JPH0768158B2 - （５―クロル―３―ヒドロキシ―シクロペンチル）―アセトアルデヒドの製法 - Google Patents

（５―クロル―３―ヒドロキシ―シクロペンチル）―アセトアルデヒドの製法

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JPH0768158B2
JPH0768158B2 JP61506281A JP50628186A JPH0768158B2 JP H0768158 B2 JPH0768158 B2 JP H0768158B2 JP 61506281 A JP61506281 A JP 61506281A JP 50628186 A JP50628186 A JP 50628186A JP H0768158 B2 JPH0768158 B2 JP H0768158B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は９β−クロルプロスタグランジンの製法に関す
る。
９β−クロルプロスタグランジンは下記の各刊行物に記
載されている： 1. “Chem.,Biochem.,Pharmacol.Act.Prostanoids,Inc
l.Proc.Symp."1978（1979出版） 39〜60,“Chemical Abstracts"91,107690fをも参照、 2. “Prostaglandins"16,47〜65（1978），“Chemical
Abstracts"89,146467sをも参照、 3. “J.Am.Chem.Soc."99,7738（1977）、 4. “Advances in Prostaglandin,Thromboxane and Le
ukotriene Research",14,274（1985）、 5. 欧州特許第0030377号明細書。
一般に９−クロルプロスタグランジンは相応する９−ヒ
ドロキシ化合物又は相応する９−スルホン酸エステルか
ら塩素化合物と反応させることによつて製造される。こ
の場合常に所望の９−クロルプロスタグランジン−誘導
体と△８・９−又は△９・10−オレフインとからなる混
合物が生じ、これは従来若干の場合にのみ多大の経費を
費すことによつて分離することができたにすぎない。
これらの実験の難点は、初めから塩素を含みまた容易に
入手可能の出発物質から出発して簡単に製造することの
できる水晶様透明度の生成物から出発した場合に回避す
ることができる。
９−クロルプロスタグランジンは有用な薬物である（上
記１及び５参照）。発端者の場合ノクロプロスト（１）
（Nocloprost）で、非ステロイド系炎症抑制剤によつて
引き起こされる胃の粘膜損傷を阻止又は少なくとも著し
く減少させることができる。
本発明は重用な作用物質を簡単に製造するのに使用す
る。本発明方法をノクロプロストの製造に基づき詳述す
る。当業者にとつて本発明を基礎として多くの他の９−
クロルプロスタグランジンを製造することは常に可能で
ある。
本発明は９−クロルプロスタグランジンを製造するため
の式IIの中間生成物の製造を包含する。
従つて本発明は式II: 〔式中Ｒはベンジル基、tert−ブチル−ジメチルシリル
基又はtert−ブチル−ジフェニルシリル基を表わす〕で
示される（５−クロル−３−ヒドロキシ−シクロペンチ
ル）−アセトアルデヒドの製法に関し、この方法は式I: 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕で示される化合物を還
元剤、有利にはジイソブチルアルミニウムヒドリドの存
在で還元することによつて特徴づけられる。
還元は炭化水素、有利にはトルオール中で−120℃〜−2
0℃の温度で、有利には−70℃で実施する。
式IIの化合物を９β−クロルプロスタグランジンに変え
るため、式II中のヒドロキシ基をジヒドロピランと反応
させることによつてテトラヒドロピラニルエーテルIII
として保護する。次いで保護基Ｒを脱離して式IVの化合
物にする。Ｒ＝ベンジルの場合この脱離はパラジウム触
媒の存在で水素での水素添加分解条件下に実施する。Ｒ
＝tert−ブチル−ジメチルシリル又はtert−ブチル−ジ
フエニルシリルの場合この脱離はテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドを用いて行なう。この場合塩化水素の脱
離を避けるため、−20℃で処理するのが有利である。
化合物IVは４−カルボキシブチルトリフエニルホスホニ
ウムブロミドからのイレンと反応して化合物Ｖとなり、
これからジアゾメタンでメチルエステルVIを得る。引続
きコリンの試薬（Collins−Reagenz）を用いてか又はス
