SU1218925A3 - Способ получени (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ )-11,15-дигидрокси-16,16,19-триметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ ,16 @ )-11,15-дигидрокси-16,19-диметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или их физиологически совместимых солей - Google Patents
Способ получени (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ )-11,15-дигидрокси-16,16,19-триметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ ,16 @ )-11,15-дигидрокси-16,19-диметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или их физиологически совместимых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1218925A3 SU1218925A3 SU823394400A SU3394400A SU1218925A3 SU 1218925 A3 SU1218925 A3 SU 1218925A3 SU 823394400 A SU823394400 A SU 823394400A SU 3394400 A SU3394400 A SU 3394400A SU 1218925 A3 SU1218925 A3 SU 1218925A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- solution
- dimethyl
- oxo
- ether
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- -1 tetrahydropyran-2yloxy Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 27
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 106
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVWWWVRCGHEILO-JWDFLIAJSA-N CC=CCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCCOC2CCCCO2 Chemical compound CC=CCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCCOC2CCCCO2 FVWWWVRCGHEILO-JWDFLIAJSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N methane;hydroiodide Chemical compound C.I PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZXMRHOGIHXVEI-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethylhex-4-enoic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)(C)C(O)=O KZXMRHOGIHXVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)(C(O)=O)C(O)=O GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(CC=C(C)C)C(=O)OCC HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC=C(C)C NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VBIYLIKAHBXBJY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)CC=C(C)C VBIYLIKAHBXBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDHFQDUBOVBKZ-NSCUHMNNSA-N trans-hex-4-enoic acid Chemical compound C\C=C\CCC(O)=O NIDHFQDUBOVBKZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 Изобретение относитс к способу получени новых производных проста- новой кислоты, именно (13E)-(8R, MR, 12R, 15R)-1 1,5-дигидрокси-16, 1 б , 1 9-триметил-9-оксо-13,18-проста- диеновой кислоты или (13E)-(18R, 1IR,12R,I5S,16RS)-11,15-дигидрокси- 16,19-диметил-9-оксо-13,18-простади еновой кислоты или их физиологическ совместимых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами,
Цель изобретени - получение новых производных простановой кислоты обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действи .
Пример I. (13E)-(8R,11R. 12R,15R)-11, 15-дигидрокси-16,1б , 19- триметил-9-OKCo-l3,18-проСтадиено- ва кислота, «,
соон
q .Сложный этиловый эфир 2,2,6- триметил-4-гексановой кислоты.
Раствор из 101,2 г диизопропил- амина в 125 г абсолютного тетрагид- рофурана в атмосфере аргона при -20 С смепливают по капл м с 610 мл 1,64 н,раствора бутиллити в гекса- не. Повышают температуру на короткое врем приблизительно до О С, чтобы затем при (-50) - (-60)°С добавить в раствор литийдиизопропил- амида по капл м 116 г сложного этилового эфира изомасл ной кислоты, Реакпионный раствор перемешивают 1 ч при О С, затем охлаждают до -40 С и потом добавл ют в поддерживаемый при -20 С раствор из 200 г 4-бром- 2-метил-2-бутен(диметил-аллилброми- -да) в 60 мл абсолютного диметил- сульфоксида. При повьшении температуры до комнатной реакционную смесь перемешивают 60 ч и затем смешивают с 250 мл насыщенного раствора хлорис того натри . Органическую фазу отдел ют и водную фазу экстрагируют 5 раз порци ми по 200 мл смесью из простого эфира и гексана (1:1). Соединенные органические фазы промывают до нейтрального состо ни при помощи 0,5 н. сол ной кислоты и насыщен- но.го раствора хлористого натри , су9232
шат на сульфате магни и сгущают на ротационном выпарном аппарате. Остаток перегон ют в вакууме. Получают 91,5 г требуемого сложного эфи- 5 ра с т,кип, Кр,, 76-81°С.
ИК (пленка):1735, 1160, 1060, 820/см ,
Ь, Сложный метиловый эфир 2,2,5- триметил-4-гексановой кислоты, 0 Соединение получают по названной инструкции дл синтеза соответствующего сложного этилового эфира, .Кр„-- 72-74°С,
ИК (пленка): 1735, 1160, 1050, 5 820 ,
с , 2,2,5-Триметил-4-гексеновую кислоту получают по названной инструкции с изомасл ной кислотой в качестве экстрагирующего агента и с 0 2 экБ-литийдиизопропиламида, Кр 0,2- 0,4-94-100°С,
ИК. (пленка): 1705, 1220, 820 . , Сложный диметиловый эфир 2- (1,1,4-триметил-3-пентенил)-2- 5 оксоэтан-фосфоновой кислоты,
В раствор из 13 г сложного диме- тилового эфира метанфосфоновой кислоты в I60 мл абсолютного тетрагидро- фурана закапывают в атмосфере аргона Q при -60 С 49,5 или 2,02 н,раствора бутиллити в гексане. Через 15 мин закапывают раствор из 9,2 г сложного этилового эфира 2,2,5-триметил,4- гексеновой кислоты в 25 мл абсолютно- го тетрагидрофурана. Через 2 ч при -60 С нагревают реакционную смесь в течение 1 ч до комнатной температуры, смешивают ее с 5,72 мл лед ной уксусной кислоты и ее затем в ва- Q кууме. Остаток (белую, гелеобразную массу) распредел ют в двухфазной смеси из 35 мл воды и 165 мл простого эфира, Органическую базу сушат на сульфате магни и сгущают на ротаци- , онном выпарном аппарате. После отгонки летучих побочных продуктов при 60 С и 0,1 торр очищают остаток хроматографией на колонке на силикаге- ле гексаном (50-100%-ньм уксусным эфиром в качестве растворител . Получают 8,6 г названного соединени .
ИКбшенка}: 1705, 1260, 1030, 800 CM -V,I
е, (IS; 5R, 6F,, 7К)-6-(трет -Бутил-ди- 5 метил-силокси -метил -7-бензоиложси- 2-оксабицикло(3,3,0)октан-3-он.
В раствор из 13,8 г (1S,5R,6R,7R)- 6-оксуметил-7-бензоилокси-2-оксабиUHKJio (3 . J .()-)oKTi4 i- -)-()ifa в 30 мл абсолютного диметилформамида добавл ют ра стнор из 9,9 гднметил-трст-бутш1-х.пор силана в 40 мл абсолютного диметил- фopмa fнлa и 9,35 г имидазола. После 2- часового перемешивани при комнатной температуре и в атмосфере аргона аналитическа тонкослойна хромато- графин показывает полное превращение Реакционную смесь разбавл ют 850 мл простого эфира, промывают приблизи- тельно 60 мл насыщенного раствора бикарбоната натри и насыщенного раствора хлористого натри и затем сушат над сульфатом магни . Остаток от выпаривани может в случае необходимости очищатьс хроматографией ria колонке на силикагеле с простым эфиром в качестве растворител , По- лучанзт 17,8 г названного соединени (т,пл. 74-75 С после кристаллизации из пентана/простого эфира).
ИК: . 1775, 1715,- 1600, 1580, 1275,.1255, 840, 790, 720 .
i. (15,5К,65,7К)-6-(трет-Бутил- диметилсйлилокси)-метилТ-7-гиДрокси- 2-оксабицикло (3. 3.0) октан-3-он.
Раствор из 17,3 г полученного в предшествующей стадии реакции бен- зоата в 200 мл абсолютного мeta:нoлa перемешивают при комнатной темпера- туре вместе с 6,5 г сухого карбоната кали в атмосфере аргона. Через 2 ч аналитическа тонкослойна хроматографи показала полное превращение, Затем в реакционную смесь закапываю т при 500 мл О,1 н, сол ной кислоты , перемешивают 15 мин при комнатной температуре, сгущают в вакууме И экстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натри и сушат йад сульфатом магни . Остаток от выпаривани очищают хроматографией на колонке на силикагеле гек- саном/50-100%-ным простым эфиром в качестве растворител . Получают 9,1 г требуемого соединени (т,пл. 57- 58,5 С.
