betegner en fenylring som er substituert med én eller flere fenylgrupper, alkoxygrupper med 1-2 C-atomer eller halogenatomer, fortrinnsvis bromatom, eller betegner en -NHR^Q-gruppe, hvori R^Q betegner en alkyl- eller arylgruppe eller en syrerest av en organisk carboxyl- eller sulfonsyre med 1-15 C-atomer, R^ og Rg betegner hydrogen eller alkyl-grupper med 1-4 C-atomer og Rg betegner enten en syrerest av en organisk carboxyl- eller sulfonsyre med 1-15 C-atomer eller en uorganisk syre, eller betegner en
hvori R^0 har den ovenfor angitte betydning,
A betegner en -CI^-CI^- eller en cis- eller trans-CH=CH-
gruppe,
B betegner en -CH^-CI^-, en trans-CH=CH-, en -CafC-gruppe eller hvori methylengruppen kan stå i a- eller
Ø-stilling,
W betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxymethylengruppe, en fri eller funksjonelt modifisert carbonyl-
hvori betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer og hvor OH-gruppen kan stå i a- eller |3-stilling og kan være funksjonelt modifisert, Z betegner en,i carbonyl- eller hydroxymethylengruppe, som kan være fri eller funksjonelt modifisert, X^^^Y betegner eller når Z betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxymethylengruppe, eller
eller -CH=CH- når Z betegner en fri eller funk-
sjonelt modifisert carbonylgruppe, hvor resten R^2 betegner et hydrogenatom, en methyl- eller cyanidgruppe, eller en fri eller funksjonelt modifisert hydroxygruppe,
R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe,
R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe,
R^=R,- og betegner en methylgruppe, eller
R4 betegner et kloratom når R^ betegner en methylgruppe eller
R,, betegner et kloratom når R4 betegner en methylgruppe,
og såfremt Rg betegner en hydroxygruppe, deres fysiologisk akseptable salter med baser.
Forbindelsene utviser verdifulle terapeutiske egen-skaper og utmerker seg i særdeleshet ved at de etter engangs intrauterin administrering fremkaller menstruasjon eller kan avbryte et svangerskap. De er ennvidere egnet til synkroni-sering av seksualsyklusen hos hunpattedyr slik som aper, storfe, gris, sau o.l. Prostaglandinderivatene kjent fra DE-OS 26 35 985 virker sterkt uteruskontraherende såvel som luteolytisk; for å utløse en abort trenges mindre doseringer enn av de tilsvarende naturlige prostaglandiner. Ved prostaglandinene er den ønskede hovedvirkning som oftest led-saget av uønskede bivirkninger, som forringer vesentlig kvaliteten av hovedvirkningen.
Blant de i DE-OS 26 35 985 beskrevne forbindelser utviser forbindelsene (13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyre og (13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyre som abortmiddel fremragende egen-skaper, hvorved doseringen i forhold til handelspreparater slik som "Sulproston" kan reduseres mangedobbelt, hvorigjennom naturligvis også de uønskede bivirkninger sterkt kan til-bakedrives. Forbindelsene (13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyre og (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15,dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyre er ikke navngitt i DE-OS 26 35 985. Forbindelsene hvori A betegner en -CH^-CI^-gruppe, ble i forhold til de andre forbindelser hvori A betegner en cis-CH=CH-gruppe, ikke fremhevet.
Oppfinnelsen angår således (13E)-(8R,11R,12R)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyrer av formel:
hvori R betegner hydrogen eller methyl, eller deres fysiologisk akseptable salter med baser.
Fremstilling av forbindelsene 2-(1,4-dimethyl-3-pentenyl)-2-oxoethanfosfonsyredimethylester og 2-(1,1,4-trimethyl-3-pentenyl)-2-oxoethanfosfonsyredimethylester skjer etter i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som beskrevet i DE-OS 26 35 985.
For saltdannelse kommer alle uorganiske og organiske baser i betraktning som er kjent for fagmannen til dannelse av fysiologisk akseptable salter. Eksempelvis kan nevnes alkalihydroxyder slik som natrium- eller-kaliumhydroxyd, jordalkalihydroxyder slik som calciumhydroxyd, ammoniakk, aminer slik som ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methyl osv.
Omsetningen av (8R,9S,11R,12S)-9-benzoyloxy-13-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostansyremethylester med 2-(l,4-dimethyl-3-pentenyl)-2-oxoethanfosfonsyredimethylester og av (8R,9S,11R,12S)-9-benzoyloxy-13-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-14,15,16,17, 18,19,20-heptanor-prostansyremethylester med 2-(1,1,4-trimethyl-3-pentenyl)-2-oxoethanfosfonsyredimethylester ut-føres på i og for seg kjent måte ved temperaturer på fra 0 til 100°C, fortrinnsvis ved 20 til 80°C, i et aprotisk løs-ningsmiddel slik som f.eks. dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, benzen, toluen, xylen, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, kloroform, methylenklorid, dimethoxyethan osv.
Oxydasjonen av 9-hydroxygruppen utføres etter kjente metoder med de vanlige oxydasjonsmidler. Eksempelvis kan oxydasjonen utføres etter intermediær beskyttelse av 11- og 15-hydroxygruppene, f.eks. ved silylering (Chem. Comm. 1972, 1120) med Jones-reagens.
Frigivelsen av de funksjonelt modifiserte hydroxy-grupper skjer etter kjente metoder. Eksempelvis utføres avspaltningen av hydroxybeskyttelsesgruppen, slik som f.eks. tetrahydropyranylresten, i en vandig løsning av en organisk syre, slik som f.eks. oxalsyre, eddiksyre, propionsyre, eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løseligheten tilsettes hen-siktsmessig et med vann blandbart inert organisk løsnings-middel. Egnede organiske løsningsmidler er f.eks. alkoholer slik som methanol og ethanol, ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran og aceton. Fortrinnsvis a,nvendes tetrahydrofuran. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Forsåpning av acylgruppen skjer eksempelvis med
alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxyder i en alkohol eller i en vandig løsning av en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betraktning, slik som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinnsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxyder kan nevnes kalium- og natriumsalter, fortrinnsvis kaliumsaltet. Som jordalkalicarbonater og -hydroxyder er eksempelvis calcium-carbonat, calciumhydroxyd og bariumcarbonat egnet. Omsetningen skjer ved -10 til +70°C, fortrinnsvis ved +25°C.
(13E)-(8R,llR,12R,15S,16RS)-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyre og (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyre kan med egnede mengder av de tilsvarende uorganiske baser overføres til salter under nøytralisering. Eksempelvis erholdes det faste uorganiske salt ved oppløsning av PG-syren i vann som inneholder den støkiometriske mengde av basen, etter avdampning av vannet eller etter tilsetning av et med vann blandbart løsningsmiddel, eksempelvis alkohol eller aceton.
For fremstilling av et aminsalt, som skjer på vanlig måte, løses PG-syren eksempelvis i et egnet løsningsmiddel, f.eks. ethanol, aceton, diethylether eller benzen, og minst den støkiometriske mengde av aminet tilsettes denne løsning. Derved utfelles saltet vanligvis i fast form eller kan isoleres på vanlig måte etter avdampning av løsningsmidlet. Den gode virkningsdissosiasjon av de nye forbindelser viser seg ved undersøkelse på andre glattmuskulære organer slik som f.eks. på marsvin-ileum eller isolert kanintrakea, hvor en vesentlig mindre stimulering observeres enn med de naturlige prostaglandiner.
o
Den abortfremkallende aktivitet av forbindelsene i forhold til aktiviteten av PGE2 =1 ble målt som beskrevet i W. Elger, Animal Reproduction Science 2, 133-148 (1979).