バーン（Swern）法により酸化してアルデヒドVIIにし、
これを3,3−ジメチル−２−オキソヘプタンホスホン酸
ジメチルエステルからなるアニオンと反応させて不飽和
のケトンVIIIに変える。しかしこの代りに他の置換又は
非置換の２−オキソアルキル−又は２−オキソアラルキ
ルホスホン酸エステルを使用することもでき、これによ
り下方側鎖が改変された多くの９β−クロルプロスタグ
ランジンが得られる。
例 １ （±）−（1R,2S,3R,5R）−（ベンジルオキシメチル−
５−クロル−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセ
トアルデヒド（II,R＝CH2C6H5） （±）−８−アンチ−ベンジルオキシメチル−６−エキ
ソ−クロル−３−オキソ−２−オキサビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（I,R＝CH2C6H5）1gをトルオール20mlに溶
かし、これに−78℃で撹拌下に、トルオール中のジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドの1.2M溶液5.9mlを滴下す
る。更に−78℃で30分間撹拌し、次いでイソプロピルア
ルコール0.5ml及び水3mlを加え、20℃で１時間撹拌し、
濾過し、溶液を蒸発させる。無色の油状物質として上記
II（Ｒ＝CH2C6H5）の化合物0.97gが得られる。
IR:3600,3410（br）,2998,2862,2835,1725,1451,1362,1
095/cm。
例 ２ ａ） （±）−（1R,2S,3R,5R）−〔２−ベンジルオキ
シメチル−５−クロル−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−シクロペンチル〕−アセトアルデヒド
（III）（Ｒ＝CH2C5H6） 前記II（Ｒ＝CH2C6H5）の化合物12gをジクロルメタン25
0mlに溶かし、これに０℃でジヒドロピラン5.2g及びｐ
−TsOH 40mgを加える。０℃で30分間撹拌し、ジクロル
メタン200mlで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩
水と順次振り混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
中で蒸発させる。上記III（Ｒ＝CH2C6H5）の化合物14.5
gが得られる。
IR:2950,2878,2740,1728,1121/cm。
ｂ） （±）−（1R,2S,3R,5R）−〔５−クロル−２−
ヒドロキシメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−シクロペンチル〕−アセトアルデヒド−ヘ
ミアセタール（IV） 酢酸エチル200ml中の前記III（Ｒ＝CH2C6H5）の化合物
9.5gの溶液をパラジウム（炭素上10％）950mgと水素下
に、水素１当量が吸収されるまで振り混ぜる。濾過し、
真空中で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／ヘキサン
（1:1）から再結晶させると、上記IVの化合物5.9gが得
られる。沸点:78〜80℃。
IR:3600,3410（br）,3000,2942,2870,2851,1723（弱）,
1439,1117,1072,1027,988/cm。
ｃ） （±）−（Ｚ）−７−〔（1R,2S,3R,5R）−５−
クロル−２−ヒドロキシメチル−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−５−ヘプ
テン酸−メチルエステル（VI） テトラヒドロフラン50ml中のヘキサメチルジシラザン1
6.4mlの溶液に０℃で、ヘキサン中のブチルリチウムの
1.6M溶液47.5mlを滴下する。15分後この溶液を０℃で、
テトラヒドロフラン160ml中の４−カルボキシブチルト
リフエニルホスホニウムブロミド17.3gの撹拌懸濁液に
滴下する。更に０℃で１時間撹拌し、次いで−78℃に冷
却し、テトラヒドロフラン20ml中の前記IVの化合物1.80
gの溶液を20分以内に滴下する。次いで−40℃で１時間
また０℃で更に１時間撹拌し、次いで水に注ぎ、クエン
酸でpH4に酸性化し、エーテルで抽出する。このカルボ
ン酸Ｖの溶液に０℃でエーテル性ジアゾメタン溶液を、
黄色が不変になるまで加える。真空中で濃縮し、残渣を
ヘキサン/10〜40％ジエチルエーテルを用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフイ処理することによつて精製する