ИК (пленка): 1775, 1255, 840, 790 , ., .
. (IS, 5R, 6S, 7К)-6-1(трет-Бутилдиметил-силилокси )-метил -7-( гидропиран-2-илокси)-2-оксабицикло (3.3,0)октан-3-он.
Раствор из 15,8 г полученного но названной инструкции спирта в 300 мл дигтиллированного хлористого
метилена перемешивают 14 ч при комнатной температуре вместе с 7,5 мл свежего, дистиллированного через гидроокись кали дигидропропана и
5 1,38 г пиридин-р-толуолсульфоната.После сгущени реакционного раствора при комнатной температуре его разбавл ют простьм эфиром и промывают полунасыщенным раствором хлористого нат ри . Затем органический раствор су- шат на сульфате магни и потом сгущают досуха, В случае необходимости продукт может очищатьс хроматографией нп колонке на силикагеле гёк 5 саном /20-50%-ным простым эфиром в качестве растворител . Выход 20 г,
ИК (пленка): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775,,
h. (IS, 3R, 5R, 6S, 7R)-3-OKCH20 6 (трет-Бутил-диметилсилилокси)-метил -7- (тетрагидропиран-2-илЬкси)- 2-оксабицикло(3,3,0)октан,
В охлажденный до -70°С раствор из 5,4 г полученного в предыдущей
5 стадии реакции лактона в 200 мл абсолютного толуола зака Ныв айт 15 мин в атмосфере аргона 20 мл 20%-ного раствора Д1ВАН в толуоле. После приблизительно 5-минутного дополнитель30 ного перемешивани закапывают при той же температуре 1,2 мл изопро- панола до тех пор, пока не прекратит- с пенообразование. Оставл ют реакционный раствор дл нагревани до
35 О С, добавл ют 16 мл.воды, перемешивают дополнительно 10 мин и отфильтровывают через фритту. Осадок промывают уксусным эфиром. Органическую фазу промывают трижды насы40 щенным раствором хлористого натри , сушат ни Сульфате магни и сгущают на ротационном выпарном ёппаратё, Полученный продукт (5,41 г) без дальнейшей очистки используют в следую45 щей стадии реакции, - -. ,i . (5Z)-(8R, 9S, IIR, 12S)-9- Гидрокси-11-(тетрагидропиран-2-илок- си)-1-(трет-бутил-диметиЛ-силилокси)- 14,15,16,17,18,19,20-гептанор-550 простенова кислота,
104,6 мл раствора метансульфинил- метилнатри в абсолютном диметилсуль- фоксиде (полученном растворением 6 г 50%-ной суспензии гидрида натри в 55 120 мл абсолютного диме тилсульфок- сида при максимально 70 С) закапывают при в раствор из 25,Ы т 4-карбоксибутш1-трифенилфосфонийбро
мида (высушенного предвариткльно при 70-80°С на масл ном насосе) в 80 мл абсолютного диметилсульфокспда. Этот раствор Vl п перемешивают 30 мин
при комна тно й температуре и затем при охлаждении водой закапывают в раствор из 5,41 г полученного в предшествующей стадии реакции лактона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида в течение 3 мин, Потом.реакционную смесь перемешивают 4 ч при 35-40 С в атмосфере аргоиа (в случае необходимости добавл ют в реакционньш раствор 50- . 100 мл абсолютного тетрагидрофурана), Дл переработки реакционную смесь подают на лед/воду, трижды экстрагируют простым эфиром, водную фазу подкисл ют 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 4 и трижды экстрагируют 1:1 смесью из простого эфира/гексана. После этого ее еще 3 раза экстрагируют путем встр хивани с хлористым метиленом. На основании аналитической тонкослойной хроматографии фазу хло- ристогр м:етилена выбрасывают, обе другие органические фазы соедин ют, сушат, на.сульфате магни , фильтруют и .сгущают на ротационном выпарном аппарате. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеде гек- сан/.70-100%-ный простой эфир в каче- ст ве растворител . Получают 4,32 г кар6он рврй кислоты,
ИК -(пленка): 3440 (широка ), 3200- 2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 83р, 770 см- , .
j . Сложный метиловый эфир (52)
;(8R, 9S,J1R, 125)-9-гидрокси-1 1-, Стетрагидропиран -2-илокси)- 3-(трет бутил-диметил-сшшлокси) -14,15,16, 17,18,19,20-гептанор-5-простенОвой кислоты, .
Получение с диазометаном, Полученные по примеру 1 () 4,32 г карбрновой кислоты раствор ют в 20 мл хлористого метилена и смешивают с раствором диазрметана в простом эфире до тех пор, пока не прекратитс выделение газа и сохран етс желта окраска растворител . После удалени избыточного диазомётана на вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, реакционный раствор сгущают досуха на ротационном выпарном апп арате. Получают 4,3 г требуемого сложного метилового эфира карбоновой кислоты.
10
15
Q 5
5
5
0
5
Получение с йодметаном,
В раствор из 32,5 г полученной по примеру 1 (i) карбоноврй кислоты в 450 мл ацетрнитрила закапывают при комнатной температуре 75 мл N - этилдиизопропиламина и 150, мл йод- метана в 200 мл ацетрнитрила в течение 2 ч, дополнительно перемешивают 1ч, затем после проведенного ДК-контрол отсасьтают осадок, промывают уксусным эфиррм и взбалтывают органическую фазу по очереди с би- сульфатрм натри , гидрокарбонатом натри и раствором хлористого натри . После сушки над сульфатом магни сгущают на ротацирнном выпарном аппарате досуха и остаток очищают хроматографией на колонке на .силикагеле гексаном/50-100%-ным простым эфиром в качестве растворител . Получают 32,3 г названного соединени ,
ИК (пленка): 3420 (широка ), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780 см
К, Сложный метиловый эфир (52)- (8R, 9S, ПК, 125)-9-бензрилокси-1 1- (тетрагидропиран-2-илокси) -1 3- (трет- бутил-диметил-силилокси)-14,15,16, 17,18,19,20-гептанор-5-простеновой кислоты,
В раствор из 4,7 г полученного по примеру 1 (j) 9-г идрокси-соедине- ни в 70 мл пиридина закапывают при перемешивании при комнатной температуре 2,32 мл дистиллированного хлористого бензоила. После 2-часового перемешивани в атмосфере аргона реакционный раствор смешивают с 1,8 мл воды, еще 1 ч- перемешивают и затем сгущают Hsi масл ном насосе при 30 G и 1 торр. Остаток поглощают двухфазной смесью простого эфира/воды, промывают раствором бикарбоната натри и насыщенным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни и сгущают в вакууме досуха. После хроматографии на колонке на силикагеле остаток от выпаривани гексаном, 30-50%-ным уксусным эфиром в качестве растворител получают 5,11 г названного соединени в виде бесцветного масла,
ИК (пленка): 1745, 1720, 1605, 1590, 1280, 1260,-1120, 1030, 840, . 780, 710 ,. ,
е ,Сложный метиловый эфир (8R, 9S, IIR, 125)-9-бензоилокси-П-тет- рагидропиран-2-илокси)-13-(трет- бутил-диметил-силилокси)-14, 1 5,16,
17,18,19,20-гептанор-простанопой кислоты,
Раствор из 12,3 г полученного по примеру 1 k ненасьтенного соединени в 160 мл уксусного эфира смешивают с 1,23 г 10%-иого палладированного угл и гидрируют в аппаратуре дл встр хивани при комнатной температуре и при пониженном избыточном давлении водорода. После поглощени 640 мл водорода растворитель удал ют в вакууме, остаток поглощают в ДО мл простого эфира, органическую фазу промывают насьпценным раствором хло- ристого натри , сушат над сульфатом магни и сгущают досуха в ротационном выпарном аппарате. Получают 12,1 г названного соединени ,
ИК (пленка): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710 ,
m .Сложный метиловый эфир (8R, 9S, 1 1R, .125)-9-бензилокси-П-(тетра гидропиран-2-илокси)-13-гидрркси- 14,15,16,17,18,19,20-гептанор-проста новой кислоты,
В раствор из 6,94 г полученного в предшествующей стадии реакции соединени в 110 мл абсолютного тетра- гидрофурана добавл ют при охлаждении льдом 16,11 мл 2 н,раствора тетрабу- тиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После 12-часового перемешивани в атмосфере аргона реакционную смесь раз
бавл ют 1,3 л простого эфира, промывают до нейтрального состо ни насыщенным раствором хлористого натри и промывной раствор дважды экстрагируют простым эфиром. Соединенные органические . фазы сушат над сульфатом натри и сгущают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле уксусным эфиром в качестве растворител . Получают 5,54 г соединени в виде бесцветного масла,
ИК (пленка): 3460 (широка ), 1735, 1715, 1600, -1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710
П. Сложный метиловый эфир (8R, 9S, 11R, 125)-9-бензоилокси-13-оксо- 11-(тетрагидропиран-2-илокси)-14,15, 16,17,18,19,20-гептанор-простановой кислоты.