PGE2 ble anvendt som referansestandard. De erholdte resultater var som følger:
De nye virkestoffer skal i forbindelse med den innen den galeniske farmasi kjente og vanlige hjelpestoffer anvendes eksempelvis for fremstilling av preparater for frem-kalling av abort, for syklusforstyrrelser eller for frem-kallelse av fødsler. For dette formål kan det anvendes sterile, vandige løsninger som inneholder 0,0001 - lO^ug/ml av den aktive forbindelse, som intravenøse infusjonsløs-ninger. For fremstilling av vandige isotoniske løsninger er syren og dennes salt særlig egnet. For økning av løselig-heten kan alkoholer slik som ethanol og propylenglycol, tilsettes. Ennvidere kan stikkpiller for intravaginal administrering fremstilles.
Enhetsdosen ligger alt etter anvendelsen (vaginal, ekstraamnial, intramuskulær, intravenøs) mellom 0,25^ug og 50 mg.
Eksempel 1
(13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9- OXO- 13, 18- prostadiensyre
a) 2- ethoxycarbonyl- 2, 5- dimethyl- 4- hexensyreethylester
I en trehalskolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler, dråpe-trakt og omrører ble 36,1 g natrium (oppdelt i små stykker) tilsatt. Hertil ble 800 ml absolutt ethanol dråpevis tilsatt så fort at løsningen forble kokende. Til den varme alkoholatløsning ble dråpevis tilsatt 269,6 g friskt destillert methylmalonsyrediethylester, hvorpå blandingen ble omrørt i en halv time ved 60°C og ble deretter dråpevis tilsatt 241,7 g dimethylallylbromid. Etter 1 times omrøring under oppvarmning ble det utskilte natriumbromid filtrert fra, bunnfallet ble vasket og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i ether, vasket nøytralt med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet på en rotasjonsfordamper. Inndampningsresten ble fraksjonert på oljepumpen. Det ble erholdt 266 g av tittelforbindelsen med Kp? = 97-112°C.
IR (film): 1735, 1245, 1025, 860/cm.
b) 2- carboxy- 2, 5- diméthyl- 4- hexensyre
223,8 g av den i a) erholdte diester ble oppvarmet
sammen med 181 g kaliumhydroxyd i 235 ml vann og 450 ml
ethanol 1 4 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble ethanolen fordampet på rotasjonsfordamperenr residuet ble løst i 235 ml vann og ble under isavkjøling dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre til pH = 1. Bunnfallet (smp. 162-166°C) ble samlet, vasket med vann og uten ytterligere rensning anvendt i neste trinn.
IR (KBr) 1700, 1230, 840/cm.
c) 2, 5- dimethyl- 4- hexensyre
Dicarboxylsyre erholdt i forrige reaksjonstrinn, ble
holdt i en destillasjonsapparatur i 4 timer ved normaltrykk og deretter i 1 time ved 75 torr ved 210°C. Produktet ble deretter destillert i vakuum. Det ble erholdt 68 g av tittelforbindelsen (Kp5 = 98 - 106°C; Kp1 = 67 - 70°C).
IR (film): 1705, 1220, 810/cm.
d) 2, 5- dimethyl- 4- hexensyre- methylester
68 g av den i foregående trinn erholdte carboxylsyre
ble tilsatt så mye etherisk diazomethanløsning at ikke noe mer nitrogen ble utviklet under tilsetning av et reagens, og gulfarven på reaksjonsløsningen forble bestandig. Løsnings-midlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet fraksjonert. Det ble erholdt 62,3 g produkt med Kp3 5_g = 32 - 35°C.
IR (film): 1735, 1160, 1050, 820/cm.
e) 2, 5- dimethyl- 4- hexensyre- ethylester
85,3 g 2-ethoxycarbonyl-2,5-dimethyl-4-hexensyreethylester ble løst i 645 ml dimethylsulfoxyd og ble deretter tilsatt 29,7 g lithiumklorid og 6,3 ml destillert vann. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet i 13 timer til 200°C og ble etter avkjøling helt over i 1 liter isvann.
Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger, hver gang med
500 ml methylenklorid. De forenede organiske ekstrakter ble deretter vasket to ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet på rotasjonsfordamper og destillert i vakuum. Det ble isolert 53,1 g produkt med Kp13 = 75 - 78°C. IR (film): 1735, 1160, 1050/cm.
f) 2-(l,4-dimethyl-3-pentenyl)-2-oxoethanfosfonsyre-dimethylester
Til en løsning av 59 g methanfosfonsyredimethylester i 400 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under argon ved -60°C 274,7 ml av eh 1,61 m butyllithiumløsning i hexan. Etter 15 minutters omrøring ble en løsning av 34,05 g 2,5-dimethyl-4-hexensyre-ethylester i 100 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble i løpet av 4 timer oppvarmet til romtemperatur og ble deretter omrørt i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 26,5 ml iseddik og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ether/vann, den vandige fase ble tilsatt fast natriumklorid og utethret. De forenede organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Fordampningsresten ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med hexan/50-100% eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 32 g av den ønskede forbindelse.
IR (film): 1710, 1260, 1030/cm.
g) (1S,5R,6S,7R)-6-[(t-butyl-dimethylsilyloxy)-methyl]-7-benzoyloxy- 2- oxabicyclo-[ 3. 3. 0]- octan- 3- on
Til en løsning av 13,8 g (IS,5Rr6R,7R)-6-hydroxy-methyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo-(3.3)-octan-3-on i 30 ml absolutt dimethylformamid ble tilsatt en løsning av 9,9 g
dimethyl-t-butyl-klorsilan i 40 ml absolutt dimethylformamid og 9,35 g imidazol. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur og under argonatmosfære viste den analytiske tynnskiktskromatografi fullstendig omsetning. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 850 ml ether, ble vasket med 60 ml mettet natriumbicarbonatløsning og mettet natriumkloridløsning og ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Inndampningsresten kan eventuelt renses ved søylekromatografi på kiselgel med ether som elueringsmiddel. Det ble erholdt 17,8 g av tittelforbindelsen (smp. = 74-75°C etter omkrystallisering fra pentan/ether).
IR; 1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720/cm.
1U
h) (lS,5R,6S,7R)-6-[(t-butyl-dimethylsilyloxy)-methyl]- 7- hydroxy- 2- oxabicyclo-[ 3. 3. 0]- octan- 3- on
En løsning av 17,3 g av benzoatet erholdt i det foregående reaksjonstrinn i 200 ml absolutt methanol ble ved romtemperatur omrørt sammen med 6,5 g tørt kaliumcarbonat under argon. Etter 2 timer viste tynnskiktskromatografi fullstendig omsetning. Reaksjonsblandingen ble deretter dråpevis tilsatt ved 0°C 500 ml 0,1 n saltsyre, blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur hvoretter den ble inndampet i vakuum og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket over magnesiumsulfat. Inndampningsresten ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med hexan/50-100% ether som elueringsmiddel. Det ble erholdt 9,1 g av den ønskede forbindelse (smp. 57-58,5°C).