と、無色の油状物質として上記VIの化合物1.45gが得ら
れた。
IR:3430（br）,2998,2948,2870,1729,1437,1130,1028/c
m ｄ） （±）−（5Z）−７−〔（1R,2R,3R,5R）−５−
クロル−２−ホルミル−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−シクロペンチル〕−５−ヘプテン酸メ
チルエステル（VII） コリン試薬9gをジクロルメタン85mlに溶かし、撹拌下に
５分以内にジクロルメタン25ml中の前記VIの化合物2gの
溶液を加え、15分間撹拌し、ジエチルエーテル200mlで
希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、希硫酸及び塩水と振
り混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発さ
せる。油状物質としてアルデヒドVII1.72gが得られる。
IR:2998,2951,2872,2838,1730,1439,1130,1031/cm。
ｅ） （±）−（5Z）−７−｛（1R,2R,3R,5R）−５−
クロル−２−〔（Ｅ）−4,4−ジメチル−３−オキソ−
１−オクテニル〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−シクロペンチル｝−５−ヘプテン酸メチル
エステル（VIII） 55％水素化ナトリウム294mgをジメトキシエタン25ml中
に懸濁させ、3,3−ジメチル−２−オキソ−ヘプタンホ
スホン酸ジメチルエステル1.53gを滴下する。更に30分
間撹拌し、−20℃に冷却し、ジメトキシエタン10ml及び
テトラヒドロフラン10ml中の前記VIIの化合物1.98gの溶
液を滴下する。１時間後室温に加温し、氷酢酸0.5mlを
加え、ジエチルエーテル200mlで希釈し、それぞれ20ml
の塩水と３回振り混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空中で蒸発乾凅する。残渣をヘキサン/5〜25％ジエチ
ルエーテルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフイ処
理する。無色の油上物質として上記VIIIの化合物1.62g
が得られる。
IR:2998,2955,2863,1730,1684,1621,1437,1060,978/c
m。
ｆ） （±）−（Ｚ）−７−｛（1R,2R,3R,5R）−５−
クロル−２−〔（Ｅ）−4,4−ジメチル−３−オキソ−
１−オクテニル〕−３−ヒドロキシ−シクロペンチル｝
−５−ヘプテン酸メチルエステル（IX） 前記VIIIの化合物1gを氷酢酸−水−テトラヒドロフラン
（65/35/10）からなる混合物25mlと40℃で24時間撹拌す
る。真空中で蒸発させ、ヘキサン/10〜50％酢酸エチル
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフイ処理すると、
油状物質として上記IXの化合物720mgが得られる。
IR:3600,3410（br）,2998,2951,2855,1730,1685,1620,1
055,978/cm。
ｇ） （±）−（Ｚ）−７−｛（1R,2R,3R,5R）−５−
クロル−３−ヒドロキシ−２−〔（Ｅ）−（3R）−３−
ヒドロキシ−4,4−ジメチル−１−オクテニル〕−シク
ロペンチル｝−５−ヘプテン酸メチルエステル（Ｘ） メタノール25ml中の前記IXの化合物600mgの溶液に撹拌
下に塩化セリウム（III）60mgを加え、引続き−40℃で
硼水素化ナトリウム500mgを加える。１時間後薄層クロ
マトグラフイ対照は完全な還元を示す。氷酢酸1mlを滴
下し、真空中で濃縮し、水で希釈し、ジクロルメタンで
数回抽出する。合した有機相を炭酸水素ナトリウム溶液
及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
中で蒸発させる。残渣をジクロルメタン/1〜10％アセト
ンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフイ処理する。
まず非極性成分としてXIの化合物280mgが、次いで極性
成分として所望のエピマーX295mgが溶離する（双方共無
色の油状物質として）。
IR:（Ｘに対する）:3603,3425（br）,2999,2959,2932,2
873,1730,1437,974/cm。
ｈ） （±）−（Ｚ）−７−｛（1R,2R,3R,5R）−５−
クロル−３−ヒドロキシ−２−〔（Ｅ）−（3R）−３−