Раствор из 5,54 г полученного по указанной инструкции спирта в 56 мл абсолютного хлористого метилена закапывают при 5-10 С в течение 20 мин в суспензию из 18,7 г реактива КолJ
|Q , f
jo
- 25 -
. 30
40
45
,
50
линза в 170 мл абсолютного хлористого метилена. После 1ч перемешивани в атмосфере аргона реакционную смесь смешивают с 500 мл смеси простого эфира и пентана (1:1) и декантируют. Колбу еще дважды промывают порци ми по 500 мл названной смеси. Соединенные органические фазы взбалтывают, затем промывают трижды 50 мл 5%-ного раствора карбоната натри , дважды - 50 мл 5%-ной серной кислоты, и потом промывают до нейтрального состо ни насьпценным раствором хлористого натри . После сушки над сульфатом магни сгущают досуха и остаток фильтруют на колонке с силикагелем (50 г растворитель - уксусный эфир/гексан 2/3), Получают 4,6 г требуемого альдегида,
ИК (пленка): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715 ,
о. Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, 11R, 12R)-9-бeнзoил-oкcи- 16,16 19-триметил-15-ОКСО-11-(тетра- гидропиран-2-илокси)-13,18-проста- диеновой кислоты.
В суспензию из 0,74 г 50%-ного (суспендированного в масле гидрида натри в 90 мл свежедистиллированного через алюмогидрид лити диме- токсиэтана закапывают в атмосфере аргона при комнатной температуре 4,05 г полученного по примеру 1 фосфоната, растворенного в 45 мл абсолютного диметоксиэтана. После добавки 0,66 г (предварительно высушенного в вакуум-сушилке в течение 2 ч при 50 с хлористого лити реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем суспензию охлаждают до -20°С и смешивают по капл м с 7,П г полученного по примеру 1 п альдегида, растворенного в 140 мл абсолютного диметоксиэтана , После этого повьппают температуру в течение 5 ч с -20 до 15.°С, затем еще 19 ч перемешивают реакционный раствор при комнатной температуре . После этого при по капл м добавл ют 1,6 мл лед ной уксусной кислоты и около 100 мл воды. Раздел ют фазы, экстрагируют водную фазу 5 раз простым эфиром, соедин ют органические фазы и промывают их 4%-ным раствором карбоната натри и насьпценного хлористого натри , Посль сушки над сульфатом магни сгущают
досуха на ротационном выпарном аппа- рате. Остаток подвергают, очистке хроматографией на колонке с силикагелем гексаном /150-100%-ным уксусным эфиром в качестве растворител . Получают 9,19 г названного соединени .
ИК (пленка): 1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1030, 705 .,0
р. Сложный метиловый эфир (I3E)- -(8R, 9S, 11R, 2R, 158)-бензоилокси- 16,16,19-тpимeтиJJ-15-гйдpoкcи-I 1- (тетрагидропиран-2-Ш1окси)-13,18-про- стадиеновой кислоты.
В охлажденный до -40°С раствор из 9,19 г полученного в предшествующей стадии реакции кетона в 180 мл абсолютного метанола добавл ют порци ми : 3,68 г борогидрида натри . После 2о 3,5 ч перемешивают при -40 С, закапывают при этой же температуре. 7,9 мл лед;}ной уксусной кислоты в реакционный раствор. После отвода растворител на ротационном выпарном 25 аппарате остаток смешивают с хлористым метиленом/водой, отделенную водную фазу смешивают с твердым хлористым натрием и дважды экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные JQ органические фазы промывают насьпцен- ым раствором хлористого натри , суат над сульфатом магни и сгущают в вакууме. Разделение изомеров провод т многократно повтор емой хроматографией на колонке с силикагелем гексаном /20-40%-ным уксусным эфиром в качестве растворител , В качестве непол рного продукта выдел ют 2,02 г названного соединени ,
ИК (пленка): 3400 (широка ), 1740, 1720, 1600, 15RO, 1275,, 1120, 1030, 1025, 710 .
Q, Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, IIR, 12R, 155)-9-бензоил- окси-16,16,19-триметил-11,15-бис- (тетрагидропираи-2-илокси)-13,18-пра стадиеновой кислоты,
В раствор из 2 г полученного по римеру 1 р .спирта в 60 мл абсолютого хлористого метилена добавл ют ри температуре лед ной бани 0,45 мл игидропирана (свежедистиллированого через гидроокись кали ) и 9 мг -толуолсульфокислоты, перемешивают 55 мин при затем экстрагируют редварительно разбавленный хлористым метиленом реакционный раствор насыщенным раствором гидрокарбоната
35
40
,0
2о 25 JQ
5
0
натри и воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магни и сгущают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке,с силикагелем, уксусным эфиром/гексаном 1/2 в качестве растворител . Получают 2,12 г требуемого соединени .
ИК (пленка): 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1020, 715 см .
(13E).-(8R, 9S, I 1R, 12R, 15S)- 9-гидрокси- 16,16, 9-триметил-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси -I3, 18-простадиенова кислота.
Раствор из 2,12 г полученного по примеру 1 о бензоата в 60 мл метанола смешивают с 19 мл 2 н. раствора гидроокиси кали и перемешивают 26 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь сгущают на ротационном выпарном аппарате, остаток поглощают в небольшом количестве воды и дважды экстрагируют каждый раз 150 мл сме-си простого эфира/пен- тана. Водную фазу подкисл ют лимонной кислотой до рН 5 и трижды экстрагируют порци ми по 150 мл уксусного эфира. Соединенные органические фазы промывают до нейтрального состо ни насьш1енным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом магни и сгущают в вакууме, Остаток очищают хроматографией на колонке на силика- геле гексаном/50 100%-ным уксусным эфиром в качестве растворител ; Получают 1,43 г названного соединени .
ИК (пленка): 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, ИЗО, 1110, 1075, 1025, 810 см .
5, (13Eb(8R, 11R, 12R, 15S)-9- оксо-16,16,19-триметил-11,15-бис- тетрагидропиран-2-илокси)-13,18- простадиенова кислота,
В охлажденный до раствдр из 500 мг полученного по примеру 11 спирта в 10 мл ацетона добавл ют 0,63 мл реатив Джонса и перемешивают 45 мин этой температуре. Затем смешивают с 0,8 мл изопропанола еще 10 мин, разбавл ют холодным простым эфиром, промьшают трижды хо- родным насьш1енным раствором хлористого натри , сзгшат органическую фазу над сульфатом магни и сгущают в вакууме. После фильтровани через последнюю Sep-Раск-колонку получают 442 мг целевого продукта,)
ПК (пленка): 2730, 2660, 1740, 1710, 1105, 1070, 1025, 810 см , t. (i3E)-C8R, 1 IR, Г2Р., 15S)- 11-15-Дигидрокси-16,16,19-триметил- 9-оксо-13,18-простадиенова кислота.
