CS228915B2 - Method of preparing 9-oxo-11,15-dihydroxy-13,18-prostadienic acid derivatives - Google Patents
Method of preparing 9-oxo-11,15-dihydroxy-13,18-prostadienic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS228915B2 CS228915B2 CS82984A CS98482A CS228915B2 CS 228915 B2 CS228915 B2 CS 228915B2 CS 82984 A CS82984 A CS 82984A CS 98482 A CS98482 A CS 98482A CS 228915 B2 CS228915 B2 CS 228915B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- solution
- group
- oxo
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- -1 tetrahydropyran-2-yloxy Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- VAVRJAFIQXYMTN-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3,6-trimethylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)(C)CC=C(C)C VAVRJAFIQXYMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,6-dimethylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CC=C(C)C FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 129
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RHOVEHOUFDXMJJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhex-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC=C(C)C RHOVEHOUFDXMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FFONLBDIZPCEQL-KKOKHZNYSA-N (3ar,4s,5r,6as)-4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H]2[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O)C[C@@H]21 FFONLBDIZPCEQL-KKOKHZNYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(CC=C(C)C)C(=O)OCC HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC=C(C)C NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- VXBBXTLIXJOCET-UHFFFAOYSA-N (3,6-dimethyl-2-oxohept-5-enyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)C(=O)CP(O)(O)=O VXBBXTLIXJOCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMNYDDYIZNLIX-GRDYTRHSSA-N (3ar,4s,5r,6as)-4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1CCCCO1 JJMNYDDYIZNLIX-GRDYTRHSSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZXMRHOGIHXVEI-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethylhex-4-enoic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)(C)C(O)=O KZXMRHOGIHXVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)(C(O)=O)C(O)=O GJVJDQSBJDMHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C[Na] Chemical compound CS(=O)C[Na] SNRDFPUMRHPUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPRSFZVBQACCGX-ZSCVHQDJSA-N [(1S,2R,3R,4R)-3-[(1E)-4,7-dimethyl-3-oxoocta-1,6-dienyl]-2-(7-methoxy-7-oxoheptyl)-4-(oxan-2-yloxy)cyclopentyl] benzoate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H]1\C=C\C(=O)C(C)CC=C(C)C)CCCCCCC(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCO1 OPRSFZVBQACCGX-ZSCVHQDJSA-N 0.000 description 1
- OBRRYUZUDKVCOO-MROQNXINSA-N [(3ar,4r,5r,6as)-4-(hydroxymethyl)-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)CO)C(=O)C1=CC=CC=C1 OBRRYUZUDKVCOO-MROQNXINSA-N 0.000 description 1
- KCQNHYDWYSICPT-ZJPYXAASSA-N [(3ar,4s,5r,6as)-4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 KCQNHYDWYSICPT-ZJPYXAASSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GHXNOADWTDSHDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,5-trimethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CC=C(C)C GHXNOADWTDSHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- VBIYLIKAHBXBJY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)CC=C(C)C VBIYLIKAHBXBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YEMKIGUKNDOZEG-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetaldehyde Chemical compound OP(O)(=O)CC=O YEMKIGUKNDOZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl bromide Chemical compound CC(C)(C)Br RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NIDHFQDUBOVBKZ-NSCUHMNNSA-N trans-hex-4-enoic acid Chemical compound C\C=C\CCC(O)=O NIDHFQDUBOVBKZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká zpsobu výroby derivátů kyseliny prostadienové obecného vzorce И
ve kterém značí
Ai vodíkový atom nebo methylovou skupinu a ь Аг vodíkový atom nebo methylovou skupinu, pičemž v případě, že Ai značí vodíkový atom, potom Аг značí methylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí. Konkrétně se jedná o způsob kyseliny (13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadienové a kyseliny (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadienové, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.
V DOS č. 2 635 985 jsou popsány deriváty kyseliny prostanové obecného vzoirce I ve kterém značí
Riskupinu —C—Re
O nebo skupinu —C—ORg /\
R? R-3 přičemž
2891 5
R6 značí hydroxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, substituovanou nebo nesubstituovanou aryloxyskupinu, skupinu
О—СН2—u—V— kde
U značí přímou vazbu karbonylovou skupinu nebo karbonyloxyskupinu a
V fenylový kruh, substituovaný jednou nebo více fenylovými skupinami, alkoxyskupinami s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy nebo atomy halogenu, výhodně atomy bromu, neibo značí R6 skupinu —NHRio přičemž
Rio znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo kyselinový zbytek organické karboxylové nebo sulfonové kyseliny s 1 až 15 uhlíkovými atomy,
Rz a Re značí vodíkové atomy nebo alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
Rg značí buď kyselinový zbytek organické karboxylové, nebo sulfonové kyseliny s 1 až 15 uhlíkovými atomy, nebo kyselinový zbytek anorganické kyseliny, nebo skupinu —C—NHRio
O přičemž Rio má výše uvedený význam,
A skupinu —CH2—CH2—, nebo cis- nebo trans- skupinu —CH=CH—,
В skupinu —CH2—CH2—, trans- skupinu —CH=CH—, skupinu —C^C— nebo skupinu
přičemž methylenová skupina může být v poloze alfa- nebo betaW volnou nebo funkčně obměněnou hydroxymethylenovou skupinu, volnou nebo funkčně obměněnou karbonylovou skupinu nebo skupinu
Rii
I
-οΙ OH přičemž
Rii značí vodíkový atom, nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a hydroxylová skupina může být v poloze alfanebo beta- a může být funkčně obměněná,
Z karbonylovou skupinu nebo hydroxy methylenovou skupinu, které mohou být volné nebo funkčně obměněné,
X a Y značí v případě, že Z je volná nebo funkčně obměněná hydroxymethylenová skupina, skupinu —CH2—CH—
I
R12 nebo skupinu —CH2—C—
II o nebo v případě, že Z je volná nebo funkčně obměněná karbonylová skupina, skupinu
-CH2-CH1
R12 nebo skupinu —CH=CH— přičemž
R12 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, kyanidovou skupinu nebo volnou nebo funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu,
R2 vodíkový atom nebo alkylovou skupinu,
R3 vodíkový atom nebo alkylovou skupinu,
R4 = Rs značí methylovou skupinu, nebo
Rí značí atom chloru, když Rs je methylová skupina, nebo
Rs značí atom chloru, když R4 je methylová skupina, a jejich fyziologicky neškodné soli s bázemi, v případě, že Re značí hydroxylovou skupinu.