IR (film): 1775, 1255, 840, 790/cm.
i) (1S,5R,6S,7R)-6-[(t-butyl-dimethylsilyloxy)-methyl]-7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 2- oxabicyclo-[ 3. 3. 0]- octan- 3- on En løsning av 15,8 g av alkoholen erholdt i foregående avsnitt i 300 ml destillert methylenklorid ble sammen med 7,5 ml friskt og over kaliumhydroxyd destillert dihydropropan og 1,38 g pyridin-p-toluensulfonat omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Etter inndampning av reaksjonsløsningen ved romtemperatur ble residuet fortynnet med ether og vasket med halvmettet natriumkloridløsning. Den organiske løsning ble deretter tørket over magnesiumsulfat og ble deretter inndampet til tørrhet. Eventuelt kan produktet renses ved søylekromatografi på kiselgel med hexan/20-50% ether som elueringsmiddel. Utbyttet utgjorde 20 g.
IR (film): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775/cm.
j) (IS,3RS,5R,6S,7R)-3-hydroxy-6-[(t-butyl-dimethylsilyloxy)-methyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo-[ 3. 3. 3] - octan
Til en løsning avkjølt til -70°C av 5,4 g av lactonet erholdt i foregående reaksjonstrinn i 200 ml absolutt toluen ble under argon og i løpet av 15 minutter dråpevis tilsatt 20 ml av en 20%-ig DIBAH-løsning i toluen. Etter ca. 5 minutters omrøring ble 1,2 ml isopropanol ved samme temperatur dråpevis tilsatt inntil ingen ytterligere skumdannelse fant sted. Reaksjonsløsningen fikk oppvarmes til 0°C, ble tilsatt 16 ml vann og ble omrørt i 10 minutter og filtrert over en fritte. Bunnfallet ble utvasket med eddikester. Den organiske fase ble vasket tre ganger med mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Det erholdte produkt (5,41 g) ble uten ytterligere rensing anvendt i neste reaksjonstrinn.
k) (5Z)-(8R,9S,llR,12S)-9-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(t-butyldimethylsilyloxy)-14 ,15,16,17,18,19,20-heptanor- 5- prostensyre
104,6 ml av en løsning av methansulfinylmethylnatrium
i absolutt DMSO (fremstilt ved oppløsning av 6 g 50%-ig natriumhydridsuspensjon i 120 ml absolutt dimethylsulfoxyd ved maksimalt 70°G) ble ved 15°C dråpevis tilsatt til en løsning av 25,67 g 4-carboxybutyl-trifenylfosfoniumbromid
(på forhånd tørket ved 70-80°C på oljepumpe) i 80 ml absolutt dimethylsulfoxyd. Denne ylenløsning ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og ble deretter under vannavkjøling dråpevis tilsatt til en løsning av 5,41 g av lactolen erholdt i foregående trinn i 50 ml absolutt dimethylsulfoxyd i løpet av 15 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer ved 35-40°C. (Tilsettes eventuelt 50-100 ml absolutt tetrahydrofuran til reaksjonsløsningen).
For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt is/vann, ble ekstrahert tre ganger med ether, den vandige fase ble surgjort med 10%-ig sitronsyreløsning til pH = 4
og ekstrahert tre ganger med en 1:1 blanding av ether/hexan. Deretter ble produktet utrystet tre ganger med methylenklorid. På grunn av den analytiske tynnskiktskromatografi ble methylenkloridfasen kastet, de to andre organiske faser ble derimot forenet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsfordamperen. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med hexan/70% ether som elueringsmiddel. Det ble erholdt 4,32 g av carboxylsyren.
IR (film): 3440 (bred), 3200-2500, 1725, 1700, 1250, 1100,
1020, 830, 770/cm.
1) (5Z)-(8R,9S,11R,12S)-9-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor- 5- prostensyre- methylester
Fremstilling med diazomethan
4,32 g carboxylsyre erholdt i avsnitt k) ble løst i
20 ml methylenklorid og ble tilsatt diazomethanløsning inn-
til ingen ytterligere gassutvikling fant sted og gulfargingen på løsningen forble bestandig. Etter avtrykking av overskudd av diazomethan på vannstrålevakuum ble reaksjonsløsningen inndampet på rotasjonsfordamperen til tørrhet. Det ble erholdt 4,3 g av den ønskede carboxylsyremethylester.
Fremstilling med jodmethan
Til en løsning av 32,5 g av carboxylsyren under
avsnitt k) i 4 50 ml acetonitril ble ved romtemperatur dråpe-
vis tilsatt 75 ml N-ethyldiisopropylamin og 150 ml jodmethan i 200 ml acetonitril i løpet av 2 timer. Blandingen ble omrørt i 1 time, og - etter DC-kontroll - ble bunnfallet fraskilt, vasket med eddikester hvorpå den organiske fase ble utrystet med natriumbisulfat-, natrium-hydrogencarbonat-
og natriumklorid-løsning. Etter tørkning over magnesium-
sulfat ble residuet inndampet til tørrhet på rotasjonsfordamper hvorpå residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med hexan/50-100% ether som elueringsmiddel. Det ble erholdt 32,3 g av tittelforbindelsen.
IR (film): 3420 (bred), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780/cm.
m) (5Z)-(8R,9S,llR,12S)-9-benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor- 5- prostensyremethylester
Til en løsning av 4,7 g av 9-hydroxyforbindelsen erholdt ifølge.1) i 70 ml pyridin ble under omrøring og ved romtemperatur dråpevis tilsatt 2,32 ml destillert benzoylklorid.
Etter 2 timers omrøring under argon ble reaksjonsløsningen tilsatt 1,8 ml vann, ble omrørt ytterligere 1 time og ble deretter inndampet på oljepumpen ved 30°C og ved 1 torr. Residuet ble tatt opp i en tofaseblanding av ether/vann, ble vasket med natriumbicarbonat- og mettet natriumklorid-løsning, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Etter søylekromatografi av inndampningsresten på kiselgel med hexan/30-50% eddikester som elueringsmiddel ble det erholdt 5,11 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR (film): 1745, 1720, 1605, 1590, 1280, 1260, 1120, 1030, 840, 780, 710/cm.
n) (8R,9S,llR,12S)-9-benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor- prostansyremethylester
En løsning av 12,3 g av den umettede forbindelse erholdt ifølge m) i 160 ml eddikester ble tilsatt 1,23 g 10%-ig palladium-carbon og hydrogenert i en risteapparatur ved romtempeatur og et lite hydrogenovertrykk. Etter opptak av 640 ml hydrogen ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, residuet ble tatt opp i 40 ml ether, den organiske fase ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnes-iumsulf at og inndampet til tørrhet på rotasjonsfordamper. Det ble erholdt 12,1 g av tittelforbindelsen.
IR (film): 1740, 1720, 1600, 1580,. 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710/cm.
o) (8R,9S,11R,12S)-9-benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-hydroxy-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostansyremethylestér
Til en løsning av 6,94 g av forbindelsen erholdt i forrige reaksjonstrinn i 110 ml absolutt tetrahydrofuran ble under isavkjøling tilsatt 16,11 ml av en 2 m tetrabutyl-ammoniumfluoridløsning i tetrahydrofuran. Etter 12 timers omrøring under argon ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1,3 1 ether, ble vasket nøytral med mettet natriumklorid-løsning hvorpå vaskeløsningen ble ekstrahert to ganger med ether. De forenede organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søyle-
kromatografi på kiselgel med eddikester som elueringsmiddel.
Det ble erholdt 5,54 g av den ønskede forbindelse som farve-løs olje.