Полученные по указанной инструкции 442 мг перемешивают 24 ч в 9 мл смеси из лед ной уксусной кислоты (воды) тбтрагидрофурана (65/35/10) при ком- натной температуре. Затем производ т сгущение при комнатной температуре несколько раз с бензолом в вакууме масл ного насоса. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле уксусным эфиром /0-10%-ным метанолом в качестве растворител . Получают 124 мг названного соединени .
ИК (пленка) : 3420, 2730, 2670, 1740, 1710, 1075, 975 .
U. Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9-бeнзoил- окси-16, 1б , I 9-триметил-1 5-гидрОкси- 11- тетрагидропиран-2-илокси|-13,18- простадиеновой кислоты.
При восстановлении боргидридом натри кетона по примеру 1 р нар ду с 2,02 г р-спирта и 0,7 rcvf/ S -смеси элюируют 4,28 г названного соеди- нени как пол рный продукт с колонки
ИК (пленка): 3400 (широка ), 1740, 1720, 1600, 1575, 1275, 1120, 1030, 1020, 710 .
V Сложный метиловый эфир (13Е)- (8R, 9S, IIR, 12R, 15R)-9-бeнзoил- окси-16,16-19-триметил-11,15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси -13,18-про- стадиеновой кислоты.
Аналогично указанной дл получени 15-/3-изомера в примере 1 Q инструкции превращени 4,28 г полученного , в предшествующей стадии реакции спир- т .с 0,96 мл дигидропирана и 11 мг п-толуолсульфокислоты (врем реакции 73 мин)после хроматографии на колонке на силикагеле уксусным эфиром/гек- саном 1/3 в качестве растворител получают 4,3 г названного соединени
в виде бесцветного масла,
I
ИК (пленка): 1740, l720, 1600, , 1585, 1275, 1115, 1075, 1020, 715 см ,
W. (13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15R)- 9-ГИДРОКСИ-16,16 19-триметнл-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-1 3, 18- простадиенова кислота,
Аналогично указанной дл получени 15 -изомера в примере 1 г инст рукции превращением 4,3 г из примера IV с 38,5 мл 2 н. раствора гидроокиси кали после хроматографии на колонке на силикагеле reKcaHON/50- 100%-ным уксусным эфиром в качестве ра т оритил получают 2,8 г названного соединегги .
ИК (пленка): 3450, 2730, 2660,
1730, 1710, ИЗО, 1110, 1075, 1025,
810 смЛ ,
X,(13E)-(8R, 11R, 12R, l5R)-9- Оксо-1б,16,19-триметил-11.15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси)-13,18- простадиенова кислота,
500 г полученного в предшествующей стадии реакции спирта превращают аналогично указанной дл получени соответствующего 15 -изомер в примере 1 5 инструкции. Получают 410 г названного соединени ,
ИК (пленка): 2730, 2670, 1740, 1710, 1I10, 1075, 1020, 810 .
у ,(13E)-(8R, 11R, 12R, I5R)-11, I5-Лигидрокси-16,16,19-триметил-9- оксо-13,18-простадиенова кислота,
Аналогично указанной дл синтеза 15 13 -изомеров в примере 1к инструкции превращением 410 мг полученного в предшествующей стадии реакции соединени получают названное соединение (110 мг) ,
ИК (пленка): 3400, 2730, 2660, 1740, , 1075, 975 см ,
П р и м е р 2, (13E)-(8R, IIR, 12R, 15S, 16RS)-1,15-Диoкcи-16,19- димeтил-9-oкco- 13,18-простадиенова кислота,
q, Этиловый эфир 2-этоксикарбонил 2,5-диметил-4-гексановой кислоты,
В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и мешалкой, добавл ют 3,1 г натри , разрезанного на маленькие кусочки. Туда,же добавл ют по капл м 800 мл абсолютного этанола с такой скоростью, чтобы раствор находилс при медленном кипении, К гор чему .раствору алкогол та добавл ют по капл м 269,6 г свежеперегнанного ди- этилового эфира метилмалоновой кислоты , перемешивают 0,5 ч при 60°С и затем также по капл м добавл ют 241,7 г диметилаллилбромида. После I ч перемешивани при нагревании выпавший бромид натри отфильтровывают , промывают осадок и фильтрат испар ют. Остаток внос т-в эфир и промывают насыщенным раствором хлористого натри до нейтральной реакции , высушивают над сульфатом магни и испар ют на роторном испарителе. Остаток после испарени подвергают фракционной дистилл ции на масл ном насосе. Получают 266 г целевого соединени с т.кип, 97-112 С при 7 мМ рт.ст.
ИК (пленка) : 1735, 1245, 1025, 860 см .
В. 2-Карбокси-2,5-диметил-4-гек- сенова кислота.
223,8 г полученного по примеру 1ц диэфира вместе с 181 г гидроокиси кали в 235 мл воды и 450 Мл этанола нагревают 4 ч до температуры кипени флегмы. Непосредственно после этого этанол отдел к)т на ротационном испарителе, остаток раствор ют в 235 мл воды и при охлаждении льдом смешивают с добавл емой по капл м серноГ: кислотой до значени рН 1 .Осадок (т.пл. 162-1.66°с) собирают , промывают водой и без дополнительной очистки используют на последующей стадии.
ЦК (КВг) 1700, 1230, 840 см .
С . 2,5-Диметил-4-гексанова кислота .
Дикарбоновую кислоту, полученную в предьщущей стадии, выдерживают в аппарате дл дистилл ции в течение 4 ч при нормальном давлении, непосредственно после этого - в течение 1 ч при 75 мм рт.ст. при 210 С. Продукт дистиллируют затем в вакууме. Получают 68 г целевого соединени т.кип. при 5 мм рт.ст. 98-106 С, т.кип.,. 67-70°С).
ИК пленка): 1705, 1220, 810 см
jj . Метиловый эфир 2,5-диметил- 4-гексеновой кислоты.
К 68 г полученной по описанной стадии карбоновой кислоты прибавл ют эфирный раствор диазометана, до тех пор, пока не прекратитс выделение азота при добавлении реагента и не станет устойчиво желтым реакционный раствор. Затем растворитель испар ют в вакууме и остаток фракционируют. Получают 62,3 г целевого продукта с т.кип. 32-35 С при 3,5-6 мм рт.ст.
ИК (пленка): 1735, 1160, 1050, 820 .
(
и м е-
1ц олсю со
н (
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
е. Этиловый эфир 2,5-диметнл-4- гексановой кислоты.
85,3 г этилового эфира 2-эток- сикарбонил-2,5-диметил-4-гексеновой кислоты .раствор ют в 645 мл диметил- сульфоксида и последовательно смешивают с 29,7 г хлористого лити и 6,3 мл дистиллированной воды. После этого реакционную смесь нагревают 13 ч до и непосредственно после этого (можно после охлаждени ) выливают в 1 л воды со льдом. Водную фазу трижды экстрагируют метилен- хлоридом порци ми по 500 мл. Объединенные органические экстракты затем трижды промывают водой, высушивают над сульфатом магни , испар ют на роторном испарителе и дистиллируют в вакууме. Получают 53,1 г целевого соединени с т.кип. 75-78 0 при 13 мм рт.ст.
ИК (пленка): 1735, 1160,1050смt . Диметиловый эфир 2-(1,4-ди- метил-3-пентейил)-2-оксо-этанфосфо- новой кислоты.
К раствору 59 г диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана по капл м прикапывают в атмосфере аргона при -60 С 274,7 мл раствора 1,61 мл раствора бутиллити в гексане. После 15 мин перемешивани по капл м добавл ют раствор 34,05 г этилового эфира 2,5-диметил-4-гексеновой кислоты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана . Реакционную смесь нагревают 4 ч до . комнатной температуры и перемешивают непосредственно после этого еще 3 ч. После этого смешивают с 26,5 мл лед ной уксусной кислоты и испар ют в вакууме. Остаток внос т в смесь воды и эфира, водную фазу смешивают с холодньш натрием и эфирный слой отдел ют. Соединенные органические фазы высушивают над сульфатом магни и испар ют на роторном испарителе. Остаток после испарени очищают хроматографированием колонку с силикагелем смесью гексан/ 50-100%-нь1Й этилацетат в качестве элюирующей ; жидкости. Получают 32 г целевого продукта.