Uvedené sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti a vyznačují se obzvláště tím, že po jednorázové intraděložní aplikaci indikují menstruaci nebo umožní přerušení těhotenství. Jsou dále vhodné pro synchronizaci sexuálního cyklu samic savců, jako jsou například opice, krávy, prasnice, ovce a podobně. Deriváty prostaglandinů podle DOS číslo 2 635 985 způsobují silnou kontrakci dělohy, přičemž působí i leukolyticky, to znamená, že к vyvolání potratu je zapotřebí menší dávky, než u odpovídajících přírodních prostaglandinů. U prostaglandinů jsou požadované hlavní účinky většinou provázeny nežádoucími účinky vedlejšími, které podstatně snižují kvalitu účinku hlavního.
Mezi sloučeninami nárokovanými v uváděném DOS č. 2 635 985, mají sloučeniny obecného vzorce II, tj. kyselina (13E)-(8R,llR,12R,15S,16RS)-ll,15-dihydroxy-16,19228915
-diniethyl-9-oxo-13.18-prostadienová a kyselina (13E)-(8R,11R,12R,15R) -11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadienová jako abortiva natolik výraznější působení, že může být jejich dávkování, oproti na trhu běžným preparátům, mnohonásobně sníženo. Tím jsou přirozeně značně potlačeny nežádoucí vedlejší účinky. Kyselina (13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS )-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadienová a kyselina (13E)-(11R,8R,12R,15R)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadienová nejsou v DOS č. 2 635 985 jmenovitě popsány. Sloučeniny, kde A značí skupinu —CH2—CH2— nebyly oproti ostatním sloučeninám, ve kterých značí A skupinu cis— C!H:=CH — nijak vyzdvihovány.
Předmětem vynálezu tedy je způsob výroby kyseliny (13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-íl,l!5-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadienové a kyseliny (13E)-(8R,11R,12R,15R)-ll,15-.dihydroxy-16,16,19-trimet:hyl-9-0x0-13,18-prostadienové, které odpovídají obecnému vzorci II, jakož i jejich stereoisomerů a jejich fyziologicky snášenlivých solí, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat methylester kyseliny (8R,9S,llR,12S)-9-benzoyloxy-13-oxo-ll-(tetrahydropyiran-2-yloxy )-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-pirostanové vzorce III
s dimethylesterem kyseliny 2-(l,4-dimethyl-3-pentenyl)-2-oxoethanfosfonové vzorce IV
СНзО СНз СНз \ I /
P—CH2--C—CH--CH2—CH=C /II II \
СНзО О О СНз (VI) nebo dimethylesterem kyseliny 2-(l,l,4-trimethyl-3-pentenyl) -2-oxoethanfosf onové vzorce V
СНзО СНз СНз \ I /
P—CHz—С—С—CHz—CH—C /II II I \
СНзО О О СНз СНз (V) potom se ve vzniklé sloučenině 15-ketoskupina redukuje a chrání dihydropyranem, z polohy 9 se odštěpí chránicí benzoylová skupina za vzniku volné hydroxyskupiny, která se potom oxiduje, přítomné chránicí skupiny se odštěpí a výsledná sloučenina se popřípadě převede na svoje fyziologicky přijatelné soli, a v případě, že ve sloučenině obecného vzorce II, Ai značí vodíkový atom a Az má výše uvedený význam, se vzniklé stereoisomery rozdělí.
Výroba dimethyleste.ru kyseliny 2-(l,4-dimethyl-3-pentenyl)-2-oxoethanfosfonové a dimethylesteru kyseliny 2- (1,1,4-trimethyl· -3-pentenyl)-2-oxoethansulfonové se provádí o sobě známými způsoby, jak je popsáno v německém zveřejňovacím spise DOC číslo 2 635 985.
Pro tvorbu solí přicházejí v úvahu všechny organické a anorganické báze, které jsou v odborné praxi vhodné pro tvorbu fyziologicky přijatelných solí. Je možno například jmenovat hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatým, dále amoniak, aminy, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-měthylglukamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)methylamin a podobně.
Reakce methylesteru kyseliny (8R,9S,11R, 12:S)-9-benzoyloxy-13-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy )-14,15,16,17,18,19,20-.heptanor-prostanové výše uvedeného vzorce III s dímethylesterem kyseliny 2- (l,4-d.imethyl-3-pentenyl) -2-oxoethanf osfonové výše uvedeného vzorce IV a s dimethylesterem kyseliny 2- (1,1,4-trimethy 1-3-penteny 1) -2-oxoethanfosfonové výše uvedeného vzorce V se provádí o sobě známým způsobem při teplotě v rozmezí O až 100 °C, výhodně v rozmezí 20 až 30 °C, v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, benzen, toluen, xylen, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, methylenchlorid, dimethoxyethan a podobně.