ヒドロキシ−4,4−ジメチル−１−オクテニル〕−シク
ロペンチル｝−５−ヘプテン酸（１、ノクロプロスト） 前記Ｘの化合物440mgを、水酸化カリウム5g、エタノー
ル187ml及び水62mlからなる混合物10mlに溶かし、25℃
で４時間放置し、真空中で濃縮し、水50mlで希釈する。
水溶液をエーテル／ヘキサン（1:1）50mlで抽出し、抽
出物を除去する。水相をクエン酸でpH5に酸性化し、ジ
クロルメタンで数回抽出し、合した抽出物を塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ
る。こうして無色の油状物質として上記１の化合物400m
gが得られる。
IR:3600,3405（br）,2999,2961,2938,2875,1712,974/c
m。
例 ３ ａ） （±）−（Ｚ）−７−〔（1R,2S,3R,5R）−２−
ベンジルオキシメチル−５−クロル−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−５−
ヘプテン酸メチルエステル（XIII,R＝CH2C6H5） ヘキサメチルジシラザン36.7mlをテトラヒドロフラン60
mlに溶かし、０℃でヘキサン中の1.55Mブチルリチウム
溶液82mlを滴下する。更に０℃で２時間撹拌し、この溶
液を同様に０℃で、テトラヒドロフラン150ml中の４−
カルボキシブチルトリフエニルホスホニウムブロミド30
gの撹拌懸濁液に滴下する。１時間後−78℃に冷却し、
テトラヒドロフラン50ml中の前記IIIの化合物（Ｒ＝CH2
C6H5）10.5gの溶液を15分以内に滴下する。次いで室温
で２時間放置し、更に２時間撹拌し、次いで水で希釈
し、クエン酸でpH4に調整し、ジクロルメタンで抽出
し、抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で蒸発させると、カルボン酸XII（Ｒ＝CH2C6
H5）が得られる。
メチルエステルに移行させるため、残渣をジエチルエー
テル150mlに溶かし、０℃で、黄色が不変となるまでエ
ーテル性ジアゾメタン溶液を加え、真空中で蒸発させ、
残渣をヘキサン/10〜60％酢酸エチルを用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフイ処理する。無色の油状物質とし
て上記XIIIの化合物（Ｒ＝CH2C6H5）7.05gが得られる。
IR:2998,2943,2855,1731,1452,1438,1075,1028/cm。
ｂ） （±）−７−〔（1R,2S,3R,5R）−５−クロル−
２−ヒドロキシメチル−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−シクロペンチル〕ヘプタン酸メチルエ
ステル（XIV） 前記XIIIの化合物（Ｒ＝CH2C6H5）6.50gを酢酸エチル15
0ml及び氷酢酸1ml中で炭素上パラジウム（10％）1.30g
を用いて水素雰囲気下にH22当量が吸収されるまで振り
混ぜ、濾過し、20％炭酸水素カリウム溶液及び塩水で振
り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発さ
せる。精製するためヘキサン/10〜50％ジエチルエーテ
ルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフイ処理する
と、無色の油状物質として上記XIVの化合物4.50gが得ら
れる。
IR:3450（br）,2930,2860,1732,1438,1132,1075,1028/c
m。
ｃ） （±）−７−〔（1R,2R,3R,5R）−５−クロル−
２−ホルミル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−シクロペンチル〕ヘプタン酸メチルエステル
（XVII） ジクロルメタン210ml中の酸化クロム（VI）8.25gの懸濁
液に烈しく撹拌しながらピリジン10mlを滴下し、室温で
更に20分間撹拌し、次いで再び０℃に冷却する。この試
薬にジクロルメタン60ml中の前記XIVの化合物3.89gの溶
液を急速に滴下する。更に15分間撹拌し、次いで氷冷ジ
エチルエーテルで希釈し、順次飽和炭酸水素カリウム溶
液、10％硫酸及び塩水と振り混ぜ、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で蒸発させる。褐色の油状物質として
上記XVIIの化合物3.68gが得られる。
IR:2935,2860,2720,1725,1438,1125,1075,1028/cm。