IR (film): 3460 (bred), 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710/cm.
p) (8R,9S,11R,12S)-9-benzoyloxy-13-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-14,15,16,17,18,19,20-heptanorprostansyre-methylester
En løsning av 5,54 g av alkoholen erholdt i foregående trinn i 56 ml absolutt methylenklorid ble ved 5-10°C og i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt til en oppslemming av 18,7 g Collins-reagens i 170 ml absolutt methylenklorid. Etter 1 times omrøring under argon ble reaksjonsblandingen tilsatt 500 ml av en 1:1 blanding av ether og pentan og ble dekantert. Kolben ble vasket to ganger, hver gang med 500 ml av den ovenfor angitte blanding. De forenede organiske faser ble deretter utrystet tre ganger, hver gang med 50 ml av en 5%-ig natriumcarbonatløsning, tre ganger, hver gang med 50 ml av en 5%-ig svovelsyre og ble til slutt vasket nøytrale med mettet natriumkloridløsning. Etter tørkning over magnesiumsulfat ble produktet inndampet til tørrhet og residuet ble filtrert over en kiselgelsøyle
(50 g; elueringsmiddel:eddikester/hexan = 2/8). Det ble erholdt 4,6 g av det ønskede aldehyd.
IR (film): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715/cm.
q) (13E)-(8R,9S,11R,12R,16RS)-9-benzoyloxy-16,19-dimethyl-15-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadiensyremethylester
Til en suspensjon av 0,48 g 50%-ig (suspendert i olje) natriumhydrid i 60 ml dimethoxyethan destillert over lithiumaluminiumhydrid ble under argon og ved romtemperatur 2,48 g av fosfonatet erholdt i avsnitt f), og oppløst i 30 ml absolutt dimethoxyethan, dråpevis tilsatt. Etter tilsetning av 0,43 g lithiumklorid (på forhånd tørket i 2 timer i vakuum ved 50°C) ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved
romtemperatur^ Deretter ble suspensjonen avkjølt til -20°C
og dråpevis tilsatt 4,61 g av aldehydet erholdt i avsnitt p), løst i 90 ml absolutt dimethoxyethan. Deretter fikk temperaturen stige i løpet av 5 timer fra -20 til 0°C <p>g i løpet av 1,5 time ytterligere til 5°C, hvoretter reaksjonsløsningen ble omrørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Ved -10°C ble deretter dråpevis tilsatt 1 ml iseddik og 100 ml vann. Fasene ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert 5 ganger med ether, de organiske faser ble forenet og vasket med 4%-ig natriumbicarbonat og mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen inndampet
til tørrhet på rotasjonsfordamper. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med eddikester/hexan = 1/1 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 5,78 g av tittelforbindelsen.
IR (film): 1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1025, 705/cm.
r) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15R,16RS)-9-benzoyloxy-16,19-dimethyl-15-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadiensyremethylester
Til en løsning avkjølt til -40°C av 5,78 g av ketonet erholdt i foregående reaksjonstrinn i 115 ml absolutt methanol ble porsjonsvis tilsatt 2,37 g natriumborhydrid. Etter 1 times omrøring ved -40°C ble ved denne temperatur dråpevis tilsatt 5,09 ml iseddik til reaksjonsløsningen.
Etter fjerning av løsningsmidlet på rotasjonsfordamper ble residuet tilsatt methylenklorid/vann, den fraskilte vannfase ble tilsatt fast natriumklorid og ekstrahert to ganger med methylenklorid. De forenede organiske faser ble vasket med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Isomerseparasjonen fant sted ved flere dagers søylekromatografi på kiselgel med hexan/20-100% eddikester som elueringsmiddel. Som upolart produkt ble det erholdt 2,11 g av tittelforbindelsen.
IR (film): 3400 (bred), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm.
s) (13E) -ØR,9S,11R,12R,15R,16RS)-9-benzoyloxy-16,19-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadiensyremethylester
Til en løsning av 2,11 g av alkoholen erholdt i avsnitt r) i 60 ml absolutt methylenklorid ble tilsatt ved isbadtemperatur 0,49 ml dihydropyran (friskt destillert over kaliumhydroxyd) og 9,7 mg p-toluensulfonsyré, hvorpå blandingen ble omrørt i 55 minutter ved 0°C, hvorpå reaksjonsblandingen, fortynnet med mettet natriumhydrogencar-bonatløsning og vann, ble ekstrahert med methylenklorid.
Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med eddikester/hexan = 1/2 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,3 g av den ønskede forbindelse.
IR. (film); 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1025, 715/cm.
t) (13E)-(8R,9S,llR,12R,15R,16RS)-9-hydroxy-16,19-dimethyl-11, 15- bis-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 13, 18- prostadiensyre En løsning av 2,3 g av benzoatet erholdt i avsnitt s)
i 70 ml methanol ble tilsatt 20,6 ml 2 n kaliumhydroxyd-løsning og ble omrørt i 31 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet på rotasjonsfordamper, residuet ble tatt opp i litt vann og ekstrahert to ganger, hver gang med 150 ml aven ether/pentan-blanding. Den vandige fase ble surgjort med sitronsyre til pH = 5, og ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 150 ml eddikester. De forenede organiske faser ble vasket nøytrale med mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med hexan/50-100% eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,62 g av tittelforbindelsen.
IR (film); 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1020, 810/cm.
u) (13E)-(8R,llR,12R,15R,16RS)-9-oxo-16,19-dimethyl-ll,15-bis-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 13, 18- prostadiensyre
Til en løsning avkjølt til -20°C av 360 mg av alkoholen erholdt i avsnitt t) i 7 ml aceton ble tilsatt 0,46 ml Jones-reagens, og blandingen ble omrørt i 45 minutter ved denne temperatur. Deretter ble tilsatt 0,6 ml isopropanol, og blandingen ble ytterligere omrørt i 10 minutter, ble fortynnet med kald ether, vasket tre ganger med kald, mettet natriumkloridløsning, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter filtrering over en Sep-Pack-ferdigsøyle ble det erholdt 327 mg.
IR (film): 2730, 2660, 1740, 1710, 1110, 1075, 1025, 810/cm.
v) (13E)-(8R,llR,12R,15R,16RS)-9-oxo-ll,15-dihydroxy-16,19-dlmethyl- 13, 18- prostadiensyre
327 mg av den ovenfor erholdte forbindelse ble omrørt
i 26 timer i 7 ml av en blanding av iseddik/vann/tetrahydrofuran (65/35/10) ved romtemperatur. Deretter ble løsningen inndampet ved romtemperatur flere ganger med benzen ved oljepumpevakuum.. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med eddikester/0-10% methanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 68 mg av tittelforbindelsen.
IR (film): 3420, 2730, 2670, 1735, 1710, 1075, 975/cm.
w) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-9-benzoyloxy-16,19-dimethyl-15-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadlensyremethylester
Ved natriumborhydrid-reduksjon av ketonet ifølge avsnitt r) ble det ved siden av 2,11 g av Ø-alkoholen eluert 0,27 g a/p-blanding og 2,67 g av tittelforbindelsen som polart produkt.
IR (film): 3400 (bred), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm.
x) (13E)- (8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-9-benzoyloxy-16,19-dimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadiensyremethylester
Analogt med fremstillingen av 15-|3-isomeren i avsnitt s) ble det ved omsetning av 2,67 g av alkoholen erholdt i foregående reaksjonstrinn og 0,6 2 ml dihydropyran og 12,3 mg p-toluensulfonsyre (reaksjonstid: 75 minutter) etter søylekromatografi på kiselgel med eddikester/hexan = 1/3 som elueringsmiddel erholdt 2,96 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR (film): 1740, 1720, 1600, 1585, 1275, 1115, 1075, 1025, 715/cm.
y) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-9-hydroxy-16,19-dimethyl-11, 15- bis-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 13, 18- prostadiensyre Analogt med fremstillingen av 153-isomeren i avsnitt t) ble det ved omsetning av 2,96 g av forbindelsen erholdt i avsnitt x) med 2 6r5 ml 2 n kaliumhydroxydløsning etter søyle-kromatografi på kiselgel med hexan/50-100% eddikester som elueringsmiddel erholdt 2,22 g av tittelforbindelsen.