Z polohy 9 se odštěpuje chránící benzoylová skupina za vzniku volné hydroxyskupiny, která se potom oxiduje o sobě známými metodami pomocí běžných oxidačních činidel. Například se může oxidace provádět za intermediární ochrany 11- a 15-hydroxiskupin, například silylací (Chem. Comm. 1972 1120), pomocí Jonesova činidla.
Uvolnění funkčně obměněných hydroxyskupin se provádí pomocí známých metod. Například se může provádět odštěpení ochranných skupin hydroxylů, jako je například . tetirahydropyranylový zbytek, ve vodném roztoku organických kyselin, jako je kyselina oxalová, kyselina octová, kyselina propionová a podobně, nebo ve vodném roztoku anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková. Pro zlepšení mísitelné inertní organické rozpouštědlo. Vhodnými organickými rozpouštědly jsou alkoholy, jako je methylalkohol a ethylalkohol, ethery, jako je dimethoxyethan, dioxan ' a tetrahydrofuran a aceton. Použití tetrahydrofuran a aceton. Použití tetrahydrofuranu je obzvláště výhodné. Odštěpení se provádí při teplotách v rozmezí 20 až 80 °C.
Zmýdelnění acylových skupin se provádí například uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, butylalkohol a · podobně, . výhodně . však · methylalkohol. Jako uhličitany a hydroxidy alkalických kovů je možné jmenovat · draselné' a sodné · soli, · výhodné Jsou však soli draselné. Jako uhličitany · a hydroxidy kovů alkalických zemin jsou · například 'vhodné uhličitan · vápenatý, hydroxid vápenatý · a uhličitan barnatý. Uvedená reakce· může probíhat při teplotách v rozmezí od · —10 .do +70· °C, výhodně však při teplotě '25 °C.
Kyselina obecného vzorce II se může vhodným ' množstvím odpovídající anorganické · báze převést za neutralizace na sůl. Například se při rozpuštění kyseliny obecného vzorce II ve vodě, která obsahuje stechiometrické množství báze, může získat po odpaření vody nebo po přídavku rozpouštědla mísitelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu, pevná anorganická sůl.
Pro výrobu soli s aminem, která se provádí známými metodami, se kyselina obecného vzorce II například rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylalkohol, aceton, diethylether nebo benzen, a k tomuto roztoku se přidá alespoň stechiometrické množství aminu. Při tom vypadne sůl obyčejně v pevné formě nebo se běžným způsobem izoluje po odpaření použitého rozpouštědla.
Dobrá disociace působení sloučenin podle vynálezu se ukazuje· při zkouškách na ji ných orgánech s hladkým svalstvem, jako je například tlusté střevo morčat nebo izolovaná trachea králíků, kde se pozoruje podstatně menší stimulace, než při působení přírodních p-rostaglandinů.
Účinná látka podle vynálezu vykazuje na izolovaných králičích tracheách in vitro bronchodilatorický účinek, silně potlačuje sekreci žaludečních kyselin a působí regulačně při poruchách srdečního rytmu. Nová sloučenina dále snižuje krevní tlak a působí diureticky.
Pro -medicinální použití se může účinná látka podle vynálezu převést na vhodné formy pro inhalaci, pro orální nebo · parenterálnl aplikaci.
Pro Inhalace se připravují výhodně aerosoly nebo sprayové roztoky.
Pro· orální aplikaci jsou například vhodné tablety, dražé nebo kapsle.
Pro parenterální aplikaci se využívají sterilní, injikovatelné vodné nebo olejové roztoky.
V rámci vynálezu jsou rovněž léčivé přípravky na bázi uvedené kyseliny ve směsi s běžnými pomocnými látkami a nosiči.
Účinné látky podle vynálezu mají· ve spojení · s pomocnými látkami známými a běžně používanými ve farmacii, například sloužit k výrobě preparátů pro vyvolání potratu, k řízení cyklu nebo pro zahájení porodu. Pro tento účel se používají sterilní vodné roztoky, obsahující 0,0001 až 10 /íg/ml aktivní sloučeniny, jako intravenózní infúzní roztok. Pro výrobu vodných isotonických roztoků jsou obzvláště vhodné kyseliny a jejich soli.
Pro zvýšení rozpustnosti účinné látky se mohou přidávat · alkoholy, například ethylalkohol, a propylenglykol. Dále se dají lehce vyrobit čípky pro intravaginální aplikaci.
Jednotná dávka účinné látky se podle způsobu aplikace (vaginální, intramuskuláiní, extraamniální, intravenózní) ·· pohybuje v rozmezí 0,25 μ% až 50 mg.
Příklad 1
Kyselina (13E)-( 8R,11R,12R,15S,16RS) -11,15-dihydroxy-16,19-dimethy--9-oxo-13,18-prostadienová
a) ethylester kyseliny · 2-et-hoxykarbonyl-2,5-dimethyl-4-hexenové
Do tříhrdlé baňky, opatřené zpětným chladičem, kapací nálevkou a míchadlem, se dá
36,1 g sodík-u, nakrájeného · na malé kousky.