ИК (пленка) : 1710, ,1260,, 1030
,(18, 5R, 6S, 7К)-т рет-Бутил-ди- метил-силилокси)-метил-7-бензоилокси- 2-оксабицикло(3,3.0)октан-3-он.
К раствору 13,8 г (IS, 5R, 6R.,7R)- 6-оксиметил-7-бензоилокси-2-оксаби- I
цикло(3.3.0)октан-3-она в 30 мл абсолютного диметилформамида добавл ют раствор 9,9 г диметил-трет- бутил-хлорсилана в 40 мл абсолютного диметилформамида и 9,35 г имидазола. После 2-часового перемешивани при комнатной температуре и в атмосфере аргона аналитическа тонкослойна хроматографи показала полное взаимодействие . Реакционную смесь разбавл ют 850 мл эфира, промьгоают приблизительно 60 мл насыщенного раствора карбоната натри и насыщенного раствора хлорида натри и непосредственно после этого высушивают над сульфатом магни . Остаток после испарени можно очистить в соответствующем случае хроматографированием через колонку с силикагелем эфиром в качестве элюиру- ющей жидкости. Получают 1,7,8 г целевого соединени (т.кип. 74-75 0 после перекристаллизации из смеси пентана и эфира).
ИК: 1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720 .
h.(IS, 5R, 6S, 7R)-6-(трет-Бутил- дг1метил-силилокси)-метил -7-окси-2- оксабицикло(3.3.0)октан-3-он,
Раствор 17,3 г полученного в описанной стадии бензоата в 200 мл абсолютного метанола при комнатной температуре перемешивают вместе с 6,5 г сухого карбоната кали в атмосфере аргона. Через 2 ч аналитическа тонкослойна хроматографи показьтает полное взаимодействие. К смеси добавл ют ПС капл м при О С 500 мл 0,1 н.раствора сол ной кислоты, перемешивают 15 мин при комнатной температуре , испар ют в вакууме и экс тра- гируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насьш1енным раствором хлористого натри и высушивают над сульфатом магни . Остаток после испа- рени очищают с помощью хроматогра- фировани через колонку с силикагелем смесью гексан/50-100%-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Получают 9,1 г целевого соединени (т.пл. 57-58,5 с).
ИК (пленка): 1775, 1255, 840, 790 см- .
;.(1S,5R, 6S, 7К)-6-(трет Бутил- диметИлсилилокси)-метил -7-(тетра- гидропиран-2-илокси)-2-оксабицикло (З.З.О)октан-З-он.
Раствор 15,8 г полученного из описанной стадии спирта в 300 мл перег10
15
0
намного метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение
14ч вместе с 7,5 мл свежеперегнанного над гидроокисью кали дигидро- пропана и 1,38 г пиридин-П-толуол- сульфоната. После испарени реакционного раствора при комнатной температуре разбавл ют смесь эфиром и промывают полунасьпценным раствором хлорида натри . Органический раствор высушивают непосредственно после этого над сульфатом магни и затем испар ют досуха. В соответствующем случае продукт можно очищать хроматографированием через колонку с сили кагелем смесью гексан/20-50%-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Выход составл ет 20%.
ИК (Ьленка) : 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775 см .
J. (IS, 3PS, 5R, 7R)-3-OKCM-6- (трет-Бутил-Диметил-силилокси)-метил- 7-(тет рагидропиран-2-йлокси)-2-окса- , бицикло{з.3.0)-октан.
К охлажденному до -70 С раствору 5,4 г полученного в описанной реакции лактона в 200 мл абсолютного толуола в атмосфере аргона в течение -,
15мин добавл ют по капл м 20 мл 20%-ного Di ВАН-раствора в толуоле. После приблизительно 5-минутного перемешивани при такой же температуре добавл ют по капл м 1,2 мл изо- пропанола до тех пор, пока не прек- ратитс пенообразование. Реакционный раствор нагревают до 0°С, добавл ют
16мл воды, перемешивают 10 мин и отфильтровывают через фильтр. Осадок промывают зтилацетатом. Органическую фазу трижды промывают насьш1енным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом магни и испар ют на ротационном испарителе, Полученный продукт (5,41 г) без дополнительной очистки используют в последующей стадии реакции.
k. (5Z)-(8R, 9S, IIR, 12S)-9- oKcit-1 1 -( тетрагидропиран-2-илокси) - 13- (т1 ет-бутил-диметил- силилокси) - 14,15,16,17,18,19,20-гептанор- - простановой кислоты.
104,6 мл раствора метансуЛьфинил- метилнатри в абсолютном диметил- сульфоксиде (получен в результате растворени с 6 г 50%-ный суспензии гидрида натри в 120 мл абсолютного диметилсульфоксида при температуре максимальнее 70 с) добавл ют по кап0
5
0
5
л м при 15°С к раствору 25,67 г 4-карбоксибутил-трифенилфосфонийбро- М1зда (предварительно высушенного при 70-80°С на масл ном насосе) п 80 мл абсолютного диметилсульфоксида. Этот раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем при охлаждении водой по капл м добавл ют к раствору 5,41 г полученного в пре- дьщущёй стадии лактона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида в течение 15 мин. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают А ч при 35-40 с в атмосфере аргона (п соответствующем случае добавл ют 50- 100 мл абсолютного тетрпгидрофурана к реакционному раствору).
Дл обработки реакционную смесь добавл ют в смесь воды со льдом, трижды экстрагируют эфиром, водную фазу подкисл ют 10%-ным раствором лимонной кислоты до значени рН 4 и трижды экстрагируют с метилейхлори- дом. На основании данных тонкослой- ной хроматографии удал ют фазу мети- ленхлорида, две другие органические фазы соедин ют, высушивают над сульфатом магни , фильтруют и испар ют на роторном испарителе, Остаток очищают с помощью хроматографировани через колонку с силикагелем смесью гексан/70-100%-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Получают 4,32 г карбоновой кислоты,
ИК (пленка): 3440 (широка ), 3200 2500,1725, 1700, 1250, 1100; 1020, 830, 770 ,
е. Метиловый эфир (5Z)-(iR. 9S, IIR, 1 25)-9-окси-11-(тетра-гидропи- . ран-2-илокси)-13-(трет-бутил-диметил силилокси)-14,15,16,17,18,19 гепта- нор-5-простеновой кислоты.
Получение с диазометаном.
4,32 г полученной по примеру 2 v карбоновой кислоты раствор ют в 20мл метиленхлорида и смешивают до тех по . с эфирным раствором диазометана, пока не прекратитс выделение газа и раствор не станет устойчиво желтым. После отгонки избыточного количества диазометана на водоструйном насосе реакционный раствор испар ют на роторном испарителе. Получают 4,3 г целевого метилового эфира карбоновой кислоты,
Получение с иодметаном,
К раствору 32,5 г полученной по примеру 2 Е карбоновой кислоты в
5
0
0
5
0
.