IR (film): 3450, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1020, 810/cm.
z) (13E) - (8R, UR, 12R, 15S, 16RS) -9-oxo-16r 19-dimethyl-ll, 15-bis-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 13, 18- prostadiensyre
360 mg av alkoholen erholdt i foregående reaksjonstrinn ble omsatt analogt med fremstillingen av den tilsvarende 15£-isomer i u). Det ble erholdt 326 mg av tittelforbindelsen.
IR (film): 2730, 2770, 1740, 1710, 1105, 1070, 1020, 810/cm.
(13E) - (8R,UR,12R,15S,16RS) -9-oxo-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl- 13, 18- prostadiensyre
Analogt med syntesen av 150-isomeren i v) ble det ved omsetning av 326 mg av forbindelsen erholdt i foregående reaksjonstrinn, erholdt tittelforbindelsen ifølge eksempel 1 (54 mg).
IR (film): 3400, 2730, 2660, 1740, 1710, 1075, 975/cm.
Eksempel 2
(13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl- 9- oxo- 13, 18- prostadiensyre
a) 2, 2, 5- trimethvl- 4- hexensvre- ethvlester
En løsning av 101,2 g diisopropylamin i 125 ml
absolutt tetrahydrofuran ble under argon ved -20°C dråpevis tilsatt 610 ml av en 1,64 n butyllithiumløsning i hexan. Temperaturen fikk kort stige til 0°C, og deretter ble ved -50 til -60°C 116 g isosmørsyre-ethylester dråpevis tilsatt lithiumdiisopropylamidløsningen. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 1 time ved 0°C, ble deretter på nytt avkjølt til -40°C og ble deretter tilsatt til en løsning av 200 g 4-brom-2-methyl-2-buten (dimethyl-allylbromid) i 60 ml absolutt dimethylsulfoxyd avkjølt til -20°C. Temperaturen på reaksjonsblandingen fikk stige til romtemperatur mens reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 timer og ble deretter tilsatt 250 ml mettet natriumkloridløsning. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert fem ganger, hver gang med 200 ml av en 1/1 blanding av ether og hexan.
De forenede organiske faser ble vasket nøytrale med 0,5 n saltsyre og mettet natriumkloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Residuet ble destillert i vakuum. Det ble erholdt 91,5 g av den ønskede ester KP^3 = 76 - 81°C.
IR (film): 1735, 1160, 1060, 820/cm.
b) 2.2. 5-trimethyl -4-hexenHyrP-Tnpt.hyl ester
Fremstillingen fant sted på samme måte som for fremstillingen av den tilsvarende ethylester.
Kp13 = 72 - 74°C.
IR (film): 1735, 1160, 1050, 820/cm.
c) 2, 2, 5- trimethvl- 4- hexensvre
Fremstillingen fant sted som ovenfor angitt med iso-smørsyre såvel som to ekvivalenter lithiumdiisopropylamid. Kp 0,2 - 0,4 = 94 - 100°C.
IR (film): 1705, 1220, 820/cm.
d) 2-(1,1,4-trimethyl-3-pentenyl)-2-oxoethan-fosfonsyre-dimethvlester
Til en løsning av 13 g methanfosfonsyre-dimethylester
i 160 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under argon ved -60°C 49,5 ml av en 2,02 n butyllithiumløsning i hexan. Etter 15 minutter ble en løsning av 9,2 g 2,2,5-trimethyl-4-hexensyre-ethylester i 25 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Etter 2 timer ved -60°C fikk reaksjonsblandingen i løpet av 1 time oppvarmes til romtemperatur, ble tilsatt 5,72 ml iseddik og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet, en hvit, gelaktig masse, ble fordelt i en tofaseblanding av 35 ml vann og 165 ml ether. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Etter avdestillering av det flyktige biprodukt ved 60°C og 0,1 torr ble residuet renset ved søyle-kromatografi på kiselgel med hexan/50 - 100% eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 8,6 g av tittelforbindelsen.
IR (film): 1705, 1260, 1030, 800/cm.
e) (IS,5R,6S,7R)-6-[(t-butyl-dimethylsilyloxy)-methyl]-7-benzoyloxy- 2- oxabicyclo-[ 3. 3. 0]- octan- 3- on
Til en løsning av 13,8 g (IS,5R,6R,7R)-6-hydroxy-methyl'-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo-[3.3.0]-octan-3-on i 30 ml absolutt dimethylformamid ble tilsatt en løsning av 9,9 g dimethyl-t-butylklorsilan i 40 ml absolutt dimethylformamid og 9,35 g imidazol. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur og under en argonatmosfære viste en analytisk tynnskiktskromatografi fullstendig omsetning. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 850 ml ether, ble vasket med 60 ml mettet natriumbicarbonatløsning og mettet natriumkloridløs-ning og ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Inndampningsresten kan eventuelt renses ved søylekromatografi på kiselgel med ether som elueringsmiddel. Det ble erholdt 17,8 g av tittelforbindelsen (smp. = 74-75°C etter krystal-lisering fra pentan/ether).
IR: 1775,. 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720/cm.
f) (IS,5R,6S,7R)-6-[(t-butyl-dimethylsilyloxy)-methyl]-7- hydroxy- 2- oxabicyclo-[ 3. 3. 0]- octan- 3- on
En løsning av 17,3 g av benzoatet erholdt i foregående reaksjonstrinn i 200 ml absolutt methanol ble omrørt ved romtemperatur sammen med 6,5 g tørt kaliumcarbonat. Etter 2 timer viste analytisk tynnskiktskromatografi fullstendig omsetning. Ved 0°C ble deretter dråpevis tilsatt 500 ml 0,1 n saltsyre til reaksjonsblandingen, denne ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur, inndampet i vakuum og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket over magnesiumsulfat.
Inndanipningsresten ble renset ved søylekromatograf i
på kiselgel med hexan/50-100% ether som elueringsmiddel.
Det ble erholdt 9,1 g av den ønskede forbindelse (kokepunkt: 57-58,5°C),
IR (film): 1775, 1255, 840, 790/cm.
g) (IS,5R,6S,7R)-6-[(t-butyl-dimethylsilyloxy)-methyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo-[3.3.0]-octan-3- on
En løsning av 15,8 g av alkoholen erholdt i foregående avsnitt i 300 ml destillert methylenklorid ble sammen med 7,5 ml dihydropropan friskt destillert over kaliumhydroxyd, og 1,38 g pyridin-p-toluensulfonat omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Etter inndampning av reaksjonsløsningen ved romtemperatur ble residuet fortynnet med ether og vasket med halvmettet natriumkloridløsning. Den organiske løsning ble deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Eventuelt kan produktet renses ved søylekromatografi på kiselgel med hexan/20-50% ether som elueringsmiddel. Utbyttet utgjorde 20 g.