K sodíku se přikapává 800 ml absolutního ethylalkoholu tak rychle, aby roztok zůstával v živém varu. K horkému roztoku alkoholátu se přikape 269,6 g čerstvě předestilovaného diethylesteru kyseliny methylmalonové, reakční směs se míchá po dobu 39 minut při teplotě 60 °C a potom se rovněž po kapkách přidá 241,7 g dimethylallylbrodu. Po jednohodinovém míchání za zahřívání se odfiltruje vypadlý bromid sodný, sraženina se promyje a filtrát se .zahustí. Zbytek se vyjme do diethyletheru, nasyceným .roztokem chloridu sodného se promyje do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a na rotační odparce se zahustí. Zbytek po odpaření se frakcionuje. Získá se 266 g uvedené sloučeniny o teplotě va.ru 97 až 112 °C/933,2 Pa.
IČ (film)
1735, 1245, 1025, 860/cm.
b) kyselina 2-karboxy-2,5-dimethyl-4-hexenová
223,8 g diesteru získaného postupem podle .a) se zahřívá společně se 181 g hydroxidu draselného ve 235 ml vody a 450 ml ethylalkoholu po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Potom se ethylalkohol na rotační odparce odtáhne, zbytek se .rozpustí ve 235 ml vody a za chlazení ledem se překapáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví hodnota pH na 1. Vytvořená sraženina o teplotě tání v rozmezí 162 až 166 °C se odsaje, promyje se vodou a bez dalšího čištění se použije v následujícím stupni.
IČ (film)
1700, 1230, 840/cm.
c) kyselina 2,5-dimethyl-4-hexenová
Dikarboxylová kyselina získaná v předchozím stupni se zpracovává v destilační aparatuře po dobu 4 hodin při atmosférickém tlaku a potom po dobu jedné hodiny při tlaku 10 kPa při teplotě 210 °C. Produkt se potom za vakua destiluje. Získá se 68 g kyseliny 2,5-dimethyl-4-hexenové.
Teplota varu = 98 až 106°C/666,6 Pa, teplota varu — 67 až 70 °C/133,3 Pa.
IČ (film)
1705, 1220, 810/cm.
d) methylester kyseliny 2,5-dimethyl-4-hexenové gramů kyseliny 2,5-dimethyl-4-hexenové, získané výše popsaným postupem, se smísí s takovým množstvím diazomethanového roztoku, až se po přídavku tohoto činidla již nevyvíjí žádný dusík a žluté zbarvení reakčního roztoku zůstává stálé. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a zbytek se frakcionuje. 'Získá se 62,3 g methylesteru kyseliny 2,5-dimethyl-4-hexe'nové. Teplota varu = 32 až 35 °C/466,6 až 799,9 Pa.
IČ . (film)
1735, 1160, 1050, 8.20/cm.
e) ethylester kyseliny 2,5-dimethyl-4-hexenové
85,3 g ethylesteru kyseliny 2-ethoxykarbonyI-2,5-dimethyl-4-hexenové .se rozpustí v 645 ml dimethylsulfoxidu a postupně se přidá 29,7 g chloridu lithného a 6,3 ml destilované vody. Potom se .reakční smžs zahřívá celkem po dobu 13 hodin na teplotu 200 °C a .nakonec se po ochlazení vlije do jednoho litru ledové vody. Vodná fáze se potom třikrát extrahuje vždy 500 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se potom dvakrát promyjí vodou, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, na rotační odparce se zahustí .a ve vakuu se destilují. Získá se 53,1 g ethylesteru kyseliny ?,5-d.imethyl-4-hexenové.
Teplota varu = 75 íž 78 °C/1,733 kPa.
IČ (film)
1735, 1160, 1050/cm.
f) dímethytester kyseliny 2-(l,4-dimethyl-3-pentenyl)-2-oxoethanfosfonové
K roztoku 59 g dimethlyesteru kyseliny methanfosfonové ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod'ochrannou argonovou atmosférou při teplotě —80 °C přikape 274,7 ml 1,61 M roztoku butyllithla v hexanu. Po patoáctínrnutovém míchání se k reakčnímu roztoku přikape roztok 34,05 gramu ethylesteru kyseliny 2,5-dimethyl-4-hexenové ve 100 mí absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom ponechá po dobu 4 hodin zahřát na teplotu místnosti a dále se ještě po dobu 3 hodin při této teplotě míchá. Potom se reakční směs smísí s 26,5 ml ledové kyseliny o-ctové a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyjme do směsi ethyletheru a vody, vodná fáze se smísí s pevným chloridem sodným a vyextrahuje se etherem. Spojené organické fáze .se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a na rotační odparce se zahustí. Zbytek po odpaření se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s pohyblivou fází hexan/5D-100’% ethylesteru kyseliny 2-(l,4-dímothyl-3-pentenyl) -2-0Xoethanf osf onové.
IČ (film]
1710, 1260, 1030/cm.
g) (1S,5R,6S,7R )-6-/(terc.butyl-dimethylsilyloxy)methyl/-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo/3,3,0/oktan-3-on
К roztoku 13,8 g (lS,5R,6S,lR)-6-hydiroxymethyl-7-benzyloxy-2-oxabicyklo (3,3,0) oktan-3-onu ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se přidá roztok 9,9 g dimethyl-terc.butylchlorsilanu ve 40 ml absolutního dimethylformamidu a 9,35 g imidazolu. Po dvouhodinovém míchání reakční směsi při teplotě místnosti a pod ochrannou atmosférou argonu prokáže analytická chromatografie na tenké vrstvě úplné proběhnutí reakce. Reakční směs se potom zředí 850 ml diethyletheru, promyje se cca 60 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a nakonec se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek po odpaření na rotační odparce se může případně přečistit pomocí sloupcové chromatografie s diethyletherem jako pohyblivou fází. Tímto způsobem se získá 17,8 g (1S,5R,6S,7R) -6-/ (ter c.butyl-dimethylsily loxy )methyl/-7-benzyloxy-2-oxabicyklo/3,3,0/oktan-3-onu.