ｄ） （±）−７−〔（1R,2R,3R,5R）−５−クロル−
２−〔（Ｅ）−4,4−ジメチル−３−オキソ−１−オク
テニル〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−シクロペンチル〕−ヘプタン酸メチルエステル
（XVIII） ジメトキシエタン40ml中の水素化ナトリウム542mgの懸
濁液に０℃で、ジメトキシエタン40mlに溶けた3,3−ジ
メチル−２−オキソ−ヘプタンホスホン酸ジメチルエス
テル2.82gを滴下する。室温で30分間撹拌し、次いで−1
5℃に冷却し、ジメトキシエタン45mlに溶けた前記XVII
の化合物3.65gを10分以内に滴下する。引続き０℃で１
時間及び室温で１時間撹拌した。後処理のため０℃で氷
酢酸1ml及び水500mlを加え、次いでジエチルエーテルで
数回抽出し、合した抽出物を順次炭酸水素ナトリウム溶
液及び塩水と振り混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空中で蒸発させる。残渣をヘキサン/10〜40％ジエチ
ルエーテルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフイ処
理した。無色の油状物質として上記XVIIIの化合物3.68g
が得られた。
IR:2932,2859,1731,1686,1621,1465,1438,1075,1028,98
0/cm。
ｅ） （±）−７−〔（1R,2R,3R,5R）−５−クロル−
２−〔（Ｅ）−（3R）−３−ヒドロキシ−4,4−ジメチ
ル−１−オクテニル〕−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−シクロペンチル〕−ヘプタン酸メチル
エステル（XIX） メタノール50ml中の前記XVIIIの化合物1gの溶液に−20
℃で硼水素化ナトリウム1gをまた30分後再度水素化ナト
リウム1gを加える。更に30分後、反応溶液を徐々にpH4
のクエン酸塩緩衝液に注ぎ、次いでジクロルメタンと数
回振り混ぜ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸
発させた。残渣は２種のエピマーアルコールXIX及びXX
の混合物からなる。
分離するためヘキサン/10〜50％ジエチルエーテルを用
いてシリカゲル上でクロマトグラフイ処理すると、非極
性成分としてXXの化合物450mg及び極性成分として上記X
IXの化合物510mgが得られる（共に無色の油状物質とし
て）。
IR:（XIXに対して）:3600,3460（br）,2930,2861,1730,
1438,1075,1028,975/cm。
ｆ） （±）−７−｛（1R,2R,3R,5R）−５−クロル−
３−ヒドロキシ−２−〔（Ｅ）−（3R）−３−ヒドロキ
シ−4,4−ジメチル−１−オクテニル〕−シクロペンチ
ル｝−ヘプタン酸メチルエステル（XXI） 前記XIXの化合物1.02gを氷酢酸−水−テトラヒドロフラ
ン（65/35/10）からなる混合物10mlと48時間撹拌し、真
空中で濃縮し、ジクロルメタン150mlで希釈し、順次炭
酸水素カリウム溶液及び塩水と振り混ぜ、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣を、ヘキサ
ン/10〜50％ジエチルエーテルを用いてシリカゲル上で
クロマトグラフイ処理すると、無色の油状物質として上
記XXIの化合物710mgが得られる。
IR:3600,3410（br）,2952,2860,1731,1438,974/cm。
ｇ） （±）−７−｛（1R,2R,3R,5R）−５−クロル−
３−ヒドロキシ−２−〔（Ｅ）−（3R）−３−ヒドロキ
シ−4,4−ジメチル−１−オクテニル〕−シクロペンチ
ル｝−ヘプタン酸（２,5,6−ジヒドロノクロプロスト） エタノール8ml中の前記XXIの化合物600mgの溶液に、0.7
N水酸化カリウム溶液8mlを加える。３時間後真空中で濃
縮し、水80mlで希釈し、ジエチルエーテル50mlで抽出す
る。この抽出物を除去する。水相をクエン酸でpH4に調
整し、ジクロルメタンで数回抽出する。合した抽出物を
乾燥し、真空中で蒸発させる。無色の油状物質として上
記２の化合物540mgが得られる。
IR:3600,3420（br）,2953,2860,1712,1465,1075,947/c
m。
例 ４ ａ） （±）−５−エキソ−クロル−2,2−エチレンジ
オキシ−ビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン−７−アンチ−
カルボン酸（XXIII） （±）−５−エキソ−クロル−２−オキソビシクロ〔2.