450 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавл ют; по капл м 75,мл N-этилдиизопропиламина и 150 мл иод- метана в 200 мл ацетонитрила в течение 2ч. Продолжают перемешивать еще час, затем (после проведени тонкослойной хроматографии) осадок отсасывают , промывают этилацетатом и встр хивают органическую фазу последовательно с растворами сульфата натри , гидрокарбоната натри и хлорис- того натр1 , После высушивани над сульфатом магни испар ют на роторном испарителе досуха и остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем смесью гексан/50-100-ный эфир в качестве элюирующей жидкости. Получают 32,3 г целевого соединени ,
ИК (пленка): 3420 (широка ), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780см
hi. Метиловый эфир (5E)-(8R, 8S, 11R, 12RS)-9-бeнзoил-oкcи- 1-(тетра- гидропиран-2-илокси)-13- (трет-бутил- диметилсилил-окси -14,15,16,17,18,19, 20-гептанор-5-простеновой кислоты,
К раствору 4,7 г полученного по примеру 2 ж 9-окси соединени в 70 мл пиридина по капл м добавл ют при перемешивании при комнатной температу- ч ре 2,32 мл перегнанного бензоилхлори- да. После 2-часового перемешивани в атмосфере аргона реакционный раствор смешивают с 1,8 мл воды, продолжают перемешивать еще час и непосредственно после этого испар ют на масл ном насосе при 30 С на 1 мм рт,ст. Остаток внос т в двухфазную смесь эфир - вода, промывают раствором би- .карбоната натри и насьштенным раствором хлористого натри ,высушивают над сульфатом магни и испар ют в вакууме досуха. После хроматографировани остатка после испарени через колонку с силикагелем смесью гексан/ 30-50% этилацетата в качестве элюирующей жидкости получают 5,11 г целевого соединени в виде бесцветного масла .
ИК (пленка): 1745, 1720, 1605, 1590, 1260, 1280, 1120, 1030, 840, 780, 710
VI , Метиловый эфир (8R, 9S, 1 1R, 12S) -9-бензойлокси-11-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-13-(трет-бутил-диме- тилсилилокси)-14,15,16,17,18,19,20-, гептанор-простановой кислоты.
Раствор 12,3 г полученного по примеру 2 h ненасьш1енного соединени
в 160 мл этилацетата смешивают с 1,23 г 10%-ного паллади на угле и гидрируют во встр хиваемой аппаратуре при комнатной температуре и незначительном избыточном давлении водорода. После поглощени 640 мл водорода растворитель испар ют в вакууме , остаток перенос т в 40 мл эфира, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом магни и испар ют досуха на роторном испарителе . Получают 12,1 г целевого соединени .
ИК (пленка): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710 см
0. Метиловый эфир (8R, 9S, 1IR, 125)-9-бензоилокси-11-(тетрагидро- пиран-2-ил6кси)-13-окси-14,15,16,17, 18,19,20-гептанор-простановой кислоты .
К раствору 6,94 г полученного в предыдущей стадии соединени в 110м абсолютного тетрагидрофурана добав- л ют при охлаждении 16,11 мл раствора тетрабутанаммонийбромида в тет- рагидрофуране. После 12-часо вого перемешивани в атмосфере аргона реакционную смесь разбавл ют 1,3 л эфира , промывают насьщенным раствором хлорида натри до нейтральной реакции и далее раствор дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натри и испар ют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем этилаце- татом в качестве элюирующей жидкости . Получают 5,54 г целевого соединени в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 3460 (широка ), 1735 1715, 1600, 1580, 1275,1115, 1070, 1025, 710 см Ч
р , Метиловый эфир (8R, 9S, MR, 125)-9-бензоилокси-1З-оксо-11-(тетра гидропиран-2-илокси)-14,15,16,17,18, I 9,20-гептанор-проста новой кислоты.
Раствор 5,54 г полученного в пре- дьщущей стадии спирта в 56 мл абсолютного метиленхлорида при добавл ют по капл м 20 мин к 18,7 г вспененного реагента Коллинса в 170 мл абсолютного метиленхлорида. После 1 ч перемешивани в атмосфере аргона реакционную смесь смешивают с 500 мл смеси (1:1) эфира и пентана и декантируют. Колбу промывают еще
5
0
5
JQ
5
0
5
0
5
0
дважды указанной смесью порци ми по 500 мл. Соединенные органические фазы затем трижды встр хивают с 5%-ным раствором карбоната натри . порци ми по 50 мл, трижды с 5%-ной серной кислотой порци ми по 50 мл И непосредственно после этого промывают до нейтральной реакции насы- щенным раствором хлорида натри . После высущивани над сульфатом магни испар ют досуха и остаток фильтруют через колонку с силикагелем (50 г, элюируювга жидкость :этилацетат/гек- сан 2/8). Получают 4,6 г целевого альдегида,
ИК (пленка): 2720, 1735, 1715, 1600,1580, 1275,1115, 1070, 1025, 715 см Ч
( , Метиловьй эфир (13E)-(8R, 9S, 1IR, 12R, 6RS)-9-бeнз6шI01ccи-16,19- диметил-15-оксо-I1-(тетрагидропиран- 2-илокси)-ГЗ,18-простадиеновой кислоты ,
К суспензии 0,48 г 50%-ного (сус- пендированного в масле) гидрида натри в 60 мл свежеперегнанного над литийалюминийгидридом диметилокси- этаиа в атмосфере аргона при комнатной температуре добавл ют по капл м 2,48 г полученного по примеру,2 -f фосфоната, растворенного в 30 мл абсолютного диметоксиэтана. После добавлени 0,43 г (предварительно высушивают в сушильном шкафу в течение 2 ч при 50 С) литийхлорида реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого суспензию до и по капл м добавл ют 4,61 г полученного по примеру 2 р альдегида, растворенных в 90 мл абсолютного диметоксиэтана . После этого температуру в течение 5 ч поднимают от -20
до О С и в течение последующих 1,5 ч до , чтобы затем реакционный раствор перемешивать еще 3 ч при комнатной температуре. При непосредственно добавл ют по капл м 1 мл этилацетата, а также около 100 мл воды. Фазы раздел ют, экстрагируют водную фазу п ть раз эфиром, соединенные органические промывают 4%-ным,раствором карбоната натри и насьщенным раствором хлорида натри . После высушивани над сульфатом магни испар ют досуха на роторном испарителе , остаток подвергают очистке хроматографированием через колонку с:
15
силикагелем смесью этилацетат/гексан (Г:1) в качестве элюирующей жидкости . Йолучают 5,78 г целевого соединени .
ИК (пленка)- V 1740, 1720, 1695,5
1670,1625, 1600,1500, 1270,1 105, 1060, , 705 см- .
Y. Метиловый эфир (13E)-(8R, 9S, MR, 15R, 16КР)-8-6ензоилокси-16,19- диметил 5-ОКСИ-11- (тетрагйдропиран- 2-илокси -13,18-простадиенопой кис ЛОТЫ, « - . ; к.охлажденному до раство- :ру 5j78 г полученного в предыдущей стадии кетона. в 115 мл абсолютного метанола добавл ют порци ми 2,37 г натрийборгидрид;а. После 1 ч перемешивани 1ри -40°С добавл ют также при этой температуре 5,09 мл этил- ацеТ ата ,if, реакционной смеси./ После
- удалени растворител на роторном исдарителе-остаток смешивают со .ьк), метиленхлорид/вода, отделенную водную фазу смешивают с твердым 5
.-хлоридом натри и дважды экстраги- р.уют .метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают насы- щенньгм раствором хлорида натри , вы- супщваиэт над сульфатом, магни и испа i .; . ч. .i-- J . . - . -- JU
р ют: в вакууме. Разделение изомеров о.суп5ествл ют .в результате многократно по 8торенной. хроматографии через колонку с силикагелем смесью гексан/ 20-1 обТ-ный эти гацетат в качестве
-J-.:.--:i,/s-fU. 4 -. ; г, ЧЧ
элюирующей жидкости. В виде непол р- п ро)ук та выдел ют 2,11 г целево- гЪ сЬе динё нй .
И1 (пленка) : 466 (широка ) , - Ч7Ш, ТУ2Ь; 1600, 15 80V , 1120, Ш Yb2b, 710 см- .40
б . Метиловый эфир (r3E)-(8R, 9S, ;М 1R|12i, 15R, 16R§) -9-бензоилокси-16,19- йимётил- l 1 , 15-бйс-(тетрагидропиран- 2-й11бксй|-13 , 18-простаДйёновой кис , :;-.--45
лоты.