Teplota tání = 74 až 75 °C (po krystalizaci ze směsi pentan/diethylether).
IČ (film)
1775, 1600, 1580, 1275, 840, 790, 720/cm.
h) (lS,5R,6S,7R)-6-/(terc.butyl-dimethylsilyloxy)methyl/-7-hydroxy-2-oxabicyklo/3,3,0/oktan-3-on
Roztok 17,3 g benzoátu získaného výše popsanou reakcí se rozpustí ve 200 ml absolutního methylalkoholu a tento roztok se při teplotě místnosti míchá pod ochrannou atmosférou argonu s 6,5 g bezvodého uhličitanu draselného. Po dvou hodinách míchání se při analytické chromatografii na tenké vrstvě zjistí úplné proběhnutí reakce. К reakční směsi se potom při teplotě 0°C přikape 500 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové a tato reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu zahustí a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek po odpaření na rotační odparce se potom přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s pohyblivou fází hexan/50 až 100% diethylether. Získá se 9,1 gramu [ 1S,5R,6S,7R) -6-/(terc.butyl-dimethy 1silyloxy)methyl/-7-hydroxy-2-oxabicyklo/3,3,0/oktan-3-onu.
Teplota tání = 57 až 58,5 °C.
IČ (film)
1775, 1255, 840, 790/cm.
i) (1S,5R,6S,7R) -6-/(terc.butyl-dimethylsilyloxy) methyl/-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2-oxabicyklo/3,3,0/oktan-3-on
Roztok 15,8 g výše popsaným způsobem připraveného alkoholu ve 300 ml destilovaného methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu 14 hodin společně se
7,5 ml dihydropyranu, čerstvě destilovaného přes hydroxid draselný, a 1,38 g pyrldín-p-toluensulfonátu. Po zahuštění reakčního roztoku při teplotě místnosti se tento zředí dimethyletherem a promyje se polonasyceným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se potom vysuší bezvodým síranem hořečnatým a nakonec se zahustí do sucha. Získaný produkt se popřípadě přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s pohyblivou fází hexan/20 až 50% diethylether. Výtěžek činí 20 g.
IČ (film)
1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775/cm.
j) (lS,3RS,5R,6S,7R)-3-hydroxy-6-/(terc.butyl-dimethylsily loxy) methyl/-7- (tetrahydторугап-2-yloxy) -2-oxabicyklo/3,3,0/oktan
К roztoku 5,4 g laktonu, připraveného způsobem popsaným v předchozím stupni, ve 200 ml absolutního toluenu, ochlazenému na teplotu —70 °C, se pod ochrannou argonovou atmosférou přikape v průběhu 15 minut 20 ml 20% roztoku dibutylaluminiumhydridu (DIBAH) v toluenu. Po asi pětiminutovém míchání při stejné teplotě se к reakční směsi přikape 1,2 ml isopropylalkoholu, až nedochází к tvorbě pěny. Reakční roztok se nechá potom ohřát na teplotu 0°C, přidá se к němu 16 ml vody, míchá se po dobu 10 minut, načež se přefiltruje přes fritu. Sraženina na fritě se promyje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se potom třikrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří na rotační odparce.
Získaný produkt (5,41 g) se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
k) kyselina (5Z)-(;8R,9S,llR,12S)-9-hydroxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy) -13-(terc.butyl-dimethylsilyloxy )-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-5-prostenová
104,6 ml roztoku methansulfinylmethylnatria v absolutním dimethylsulfoxidu (připraveno rozpuštěním 6 g 50% suspenze natriumhydridu ve 120 ml absolutního dimethylsulfoxidu při teplotě maximálně 70 ° Celsia) ' se přikape při teplotě 15 °C k roztoku 25,67 g 4-karbo.Aybutyl-trifenylfosfoniumbromidu (předem vysušeného při teplotě v rozmezí 70 až 80 °C na olejové vývěvě) v 80 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Tento roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se za chlazení vodou přikape k roztoku 5,41 g laktolu, získaného výše popsaným postupem, v 50 ml absolutního dímethylsulfoxidu, v průběhu 15 minut. Potům se ' tato reakční směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě 35 až 40 °C pod ochrannou atmosférou argonu, (popřípadě s-e .k reakčnímu roztoku přidá 50 až 100 ml absolutního tetrahydrofuranu). Pro další zpracování se reakční směs vlije do směsi ledu a vody, třikrát se extrahuje diethyletherem, vodná fáze se okyselí 10% kyselinou -citrónovou na pH 4 a třikrát se extrahuje směsí diethyletheru a hexanu 1 : 1. Potom se ještě třikrát vytřepe methylenchloridem. Na základě analytické -chromatografie na tenké vrstvě se methylenchloridová fáze odstraní, obě ostatní organické fáze -se spojí, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a na rotační odparce -se zahustí. Zbytek se přečistí pomocí sloupcové chromatografle - na silikagelu -s pohyblivou fází hexan/70 až 100% diéthylether. Uvedeným způsobem se získá 4,32 g výše -uvedené karboxylové kyseliny.
IČ (film)
3440 (široký), 3200- — 2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 830, 770/cm.