2.1〕ヘプタン−７−アンチ−カルボン酸（XXII）36.5g
をベンゾール500ml中でエチレングリコール13ml及びｐ
−トルオールスルホン酸365mgと還流下に３時間加熱す
る。その際生じる水は分離器により分離する。５℃に冷
却し、沈殿した結晶を吸引濾別し、トルオール／ヘキサ
ン（2:1）で後洗浄し、結晶泥を真空中で乾燥する。上
記XXIIIの化合物39.4gが得られる。沸点168〜169℃。
IR:3420,2995,2895,1715,1330,1158,1112,1078,1022,95
8,905/cm。
ｂ） （±）−５−エキソ−クロル−2,2−エチレンジ
オキシ−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−７−アンチ−カ
ルボン酸メチルエステル（XXIV） 前記XXIIIの化合物6.98gをジメチルホルムアミド50mlに
溶かし、沃化メチル3.1ml及び炭酸カリウム4.14gを加
え、室温で24時間撹拌する。次いで氷水500mlで希釈
し、それぞれペンタン／ジエチルエーテル（1:1）200ml
で２回振出し、有機相を塩水50mlで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣をヘキサ
ン／ジエチルエーテルから再結晶させる。上記XXIVの化
合物5.35gが得られる。沸点:71〜72℃。
IR:2962,2902,1737,1440,1332,1159,1110,1078,1038,10
23,960,915,903/cm。
ｃ） （±）−５−エキソ−クロル−2,2−エチレンジ
オキシ−７−アンチ−ヒドロキシメチル−ビシクロ〔2.
2.1〕ヘプタン（XXV） ジエチルエーテル１中のリチウムアラナート9.11gの
懸濁液に30分以内に撹拌しながら、エーテル１に溶け
た前記XXIVの化合物39.5gを滴下する。引続き還流下に
２時間加熱し、０℃に冷却し、徐々に酢酸エチル100ml
を滴下し、１時間撹拌し、ジエチルエーテル0.5で希
釈し、水20mlを慎重に滴下する。30分後濾過し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。無色の油
状物質として上記XXVの化合物33.0gが得られる。
IR:3600,3470（br）,2980,1330,1115,1072,1023,980,95
1,907,845/cm。
ｄ） （±）−７−アンチ−ベンジルオキシメチル−５
−エキソ−クロル−2,2−エチレンジオキシ−ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン（XXVI） 水素化ナトリウム（55％）12gをヘキサン100mlと撹拌
し、次いでヘキサンを傾瀉し、残渣にジメチルホルムア
ミド400mlを加える。この懸濁液に撹拌しながら、ジメ
チルホルムアミド40mlに溶けた前記XXVの化合物48.7gを
滴下する。１時間撹拌し、次いでベンジルブロミド41.9
gを滴下し、24時間撹拌する。水1.5を慎重に加え、ペ
ンタンで数回抽出する。合した抽出物を塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣
を球管中において0.1トルで100℃の浴温で蒸留する。無
色の液体として上記XXVIの化合物45.7gが得られる。
IR:2976,2878,1451,1327,1098/cm。
ｅ） （±）−７−アンチ−ベンジルオキシメチル−５
−エキソ−クロル−２−オキソ−ビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン（XXVII） アセトン1,10中の前記XXVIの化合物55gの溶液に10容
量％の硫酸220mlを加え、還流下に３時間加熱する。真
空中で濃縮し、水500mlで希釈し、ジクロルメタンで数
回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で濃縮する。液状残渣を球管中で0.1
トル及び90℃の浴温で蒸留する。無色の液体として上記
XXVIIの化合物43gが得られる。
IR:3005,2920,2861,1749,1452,1098/cm。
ｆ） （±）−８−アンチ−ベンジルオキシメチル−６
−エキソ−クロル−３−オキソ−２−オキサビシクロ
〔3.2.1〕オクタン（I,R＝CH2C6H5） ジクロルメタン400ml中の前記XXVIIの化合物20gの溶液
を０℃で３時間、炭酸水素ナトリウム10.8g及びｍ−ク
ロル過安息香酸（85％）29.3gと撹拌する。次いで５％
亜硫酸水素ナトリウム溶液400mlを加え、振り混ぜ、水
相をジクロルメタンで抽出し、有機相を合し、炭酸水素
ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で蒸
発させる。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（7:3）を用
いてシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し、清澄なフ
ラクシヨンをジエチルエーテル／ヘキサン（1:1）から
再結晶させる。上記の化合物Ｉ（Ｒ＝CH2C6H5）11.9gが
得られる。沸点:74〜75℃。
IR:3030,2998,2861,1738,1452,1363,1164,1119,1032/c
m。
例 ５ （＋）−５−エキソ−クロル−２−オキソビシクロ〔2.