IR (film): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775/cm.
h) (lS,3RS,5R,6S,7R)-3-hydroxy-6-[(t-butyl-dimethyl-silyloxy) -methyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo- [ 3. 3. 0] - octah
Til en til -70°C avkjølt løsning av 5,4 g av lactonet erholdt i foregående reaksjonstrinn i 200 ml absolutt toluen ble under argon og i løpet av 15 minutter dråpevis tilsatt 20 ml av en 20%-ig DIBAH-løsning i toluen. Etter 5 minutters omrøring ble ved samme temperatur dråpevis tilsatt 1,2 ml isopropanol inntil det ikke fant sted noe mere skumdannelse. Reaksjonsløsningen fikk oppvarmes til 0°C, ble tilsatt 16 ml vann, ble omrørt i 10 minutter og ble filtrert over en fritte. Bunnfallet ble vasket med eddikester. Den organiske fase ble vasket tre ganger med mettet natrium-kloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Det erholdte produkt (5,41 g) ble uten ytterligere rensing anvendt i det etterfølgende reaksjonstrinn.
i) (5Z) - (8R,9S,UR,12S)-9-hydroxy-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-14,15,16,17,18, 19, 20- heptanor- 5- prostensyre
104,6 ml av en løsning av methansulfinylmethylnatrium
i absolutt DMSO (fremstilt ved oppløsning av 6 g 50%-ig natriumhydridsuspensjon i 120 ml absolutt dimethylsulfoxyd ved maksimalt 70°C) ble ved 15°C dråpevis tilsatt til en løs-ning av 25,67 g 4-carboxybutyl-trifenylfosfoniumbromid
(på forhånd tørket ved 70-80°C på oljepumpe) i 80 ml absolutt dimethylsulfoxyd. Denne ylenløsning ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og ble deretter under vannavkjøling dråpevis tilsatt til en løsning av 5,41 g av lactolen erholdt i foregående reaksjonstrinn i 50 ml absolutt dimethylsulfoxyd i løpet av 15 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer ved 35-40°C under argon. (Eventuelt tilsettes 50-100 ml absolutt tetrahydrofuran til reaksjonsløs-ningen) .
For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over på is/vann, ble ekstrahert tre ganger med ether, den vandige fase ble surgjort med 10%-ig sitronsyreløsning til pH = 4 og ekstrahert med en 1/1 blanding av ether/hexan. Deretter ble reaksjonsblandingen utrystet tre ganger med methylenklorid. På grunn av den analytiske tynnskiktskromatografi ble methylenkloridfasen kastet, de to andre organiske faser ble imidlertid forenet, tørket over.magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsfordamper. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med hexan/70-100% ether som elueringsmiddel. Det ble erholdt 4,32 g av carboxylsyren. IR (film): 3440 (bred), 3200-2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 830, 770/cm.
j) (5Z)-(8R,9S,11R,12S)-9-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-14,15,16,17,18, 19, 20- heptanor- 5- prostensyre- methyrester Fremstilling med diazomethan
Den ifølge i) erholdte 4,32 g carboxylsyre ble løst i 20 ml methylenklorid og ble tilsatt etherisk diazomethan-løsning Inntil ingen ytterligere gassutvikling lenger fant sted og gulfarven på løsningen forble bestandig. Etter bortdriving av overskudd av diazomethan under vannstrålevakuum ble reaksjonsløsningen inndampet til tørrhet på rotasjonsfordamper. Det ble erholdt 4,3 g av den ønskede carboxylsyremethylester.
Fremstilling med jodmethan
Til en løsning av 32,5 g av carboxylsyren erholdt i
i) i 450 ml acetonitril ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt 75 ml N-ethyldiisopropylamin og 150 ml jodmethan i 200 ml acetonitril i løpet av 2 timer. Blandingen ble om-rørt i 1 time, og - etter DC-kontroll - ble bunnfallet fraskilt, vasket med eddikester hvorpå den organiske fase ble utrystet med natriurabisulf at-, natriumhydrogencarbonafc- og natriumklorid-løsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble reaksjonsblandingen inndampet på rotasjonsfordamper til tørrhet, og residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med hexan/50-100%-ig ether som elueringsmiddel. Det ble erholdt 32,3 g av tittelforbindelsen.
IR (film): 3420 (bred), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780/cm.
k) (5Z)-(8R,9S,11R,12S)-9-benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20- heptanor- 5- prostensyremethylester
Til en løsning av 4,7 g av 9-hydroxyforbindelsen erholdt i j) i 70 ml pyridin ble under omrøring ved romtemperatur dråpevis tilsatt 2,32 ml destillert benzoylklorid. Etter 2 timers omrøring under argon ble reaksjonsløsningen tilsatt 1,8 ml vann, ble omrørt i 1 time og deretter inndampet ved 30°C og 1 torr på oljepumpe. Residuet ble tatt opp i en tofaseblanding av ether/vann, ble vasket med natriumbicarbonat og mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Etter søylekromatografi av inndampningsresten på silicagel med hexan/30-50% eddikester som elueringsmiddel ble det erholdt 5,11 g av tittelforbindelsen som farveløs olje.
IR (film): 1745, 1720, 1605, 1590, 1280, 1260, 1120, 1030, 840, 780, 710/cm.
1) (8R, 9S,UR, 12S) -9-benzoyloxy-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-14,15,16,17,18, 19, 20- heptanor- prostansyremethylester
En løsning av 12,3 g av den umettede forbindelse erholdt i k) i 160 ml eddikester ble tilsatt 1,23 g 10%-ig palladium-carbon og ble hydrogenert i en risteapparatur ved romtempeatur og ved et lite hydrogenovertrykk. Etter opp-tagelse av 640 ml hydrogen ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, residuet ble tatt opp i 40 ml ether, den organiske fase ble vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper til tørr-het. Det ble erholdt 12,1 g av tittelforbindelsen.
IR (film): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710/cm.
m) (8R,9S,11R,12S)-9-benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-hydroxy-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostansyrenrethylester
Til en løsning av 6,94 g av forbindelsen erholdt i foregående reaksjonstrinn i 110 ml absolutt tetrahydrofuran ble under isavkjøling tilsatt 16,11 ml av en 2 m tetrabutyl-ammoniumfluoridløsning i tetrahydrofuran. Etter 12 timers omrøring under argon ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1,3 1 ether, vasket nøytral med mettet natriumkloridløsning hvorpå vaskeløsningen ble ekstrahert to ganger med ether.
De forenede organiske faser ble tørket over natriumsulfat
og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromato-graf i på kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 5,54 g av den ønskede forbindelse som farveløs olje.
IR (film)i 3460 (bred), 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710/cm.
n) (8R, 9S, UR, 12S) -9-benzoyloxy-13-oxo-U- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-14,15,16,17,18,19,20-heptanorprostan-s yr eme t hy 1 e s ter
En løsning av 5,54 g av alkoholen erholdt i foregående trinn i 56 ml absolutt methylenklorid ble ved 5-10°C og i løpet av 20 minutter dråpevis tilsatt til en oppslemning av 18,7 g Collins-reagens i 170 ml absolutt methylenklorid. Etter 1 times omrøring under argon ble reaksjonsblandingen tilsatt 500 ml av en 1/1 blanding av ether og pentan og ble dekantert. Kolben ble vasket to ganger, hver gang med 500 ml av den ovenfor angitte blanding. De forenede organiske faser ble deretter utrystet tre ganger, hver gang med 50 ml av en 5%-ig natriumcarbonatløsning, tre ganger, hver gang med 50 ml av en 5%-ig svovelsyreløsning og til slutt med mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble produktet inndampet til tørrhet og filtrert over en silicagelsøyle (50 g; elueringsmiddel: eddikester/hexan = 2/8). Det ble erholdt 4,6 g av det ønskede aldehyd.