1) methylester kyseliny (5Z]-(8R,9S,HR,1.2SJ--9hyyroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy )-13-( terc.butyl-dimethylsilyloxy )-14,15, lé,17^8,-9,20-hentanor-5-prostenóvé
Postup s diazomethanem
4,32 g karboxylové kyseliny, získané postupem - podle odstávce k], se - rozpustí ve 20 ml methylénchloridu a - do tohoto- roztoky se - tak dlouho přidává etherický roztok ď^zomethanu,- až je ukončeno vyvíjení plynu a zůstává stálé - žluté zabarvení reákčního roztoku. Po odtažení přebytečného dsazomethanu se ' -reakční -roztok za vakua odpaří na- rotační -odparce do sucha. Získá sa 4,3 g požadovaného methylesteru uvedené karboxylové - kyseliny.
Postup s jodmethanem
K roztoku - 32,5 g karboxylové - kyseliny, získané postupem podle odstavce k), ve 450 mililitrech acetonitrilu se při teplotě -místnosti v průběhu 2 hodin přikape 75 ml N-etlylriisopropylaminu a 150 ml jodmethanu ve 200 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá potom ještě po dobu jedné hodiny a potom se po analyťcké kontrole chromatografují -η i tenké vrstvě odsaje vytvořená sraženina, promyje se ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se postupně vytřepou roztokem hydrogensíranu sodného, hydrogenuUičitanu sodného a chloridu -sodného. Po vysušení bezvodým síranem horečnatým se reakční - roztok odpaří na rotační odparce -do sucha a zbytek se přečistí pomocí sloupcové clro·matog'oafie na silikagelu -s pohyblivou fází hexan/ /50 až 100% diethylether. Tímto -způsobem se získá 32,3 g požadovaného -methylesteru karboxylové kyseliny.
IČ (film)
3420 (široký), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780/cm.
m) methylester kyseliny
12S) -9-benzoy loxy-H- (tetr ahydropyr an-2-yloxy )-13-( terc.butyl-dimethylsilyloxy) -14,1ΰ,16,17,18,l1,20-hlptanor-z-prosto.nové
K roztoku 4,7 g hydroxysloučeniny, získané postupem popsaným v odstavci. 1), v 70 mililitrech piridinu se při teplotě -místnosti přikape 2,32 ml destilovaného benzoylchloridu. Po dvouhodinovém míchání pod ochrannou argonovou atmosférou se -reakční roztok smísí s 1,8 ml vody, další hodinu se míchá a potom se zahustí na olejové vývěvě při teplotě 30 °C a tlaku 0,133 kPa. Zbytek se vyjme do dvoufázové směsi diethyletheru a vody, - promyje se roztokem hydrogenulličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a ve vakuu se odpaří do sucha. Zbytek sé přečistí pomocí sloupcové - chromatografie na silikagelu -s - . pohyblivou fází héxan/30 až 50% ethylester kyseliny octové a - získá se 5,11 g požadované sloučeniny jako - bezbarvý olei.
IČ (film)
1745, 1720, 1605, 1590. 1280, 1260, 1120, 1030, -840, 780, -710/cm.
n) methylester kyseliny (8R,9S,irR,12S)-9-bsnzoylo ау-И- (tetrahydropyran^-y loxy) -13-(terc.butyl]rimethylsilyloyy рН-ДЦ17Дi810,2P-Osptanor-prostanové
Roztok - 12,3 g nenasycené sloučeniny, získané - postupem popsaným v odstavci -m), ve 160 ml -ethylesteru kyseliny octové se smísí- s 1,23 g- 10'% - paládia na uhlí a reakční směs -se hydrogenuje nepatrným přetlakem- vodíku na třepacím zařízení při teplotě místnosti. - Po' - spotřebě 640 ml vodíku se - rozpouštědlo - ve vakuu odpaří a zbytek se vyjme do 40 ml diethyletheru. Tento roztok -se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a na .rotační odparce se odpaří do sucha. Takto se získá 12,1 g požadované sloučeniny.
IČ (film)
1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710/cm.
o) methylester kyseliny (8R,9S,11R,12S)-9-be nzzolooy-11- (tetrahy dropyran-2-yloxy) -13-hydroxy-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostanové
K roztoku 6,94 g sloučeniny, získané postupem popsaným v předcházejícím stupni, ve 110 ml absolutního tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přidá 16,11 ml 2M roztoku tetrabutylamonlumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po dvanáctihodinovém míchání směsi pod ochrannou argonovou atmosférou se tato 'zředí 1300 ml diethyletheru, tento roztok se do. neutrální reakce promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a promývací .roztok se zpětně dvakrát extrahuje diethyletherem. Spojené 'organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a ve vakuu se zahustí. Zbytek se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s ethylesterem kyseliny octové jako pohyblivou fází. . Získá se 5,54 g požadované sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.
IČ (film)
3460 (široký], 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710/cm.
p) methylester kyseliny. (8R,9S,11R,12S)-9-benzoo-oxy-11-1ox-ll-.(tetrahydropyran-2-yloxy )-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostanové
Roztok 5,54 g . alkoholu,. získaného ' postupem popsaným v předchozím odstavci, v 65 mililitrech absolutního .methylenchloridu se při teplotě v .rozmezí 5 až 10' °C přikape v průběhu 20 minut ke směsi ' 18,7 ;g CoIIízsova činidla ve 170 ml absolutního ' methylenchloridu. Po jedné hodině míchání pod ochrannou argonovou atmosférou se vytvořená reakční směs smísí s 500 ml směsi diethyletheru a pentanu 1:1a potom se dekantuje. Baňka se potom ještě dvakrát promyje vždy 500 ml směsi diethyletheru a pentanu. Spojené organické fáze se potom třikrát vytřepou vždy 50 ml 5% roztoku uhličitanu sodného a třikrát vždy 50 ml 5% kyseliny sírové a nakonec se promývají nasyceným .roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se .roztok zahustí .do sucha a zbytek se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (50 g; pohyblivá fáze : ethylester kyseliny octové/hexan — 2/8], Získá se tímto způsobem 4,6 g požadovaného aldehydu.