2.1〕ヘプタン−７−アンチ−カルボン酸（＋）−（XXI
I） ａ） アセトン600ml中の２−オキソトリシクロ〔2.2.
1.0３・５〕ヘプタン−７−アンチカルボン酸15gの溶液
に０℃でトリエチルアミン11.47g及びクロル蟻酸イソブ
チルエステル15.49gを加える。30分後、アセトン138ml
及びアセトニトリル138mlからなる混合物に溶けたＤ−
（−）−２−アミノ−２−フエニルエタノール16.91gを
滴下する。室温で２時間撹拌した後、真空中で濃縮し、
ジクロルメタン1.5で希釈し、それぞれ塩水100mlで３
回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発
させる。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（20〜80％）を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフイ処理する。非極
性アミド２−オキソトリシクロ〔2.2.1.0３・５〕ヘプ
タン−７−アンチ−〔Ｄ−（−）−２−アミノ−２−フ
エニルエタノール〕−カルボキシアミド（XXXI）6.10g
及び極性アミド（XXXI）5.95g（共に粘性油状物質）が
両アミドの混合物4gと共に得られる。薄層クロマトグラ
ムで分離されたアミドはRf−値0.31又は0.24でシリカゲ
ルプレート（展開剤：酢酸エチル／ヘキサン9:1）に単
一の斑点を示す。双方のアミドのIR−スペクトルはほと
んど一致するが、NHR−スペクトルで観察が確認され
る。
IR（極性アミド）:3600,3435,3030,2958,2890,1760,166
9,1508,950,841,702/cm。
ｂ） 非極性アミドXXXI 3.68gを濃塩酸40mlと還流下に
５時間加熱する。次いで水100mlで希釈し、それぞれ酢
酸エチル50mlで３回抽出し、合した抽出物を塩水20mlで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させる
と、上記（＋）−XXIIの化合物2.10gが得られる。沸点:
151〜152℃。〔α〕Ｄ＋13.6゜（Ｃ＝1,エタノール
中）。
IR:3510,3005,2960,1761,1712,1292,949,840/cm。
例 ６ 極性アミドXXXIを用いて同じ反応工程を実施すると、
（−）−XXIIの化合物が得られる。沸点:156〜157℃。
〔α〕Ｄ−13.0゜（Ｃ＝1,メタノール）。
例 ７ 例5bで製造したカルボン酸（＋）−XXIIから出発し、こ
れを例２（１の合成）と同様にして反応させると、クロ
プロストが光学的に活性の、生理学的に有用な左旋性の
形で得られる。〔α〕Ｄ−10.2゜（Ｃ＝0.5,ジオキサン
中）。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式II: ［式中Ｒはベンジル基、tert−ブチルジメチル−シリル
    基又はtert−ブチル−ジフェニルシリル基を表わす］で
    示される（５−クロル−３−ヒドロキシ−シクロペンチ
    ル）−アセトアルデヒドを製造する方法において、式I: ［式中Ｒは前記のものを表わす］で示される化合物を還
    元剤の存在で還元することを特徴とする、（５−クロル
    −３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアルデヒ
    ドの製法。
  2. 【請求項２】還元剤としてジイソブチルアルミニウムヒ
    ドリドを使用する、請求の範囲第１項記載の方法。
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