IR (film): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715/cm.
o) (13E) - (8R, 9S,11R,12R) -9-benzoyloxy-16,16,19-trimethyl-15-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadiensyremethylester
Til en suspensjon av 0,74 g 50%-ig (suspendert i olje) natriumhydrid i 90 ral dimethoxyethan friskt destillert over lithiumaluminiumhydrid ble under argon og ved romtemperatur 4,05 g av det i eksempel d) erholdte fosfonat løst i 45 ml absolutt dimethoxyethan dråpevis tilsatt. Etter tilsetning av 0,66 g lithiumklorid (på forhånd tørket i 2 timer ved 50°C i vakuumskap) ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble suspensjonen avkjølt til -20°C og dråpevis tilsatt 7,11 g av aldehydet erholdt i n), løst i 140 ml absolutt dimethoxyethan. Deretter fikk temperaturen i løpet av 5 timer stige fra -20 til 15°C, hvoretter reaksjonsløsningen ble omrørt i 19 timer ved romtemperatur. Ved -10°C ble deretter dråpevis tilsatt 1,6 ml iseddik såvel som 100 ml vann. Fasene ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert fem ganger med ether, de organiske faser ble forenet og vasket med 4%-ig natriumbicarbonat og mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble produktet inndampet til tørrhet på rotasjonsfordamper, Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med hexan/150-100% eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 9,19 g av tittelforbindelsen.
IR (film): 1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1030, 705/cm.
p) (13E)-(8Rr9S,llR,12R,15S)-9-benzoyloxy-16,16,19-trimethyl-15-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadlensyremethylester
Til en løsning avkjølt til -40°C av 9,19 g av ketonet erholdt i foregående trinn i 180 ml absolutt methanol ble porsjonsvis tilsatt 3,68 g natriumborhydrid. Etter 3,5 timers omrøring ved -40°C ble 7,9 ml iseddik dråpevis tilsatt reak-sjonsløsningen ved denne temperatur. Etter fjerning av løs-ningsmidlet på rotasjonsfordamper ble residuet tilsatt methylenklorid/vann, den fraskilte vannfase ble tilsatt fast natriumklorid og ekstrahert to ganger med methylenklorid.
De forenede organiske faser ble vasket med mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Isomerseparasjbnen fant sted ved flere søyle-kromatograf ier på kiselgel med hexan/20-40% eddikester som elueringsmiddel. Som upolart produkt ble det erholdt 2,02 g av tittelforbindelsen.
IR (film): 3400 (bred)., 1740, 1720, 1600, 1580., 1275, 1120, 1030, 1025, 710/cm.
q) (13E)- (8R,9S,UR, 12R,15S)-9-benzoyloxy-16,16,19-trimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadiensyremethylester
Til en løsning av 2 g av alkoholen erholdt i p) i 60 ml absolutt methylenklorid ble tilsatt 0,45 ml dihydropyran ved isbadtemperatur (friskt destillert over kaliumhydroxyd) og 9 mg p-toluensulfonsyre, hvorpå blandingen ble omrørt i 55 minutter ved 0°C, hvorpå reaksjonsløsningen, på forhånd fortynnet med methylenklorid, ble ekstrahert med mettet natriumhydrogencarbonatløsning og vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med eddikester/hexan = 1/2 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,12 g av den ønskede forbindelse.
IR (film): 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1020, 715/cm.
r) (13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-hydroxy-16,16,19-trimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadiensyre
En løsning av 2,12 g av benzoatet erholdt i q) i 60 ml methanol ble tilsatt 19 ml 2 n kaliumhydroxydløsning og ble omrørt i 2 6 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet på rotasjonsfordamperen, residuet ble tatt opp i litt vann og ekstrahert to ganger, hver gang med 150 ml av en ether/pentanblanding. Den vandige fase ble surgjort med sitronsyre til pH = 5, og ekstrahert tre ganger, hver gang med 150 ml eddikester. De forenede organiske faser ble vasket nøytrale med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med hexan/50-100% eddikester som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,43 g av tittelforbindelsen.
IR (film)<*>. 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, UIO, 1075, 1025, 810/cm.
s) (13E) — (8R,llR,12R,15S)-9-oxo-16,16,19-trlmethyl-ll,15-bis-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 13, 18- prostadiensyre
Til en løsning avkjølt til -20°C av 500 mg av alkoholen erholdt ir) i 10 ml aceton ble tilsatt 0,63 ml Jones-reagens, og blandingen ble omrørt i 45 minutter ved denne temperatur. Deretter ble tilsatt 0,8 ml isopropanol, reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 10 minutter, fortynnet med kald ether, vasket tre ganger med kald mettet natriumklorid-løsning, den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter filtrering over en Sep-Pack-ferdigsøyle ble det erholdt 442 mg produkt.
IR (film): 2730, 2660, 1740, 1710, 1105, 1070, 1025, 810/cm.
t) (13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl- 9- oxo- T3, 18- prostadiensyre
442 mg av det ovenfor erholdte produkt ble omrørt i
24 timer i 9 ml av en blanding av iseddik/vann/tetrahydrofuran (65/35/10) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet ved romtemperatur flere ganger med benzen i oljepumpevakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel med eddikester/0-10% methanol som elueringsmiddel. Det ble erholdt 124 mg av tittelforbindelsen.
IR (film): 3420, 2730, 2670, 1740, 1710, 1075, 975/cm.
u) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9-benzoyloxy-16,16,19-trimethyl-15-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadiensyremethylester
Ved natriumborhydridreduksjon av ketonet ifølge p) ble det eluert ut 2,02 g Ø-alkohol og 0,7 g a/p-blanding og 4,28 g av tittelforbindelsen som polart produkt.
IR (film): 3400 (bred), 1740, 1720, 1600, 1575, 1275,
1120, 1030, 1020, 710/cm.
v) . (13E)-(8R,9S,UR,12R,15R)-9-benzoyloxy-16,16,19-trimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadiensyremethylester
Analogt med fremstillingen av 15-p-isomeren i q) ble det ved omsetning av 4,28 g av alkoholen erholdt i foregående reaksjonstrinn med 0,96 ml dihydropyran og 11 mg p-toluensulfonsyre (reaksjonstid: 75 minutter) etter søyle-kromatografi på kiselgel med eddikester/hexan = 1/3 som elueringsmiddel, erholdt 4,3 g av tittelforbindelsen som farveløs olje,
IR (film): 1740, 1720, 1600, 1585, 1275, 1115, 1075, 1020, 715/cm.
w) (13E) - (8R, 9S, UR, 12R, 15R) -9-hydroxy-16,16,19-trimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadiensyre
Analogt med fremstillingen av 15|3-isomeren i r) ble det ved omsetning av 4,3 g av produktet fra v) med 38,5 ml 2 n kaliumhydroxydløsning etter søylekromatografi på kiselgel med hexan/50-100% eddikester som elueringsmiddel, erholdt 2,8 g av tittelforbindelsen.
IR (film): 3450, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1025, 810/cm.
x) (13E)- (8R,UR,12R,15R)-9-oxo-16,16,19-trimethyl-ll,15-bis-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 13, 18- prostadiensyre
500 mg av alkoholen erholdt i foregående reaksjonstrinn ble omsatt analogt med fremstillingen av tilsvarende Ø-isomer i s). Det ble erholdt 410 mg av tittelforbindelsen.