IC (film)
2720, 1735, 1715, . 1600, 1580, 1275, ' 1115, 1070, 1025, 715/cm.
q) methylester kyseliny (13E)-(8R,9S,11R,12R,16RS) -9-benzoyloxy-16,19-dimethyl-15-oxo-11- (tetrahy dropyran-2-yloxy) -13,18-prostadienové
K suspenzi 0,48 g 50% zatriumhydridu (suspendován v oleji) v 60. ml dimethoxyethanu, čerstvě destilovaného přes lithiumalu.miziumhydri|d, se pod ochrannou argonovou atmosférou při teplotě místnosti přikape 2,48 g fosfonátu, získaného způsobem popsaným v . odstavci f), rozpuštěného ve 30 ml absolutního dimethoxyethazu. Po přídavku 0,43 g c.hloridu lithného, předem vysušeného po dobu. 2 hodin při teplotě 50 °C ve vakuovém exikátoru, se reakční směs . míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se suspenze ochladí na teplotu —20 ° Celsia a po kapkách se přidá 4,61 g aldehydu, získaného postupem podle odstavce p), rozpuštěného v 90 ml absolutního dimethoxyethanu. Potom se nechá teplota reakční směsi stoupnout v průběhu 5 hodin z —20 ° Celsia na 0 . °C a dále v průběhu 90 minut na 5 °C. Potom se ponechá .reakční směs míchat ještě po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Dále se při teplotě —10 °C přidá . k reakční směsi 1 ml ledové kyseliny octové, jakož i 100 ml vody. Vytvořené fáze se rozdělí, vodná fáze se pětkrát extrahuje diethyletherem, spojené organické fáze se promyjí . 4% . roztokem uhličitanu sodného · a . nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečzatým· se .reakční směs na .rotační odparce odp-^iří do . sucha.· Zbytek . se . podrobí čištění pomocí sloupcové chromatografie . na . silikagelu s pohyblivou . . fází . ethylester . .kyseliny octové : hexan = 1:1. Uvedeným způsobem se získá 5,78 g požadované sloučeniny. . <
IC . (film) . . . >
1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1025, 705/cm. .
r) methylester kyseliny (13E)-(8R,9S,- . 11R,12R,15R,16RS) -9-bezzoyloxy-16,19-dimethyl-15-hydroxy-1l-(eetaahydropyran-2-yloxy)-13,18-p.rostadienové
K roztoku 5,78 g ketonu, získaného postupem podle předchozího reakčního stupně, ve 115 ml absolutního methylalkoholu, ochlazenému na teplotu —40 °C, se po částech přidá 2,37 g natriumborhydridu. Po míchání reakční směsi po dobu . jedné hodiny při teplotě —40 °C se při této teplotě k uvedené směsi přidá po . kapkách 5,09 ml ledové kyseliny . octové. . Po odpaření rozpouštědla na rotační .odparce se zbytek smísí se
223915 směsí methylenchloridu a vody, oddělená vodná fáze se smísí s pevným chloridem sodným a dvakrát se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší bezvodým síranem horečnatým a ve vakuu se zahustí. Dělení isomerů se provádí několikrát opakovanou sloupcovou chromatografií na silikagelu s pohyblivou fází hexan/20 až 100% ethylesteru kyseliny četové. Jako nepolární produkt se isoluje 2,11 g požadované sloučeniny.
IČ (film)
3400 (široký), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm.
s] methylester kyseliny (13E)-(8R,9S,llR,12R,15R,16RS)-9-benzoyloxy-16,19-dimethyl-ll,15-b?s-(tetrahydropyran-2-ylo :y )-13,1'8-prostadienové
К roztoku 2,11 g alkoholu, vyrobeného způsobem popsaným v předchozím odstavci, v 60 ml absolutního methylenchloridu, se při teplotě ledové lázně přidá 0,49 ml dihydropyranu, čerstvě předestilovaného p'es hydroxid draselný, a 9,7 mg kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá po dobu 55 minut při teplotě 0°C. Potom se reakční roztok, předem zředěný methylenchloridem, extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a ve vakuu se zahustí. Zbytek se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na s likagelu s pohyblivou fází ethylester kyseliny cctové./hexan = 1/2. Tímto způsobem se získá 2 3 g požadované sloučeniny.
IC (film)
1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1025, 715/cm.
t) kyselina (13E)-(8R,9S,11R,15R,16RS)-9-hydroxy-16,19-dimethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-ylo xy) -13,18-prostadienová
Roztok 2,3 g benzoátu, získaného postupem popsaným v předchozím odstavci, v 70 ml methylalkoholu, se smísí se 20,6 ml 2N roztoku hydroxidu draselného a tato reakční směs se míchá po dobu 31 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs na rotační odparce zahustí, zbytek se vyjme do malého množství vody a dvakrát se extrahuje vždy 150 ml směsi diethyletheru a pentanu. Vodná fáze se okyselí kyselinou citrónovou na pH 5 a třikrát se extrahuje vždy 150 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a ve vakuu se zahustí. Zbytek po odpaření se přečistí pomocí sloupcové chroma tografie na silikagelu s pohyblivou fází hexan/50 až 100% ethylester kyseliny octové. Uvedeným způsobem se získá 1,62 g požadované sloučeniny.