к 15 аст в6ру 2,11 г полученного в npeftbijtiytiieH стадии спирта в 60 мл аб- сбйЬтйого йетиленхлорида при температуре лед ной бани добавл ют 0,49 мл дигидропирана (свежеперегнанный над гидроокксбю кали ) и 9,7 мг П-толуол- сульфокислбты , перемешивают 55 мин при О С и затем экстрагируют-предва- рйте Лlik b разбавле нйый метйленхлори- дой реакцйонйый раствор насышейным pac Bopok -гндрс 1с арбоната йа три и водой. Органические фазы высушивают над сульфатом маг ни и nciftaf йт в
вакууме. Остаток очишают хроматогра- фированием через колонку с силикагелем смесью этиладетат/гексан (1:2) в качестве элюирующей смеси. Получают 2,3 г целевого соединени .
ИК (пленка) : 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1025, 715 .
i. (13E)-(8R, 9S, IIR, 12R, 15R, 6RS)-9-OKCH-16,19-диметил-11,15-бис- тетрагидропиран-2-илокси)-13,18-про- стадиенова кислота.
Раствор 2,3 г полученного в предыдущей стадии бензоата в 70 мл метанола смешивают с 20,6 мл 2 н.раствора гидроокиси кали и перемешивают 31 ч при комнатной температуре, Непосредственно после этого реакционную смесь испарАют на роторном испарителе , остаток внос т в небольшое коли- чество воры и дважды экстрагируют смесью эфир/пентан порци ми по 150 мл. Водную фазу ПОДКИСЛЯЮ, лимонной кислотой до значени рН 5 и трижды экстрагируют этилацетатом порци ми по 150 мл. Соедине.нные органические фазы промывают насьш1енным раст1вором хлорида натри до нейтральной реакции , высушивают над сульфатом магни и испар ют в вакууме. Остаток очищают хроматографированием через колонку , с сили.кагелем элюирующей смесью гексан/50-100%-ный этилацетат. Получают 1,62.г целевого соединени .
ИК (пленка) : 3460, 2730, 2660, 1730,11720, ИЗО, 1)10, 1075, 1020, 810 . .
,. (13E)-(8R, 11R, 12R, I5R,16RS)- 9-оксо-16,19-диметил-11,15-бис-(тет- рагидропиран-2-илокси)-13,18-проста- диенова кислота.
К охлажденному до -30°С раствору 360 мг подученного в предыдущей стадии спирта в 7 мл ацетона добавл ют 0,46 мл реагента Джонса и перемешивают 45 мин при этой температуре. Непоаредственно после этого смешивают с 0,6 мл изопропанола, перемешивают еще 10 мин, разбавл ют холодным эфиром , трижды промывают холодным насыщенным раствором хлорида натри , высушивают органическую фазу над сульфатом магни и испар ют в вакууме. После фильтровани через колонку с готовой загрузкой получают 327 мг.
ИК (пленка): 2730, 2660, 1740, 1710,1110, 1075, 1025, 810 .
V. (13E)-(8R, 1IR, I2R, t5P, lfiHS)-9-OKco-I 1 , I 5-ДИОКСИ-16, I 9-ди- метил-13,1 8- 1ростадиенова кислота,
327 г вещества, полученного в описанной стадии, перемешивают 26 ч в 7 мл смеси, состо щей из этил- нетата, ноды, тетрагидрофурана 65:35:10) при комнатной температуре . Непосредственно после этого испар ют несколько раз при комнатной температуре с бензолом в вакууме масл ного насоса. Остаток очищают хроматографированием через колонку с силикагелем элюируюп(ей смесью этил- ацетат / 0-10%-ный метанол . Получают 68 мг целевого соединени .
ИК (пленка): 3420, 272С, 2670, 1735, 1710, 1075, 975 .
W. Метиловый эфир (13E)-(8R, 9S, MR, I2R, I5S, 16К5)-9-бензоилокси- 16,19-диметил-15-окси-11-(тетрагидро пиран-2-илокси)-13,18-простадиено- вой кислоты.
При восстановлении натрийбЪргид- ридом кетона, полученного на стадии i нар ду с 2, 1 1 г | 3 -спирта, а также 0,27 г а; / А смеси, элюируют 2,67 целевого соединени в виде пол рного продукта.
ИК (пленка): 3400 (широка ), 1740, 1720, 1600, 15.0, 1275, 1120, 1030, 1020, 710 .
Х . Метиловый эфир (13Е)-(8К, 9R, MR, 12R, 15S, 16RS)-9-бeнзoил- окси-16,19-диметил-11,15-бис-(тет- рагидропиран-2-илокси)-13,18-проста- диенэвой КИСЛОД.Ы.
По аналогии с получением 15-0- изомера на стадии по примеру 2 с в результате взаимодействи- 2,67 г полученного в предыдущей стадии спирта с 0,62 г дигйдропирана и 12,3 мг п -толуолсульфокислоты (врем реакции 75 мин) получают после хроматографировани через колонку с силикагелем элюирукипей смесью этил-- ацетат/гексан (1:3) 2,96 г целевого соединени в виде бесцветного масла
ИК (пленка): 1740, 1720,1600, 1585, 1275, 1115,1075, 1025, 715 .
ВНтПИ Заказ 1142/63 Тираж 379 Подписное Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
lj.(13E)-(8R, 9R, ПК, 12R, I5S, 16RS)-9-Oкcи-16,18-диметил-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13, 18-простадиенова кислота.
По аналогии с получением 15-р-изо- мера по примеру 2 в результате . взаимодействи 2,96 г вещества, полученного по предьщущему пункту, с
10 26,S мл 2 н.раствора гидроокиси кали после хроматографировани через колонку с силикагелем элюирующей жидкостью гексан/5-100%-ный этилаце- тат получают 2,22 г целевого соеди 5 .иени .
ИК (пленка): 3450,2730, 2660, 1730, 1710, 1120, 1110, 1075, 1020, 810 .
Z. (13E)-(8R, I1R, 12R, 15S, l6RS)-9-OKCO-16,19-диметил-11,15- бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-13,18- простадиенова кислота.
360 мг вещества,полученного в предьщушей стадии, по аналогии подвергают взаимодействию дл получени соответствующего 15- -изомера в ста дии примера 2Х.Получают 326 мг целе
вого соединени . I
ИК (пленка): 2730, 2770, 1740, 1710, II05, 1070, 1020, 810см .
(13E)-(8R, 11R, 12R, I5S, 16RS)- 9-Оксо-11,15-диокси-16,18-диметил- 13,18-простадиенова кислота.
По аналогии с получением 15 -изомера по примеру 2f в результате взаимодействи 326 мг соединени , полученного в предыдущей стадии, полу- чают целевое соединение примера 1 (54 мг).
П р и м е р 3. Получение солей.
Трис-(гидроксиметил)-аминомета- нова соль.