IR (film): 2730, 2770, 1740, 1710, 1110, 1075, 1020, 810/cm.
y) (13E) - (8R,UR,12R,15R) -11, IS-dihydroxy-ieuerig-tri-m^thylj^^ojco^l^U^proj^
Analogt med syntesen av 15fi-isomeren i x) ble det ved omsetning av 410 mg av forbindelsen erholdt i foregående reaksjonstrinn, erholdt 110 mg av tittelforbindelsen.
IR (film): 3400, 2730, 2660, 1740, 1710, 1075, 975/cm.
Eksempel 3
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansaltet kan fremstilles analogt med eksempel 40 i DE-OS 26 35 985: Til en løsning av 94,5 mg av forbindelsen ifølge eksempel 1 eller 98 mg av forbindelsen ifølge eksempel 2 i 14 ml acetonitril ble ved 60 oC tilsatt en løsning av 32,9 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,1 ml vann, og blandingen fikk stå i 14 timer ved romtemperatur. Utbytte: 63,5 hhv. 68,5 mg.
Eksempel 4
En injeksjonsløsning ble fremstilt ut fra:
0,5 mg (13E) - (8R,11R,12R,15S,16RS)-l^lS-dihydroxy-ie^-dimethyl^-oxo-lS, 18-prostadiensyre
8,9 mg NaCl
1,212 mg trometamol
0,01 ml ethanol (96%) og
1 ml vann for injeksjon.
Claims (4)
1 • (13E) - (8R, UR, 12R) -11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyrer , karakterisert ved formelen
hvori R betegner hydrogen eller methyl, eller deres fysiologisk akseptable salter med baser.
2. Prostadiensyre ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er (13E)-(8R,UR,12R,15S,16RS)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyre.
3. Prostadiensyre ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er (13E)-(8R,UR,12R,15R)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensyre.
4. Antikonsepsjonsmidler,
karakterisert ved at de som aktiv bestand-del inneholder en forbindelse ifølge krav 1-3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813106149 DE3106149A1 (de) | 1981-02-13 | 1981-02-13 | (13e)-(8r,11r,12r,15s,16rs)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE19823202457 DE3202457A1 (de) | 1982-01-22 | 1982-01-22 | (13e)-(8r,11r,12r,15r)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820419L NO820419L (no) | 1982-08-16 |
| NO158298B true NO158298B (no) | 1988-05-09 |
| NO158298C NO158298C (no) | 1988-08-17 |
Family
ID=25791276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820419A NO158298C (no) | 1981-02-13 | 1982-02-12 | (13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prosta-diensyrederivater og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0058632B1 (no) |
| AU (1) | AU543274B2 (no) |
| CA (1) | CA1205469A (no) |
| CS (1) | CS228915B2 (no) |
| DD (1) | DD202287A5 (no) |
| DE (1) | DE3260101D1 (no) |
| DK (1) | DK62082A (no) |
| ES (1) | ES509558A0 (no) |
| FI (1) | FI71308C (no) |
| GR (1) | GR78239B (no) |
| HU (1) | HU187643B (no) |
| IE (1) | IE52600B1 (no) |
| IL (1) | IL64994A (no) |
| NO (1) | NO158298C (no) |
| NZ (1) | NZ199729A (no) |
| PH (1) | PH18579A (no) |
| SU (1) | SU1218925A3 (no) |
| YU (1) | YU30582A (no) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2635985A1 (de) * | 1976-08-06 | 1978-02-09 | Schering Ag | Prostansaeurederivat und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-02-10 FI FI820422A patent/FI71308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-11 GR GR67289A patent/GR78239B/el unknown
- 1982-02-11 CA CA000396022A patent/CA1205469A/en not_active Expired
- 1982-02-12 ES ES509558A patent/ES509558A0/es active Granted
- 1982-02-12 DK DK62082A patent/DK62082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-12 SU SU823394400A patent/SU1218925A3/ru active
- 1982-02-12 NZ NZ199729A patent/NZ199729A/en unknown
- 1982-02-12 DE DE8282730013T patent/DE3260101D1/de not_active Expired
- 1982-02-12 AU AU80419/82A patent/AU543274B2/en not_active Ceased
- 1982-02-12 EP EP82730013A patent/EP0058632B1/de not_active Expired
- 1982-02-12 CS CS82984A patent/CS228915B2/cs unknown
- 1982-02-12 HU HU82446A patent/HU187643B/hu unknown
- 1982-02-12 IL IL64994A patent/IL64994A/xx unknown
- 1982-02-12 IE IE316/82A patent/IE52600B1/en unknown
- 1982-02-12 YU YU00305/82A patent/YU30582A/xx unknown
- 1982-02-12 NO NO820419A patent/NO158298C/no unknown
- 1982-02-15 DD DD82237418A patent/DD202287A5/de unknown
- 1982-02-15 PH PH26869A patent/PH18579A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU543274B2 (en) | 1985-04-18 |
| ES8301913A1 (es) | 1983-02-01 |
| AU8041982A (en) | 1982-08-19 |
| IE52600B1 (en) | 1987-12-23 |
| CS228915B2 (en) | 1984-05-14 |
| GR78239B (no) | 1984-09-26 |
| SU1218925A3 (ru) | 1986-03-15 |
| NZ199729A (en) | 1985-07-12 |
| YU30582A (en) | 1984-12-31 |
| FI71308B (fi) | 1986-09-09 |
| EP0058632B1 (de) | 1984-04-11 |
| DD202287A5 (de) | 1983-09-07 |
| DK62082A (da) | 1982-08-14 |
| FI71308C (fi) | 1986-12-19 |
| IL64994A (en) | 1985-05-31 |
| HU187643B (en) | 1986-02-28 |
| EP0058632A1 (de) | 1982-08-25 |
| NO820419L (no) | 1982-08-16 |
| DE3260101D1 (en) | 1984-05-17 |
| PH18579A (en) | 1985-08-12 |
| FI820422L (fi) | 1982-08-14 |
| IL64994A0 (en) | 1982-04-30 |
| ES509558A0 (es) | 1983-02-01 |
| NO158298C (no) | 1988-08-17 |
| IE820316L (en) | 1982-08-13 |
| CA1205469A (en) | 1986-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170889B1 (da) | 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem | |
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| CA1275407C (en) | 9-halogen prostaglandins, processes for their manufacture and useas pharmaceuticals | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
| DK152750B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| HU193708B (en) | Process for preparing the furyl derivatives of 16-substituted prostaglandines | |
| US4346228A (en) | Novel 11-oxoprostaglandin derivatives | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| US3959263A (en) | Prostaglandin intermediate | |
| NO158298B (no) | (13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prosta-diensyrederivater og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. | |
| HU192430B (en) | Process for producing new 16-fluoro-16,17-didehydro-prostaglandines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS216217B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US4006136A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| DK151881B (da) | Analogifremgangmaade til fremstilling af 2-oxazoliner | |
| JPH0314031B2 (no) | ||
| US4144251A (en) | 5-Unsaturated prostanoic acid derivatives | |
| US4100343A (en) | 11-Deoxyprostaglandin derivatives | |
| US3987081A (en) | Alkyl derivatives of prostanoic acids and preparation thereof | |
| US4161608A (en) | 11 Hydroxy methyl 11-deoxyprostaglandin E1 | |
| US4007171A (en) | Intermediates for prostanoic acids | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4036856A (en) | Cyclopentanone derivatives | |
| CA1071642A (en) | Intermediates for 5-unsaturated prostanoic acid derivatives |