К раствору 94,5 (98) мг соединени из примеров I и 2 в 14 мл ацето- нитрила добавл ют при 60°С раствор 32,9 мг трис-(гидроксиметил)-амино- метана в О,1 мл воды, выдерживают 14 ч при комнатной температуре. Выход 63,3 (68,5) мг.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (13Е)- • (8R, HR, 12R, 15R)-11,15-ДИГИПРОКСИ16,16*,19-ТРИМЕТИЛ-9-ОКСО-13,18ПРОСТАДИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ (13Е)(8R, 11R, 12R, 15S, 16RS)-11,15-ДИГИДРОКСИ-16,19-ДИМЕТИЛ-9-ОКСО-13,18ПРОСТАДИЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ, заключающийся в том, что сложный метиловый эфир (8R, 9S, 11R, 12Б)-9-бензоилокси-13-оксо-11-(тетрагидропиран-2илокси)-14,15,16,17,18,19,20-гепта нор-простановой кислоты подвергают взаимодействию со сложным диметиловым эфиром 2-(1,4-диметил-З-пентенил)-2оксоэтанфосфоновой кислоты или со сложным диметиловым эфиром 2-(1,1,4триметил-3-пентенил)~2-оксоэтанфосфонОвой кислоты в среде-диметокси этана в присутствии гидрида натрия и хлористого лития при (-20) (+15)°С с последующим восстановлением 15-кетогруппы до оксигруппы, с последующей ее защитой дигидропираном, окислением 9-гидроксигруппы после снятия с нее бензоильной защиты и отщеплением имеющихся тетрагидропиранильных групп и переводом в случае необходимости в физиологически совместимую соль.Приоритет по признакам: 22.01.82 - Получение (13E)-(8R, 11R, 12R, 15R)-11,15-дигидрокси-16, 161, 1 9~триметил-9-оксо-13,18-простади · еновой кислоты;13.02.81 - Остальные признаки.ьо00 <Х> ю сл
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813106149 DE3106149A1 (de) | 1981-02-13 | 1981-02-13 | (13e)-(8r,11r,12r,15s,16rs)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE19823202457 DE3202457A1 (de) | 1982-01-22 | 1982-01-22 | (13e)-(8r,11r,12r,15r)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1218925A3 true SU1218925A3 (ru) | 1986-03-15 |
Family
ID=25791276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823394400A SU1218925A3 (ru) | 1981-02-13 | 1982-02-12 | Способ получени (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ )-11,15-дигидрокси-16,16,19-триметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ ,16 @ )-11,15-дигидрокси-16,19-диметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или их физиологически совместимых солей |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0058632B1 (ru) |
| AU (1) | AU543274B2 (ru) |
| CA (1) | CA1205469A (ru) |
| CS (1) | CS228915B2 (ru) |
| DD (1) | DD202287A5 (ru) |
| DE (1) | DE3260101D1 (ru) |
| DK (1) | DK62082A (ru) |
| ES (1) | ES509558A0 (ru) |
| FI (1) | FI71308C (ru) |
| GR (1) | GR78239B (ru) |
| HU (1) | HU187643B (ru) |
| IE (1) | IE52600B1 (ru) |
| IL (1) | IL64994A (ru) |
| NO (1) | NO158298C (ru) |
| NZ (1) | NZ199729A (ru) |
| PH (1) | PH18579A (ru) |
| SU (1) | SU1218925A3 (ru) |
| YU (1) | YU30582A (ru) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2635985A1 (de) * | 1976-08-06 | 1978-02-09 | Schering Ag | Prostansaeurederivat und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-02-10 FI FI820422A patent/FI71308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-11 GR GR67289A patent/GR78239B/el unknown
- 1982-02-11 CA CA000396022A patent/CA1205469A/en not_active Expired
- 1982-02-12 IL IL64994A patent/IL64994A/xx unknown
- 1982-02-12 SU SU823394400A patent/SU1218925A3/ru active
- 1982-02-12 DE DE8282730013T patent/DE3260101D1/de not_active Expired
- 1982-02-12 CS CS82984A patent/CS228915B2/cs unknown
- 1982-02-12 NZ NZ199729A patent/NZ199729A/en unknown
- 1982-02-12 EP EP82730013A patent/EP0058632B1/de not_active Expired
- 1982-02-12 NO NO820419A patent/NO158298C/no unknown
- 1982-02-12 DK DK62082A patent/DK62082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-12 AU AU80419/82A patent/AU543274B2/en not_active Ceased
- 1982-02-12 HU HU82446A patent/HU187643B/hu unknown
- 1982-02-12 IE IE316/82A patent/IE52600B1/en unknown
- 1982-02-12 YU YU00305/82A patent/YU30582A/xx unknown
- 1982-02-12 ES ES509558A patent/ES509558A0/es active Granted
- 1982-02-15 PH PH26869A patent/PH18579A/en unknown
- 1982-02-15 DD DD82237418A patent/DD202287A5/de unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| За вка DE № 2635985, кл. С 07 С 177/00, 1978. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU187643B (en) | 1986-02-28 |
| FI71308B (fi) | 1986-09-09 |
| DK62082A (da) | 1982-08-14 |
| ES8301913A1 (es) | 1983-02-01 |
| IE52600B1 (en) | 1987-12-23 |
| ES509558A0 (es) | 1983-02-01 |
| NZ199729A (en) | 1985-07-12 |
| EP0058632B1 (de) | 1984-04-11 |
| CS228915B2 (en) | 1984-05-14 |
| CA1205469A (en) | 1986-06-03 |
| DE3260101D1 (en) | 1984-05-17 |
| AU543274B2 (en) | 1985-04-18 |
| NO820419L (no) | 1982-08-16 |
| NO158298C (no) | 1988-08-17 |
| AU8041982A (en) | 1982-08-19 |
| NO158298B (no) | 1988-05-09 |
| IL64994A (en) | 1985-05-31 |
| FI71308C (fi) | 1986-12-19 |
| DD202287A5 (de) | 1983-09-07 |
| IL64994A0 (en) | 1982-04-30 |
| GR78239B (ru) | 1984-09-26 |
| EP0058632A1 (de) | 1982-08-25 |
| YU30582A (en) | 1984-12-31 |
| FI820422L (fi) | 1982-08-14 |
| PH18579A (en) | 1985-08-12 |
| IE820316L (en) | 1982-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0045118B1 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes | |
| KR0163022B1 (ko) | 13,14-디하이드로-15(r)-17-페닐-18,19,20-트리노-pgf2알파 에스테르의 제조방법 | |
| JPH06145085A (ja) | カルバサイクリン類似体類 | |
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| HU187398B (en) | Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones | |
| SU1384196A3 (ru) | Способ получени производных /5Е/-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-3-окса-6а-карбапростагландина-1 @ или их солей | |
| JPS6259700B2 (ru) | ||
| US5420310A (en) | Conversion of 15-beta to 15-alpha 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene PGI2 derivatives | |
| Sandri et al. | Syntheses of all-(Z)-5, 8, 11, 14, 17-Eicosapentaenoic Acid and all-(Z)-4, 7, 10, 13, 16, 19-Docosahexaenoic Acid from (Z)-1, 1, 6, 6-tetraisopropoxy-3-hexene | |
| SU1218925A3 (ru) | Способ получени (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ )-11,15-дигидрокси-16,16,19-триметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или (13 @ )-(8 @ ,11 @ ,12 @ ,15 @ ,16 @ )-11,15-дигидрокси-16,19-диметил-9-оксо-13,18-простадиеновой кислоты или их физиологически совместимых солей | |
| EP0134153A2 (en) | Bicyclo[3.3.0]octane derivative and preparation thereof | |
| DE2610503C2 (de) | Optisch aktive 13,14-Dehydro-11- desoxy-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
| KOJIMA et al. | Synthesis and Anti-platelet Aggregating Activity of 3-Hetero Analogues of (+)-9 (Ο)-Methano-Δ6 (9α)-prostaglandin I1 | |
| GB2037752A (en) | 2,5-inter-o-phenylene-3,4-dinor-pgf and pgi compounds | |
| CA1273956A (en) | Substituted ¬4.2.0| bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties | |
| JPH0768158B2 (ja) | （５―クロル―３―ヒドロキシ―シクロペンチル）―アセトアルデヒドの製法 | |
| US3953532A (en) | 4,8-Tridecadien-1-ol,4 cis,8 cis,trans | |
| US4134911A (en) | 3-Endo-protected hydroxyl-tricyclo[3,2,0,02,7 ]-heptan-6-ones | |
| US4958037A (en) | Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates | |
| US4006136A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| US4161608A (en) | 11 Hydroxy methyl 11-deoxyprostaglandin E1 | |
| US4053485A (en) | Tricyclic prostaglandin intermediates | |
| US4089898A (en) | 11-Deoxyprostaglandin derivatives | |
| US4054741A (en) | Derivatives of prostanoic acid | |
| US4324889A (en) | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-6,9α-epoxy-6β-5-iodo-PGF1 amides |