IC (film)
3460, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1020, 810/cm.
u) kyselina (13E)-(8R,11R,12R,15R,16RS)-9-oxo-16,19-dimethyl-ll,15-bj.s-(tetrahydropyran-2-y loxy) -13,18-prostadienová
К roztoku 360 mg alkoholu, získaného postupem popsaným v předchozím odstavci, v 7 ml acetonu, ochlazenému na teplotu —29 °C, se přidá 0,46 ml Jonesova činidla a reakční směs se míchá po dobu 45 minut pří této teplotě. Potom se tato reakční směs smísí s 0,6 ml isopropylalkoholu, míchá se po dobu dalších 10 minut a zředí se ochlazeným nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a ve vakuu se na rotační odparce zahustí. Po filtraci skleněnou friiou (Sep-Pack) se získá 327 mg požadované sloučeniny.
IC (film)
2730, 2o60, 1740, 1110, 1075, 1025, 810/cm.
v) kyselina (13E)-(8R,11R,12R,15R,16RS)-9-oxo-ll,15-0П^гоху-16,19^гшеН1у1-13,18-prostadienová
327 mg sloučeniny, získané postupem popsaným v předchozím odstavci, se při teplotě místnosti míchá v 7 ml směsi ledové kyseliny octové, vody a tetrahydrof uranu (65 : : 35 : 10). Potom se tato reakční směs několikrát zahustí na olejové vývěvě s benzenem. Zbytek po zahuštění se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s pohyblivou fází ethylester kyseliny octové/0 až 10% methylalkohol. Tímto způsobem se získá 68 mg požadované sloučeniny.
IC (film)
3420, 2730, 2670, 1735, 1710, 1075 975/cm.
w) methylester kyseliny (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS) -9-benzoyloxy-16,19-di.methy 1-15-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-ylo.xy )-13,18-prostadienové
Při redukci ketonu, získaného postupem podle odstavce p), pomocí natriumborhydridu způsobem podle odstavce r), se získá vedle 2,11 g beta-alkoholu a 0,27 g alfa/betasměsi ještě 2,67 g methyle,steru kyseliny (13E)-(8R,9S,llR,12R,15S,16RS)-9-benzoyl· oxy-16,19-dimethyl-15-hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadienové, jako polární produkt při eluci ze sloupce.
2- 2 8915
IC (film)
3400 (široký), 1740, 1720, 1600, 1580,1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm.
x) methylester kyseliny (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS) -9-benzoyloxy-16,19-dimethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -13,18-prostadienové
Analogicky jako pro získání 15-beta-isomeru postupem popsaným v odstavci s), získá se reakcí 2,67 g alkoholu, získaného postupem popsaným v předchozím odstavci, s 0,62 ml dihydropyranu a 12,3 mg kyseliny p-toluensulfonové při reakční době 75 minut a po přečištění pomocí sloupcové chromatografie s pohyblivou fází ethylester kyseliny octové/hexan = 1/3 2,96 g požadované sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.
IČ (film)
1740, 1720, 1600, 1585, 1275, 1115, 1075, 1025, 715/c.m.
y) kyselina (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS) -9-hydr oxy-16,19-methyl-ll,15-bis- (tetr ahy dropyran-2-yloxy) -13,18-pr ostadienová
Analogicky jako pro získání 15-beta-isomeru podle odstavce t) se reakcí 2,96 g sloučeniny, získané postupem popsaným v předchozím odstavci, se 26,5 ml 2N roztoku hydroxidu draselného, .získá po přečištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s pohyblivou fází· hexan/50 až 100% ethylester kyseliny octové, 2,22 g požadované sSoučeniny.
IČ (film)
3450, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1020, 810/cm.
z) kyselina (13EH8R,11R,12R,15S,16RS)-9-ouo-16,19-dimethyl-ll,15-his-(tttrahydrupyran-2-pyloxy) -13,19-prostadienová
360 mg alkoholu, získaného postupem popsaným v předchozím . odstavci, se zpracuje analogicky jako při postupu pro získání 15beta-isomtrč, popsaného v odstavci u). Získá se takto 326 mg požadované sloučeniny.
IČ (film)
2730, 2770, 1740, 1710, 1105, 1070, 1020, 810/cm.
— kyselina (13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-9-^0-11,15-dihydooyy116,19-dime'thyl-13,18-pro,staditnová
Analogicky jako při postupu pro synté zu 15.beta-isumerč, popsaném. v odstavci v), se · reakcí 326 .mg sloučeniny, .připravené postupem podle . · předchozího odstavce, získá 54 mg požadované · sloučeniny.
IČ (film)
3400, 2730, 2660, 1740, 1710, 1075, 975/cm.
Příklad 2
Kyselina . (13E) - (8R,11R,12R,15R) -11,15-di.hydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxu-13,18-prustadtenová
a) ethylester kyseliny 2,2,5--γϊ[^ι1-4-hexenové
Roztok 101,2 g diisuprupylaminu ve 125 absolutního tetrahydrofuranu se pod ochrannou argonovou · atmosférou při teplotě —20 °C smísí po kapkách .se · 610 ml 1,64 N roztoku butyllithia v hexanu. Teplota reakční směsi se krátkodobě nechá stoupnout asi na 0°C a potom se při teplotě v rozmezí —50 až —60 °C přidá po kapkách 116 g ethylesteru kyseliny isomáselné. Reakční roztok se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, ochladí se na teplotu —40 °C a přidá se k roztoku 200 g 4-brom^-methyl^-hutenu (dimtthylallylbrumid) v 60 ml absolutního dimtthylsulfuxidu, který byl zchlazen na teplotu —20 °C. Za teploty stoupající až k teplotě místnosti se tato reakční směs míchá po dobu 60 hodin a po uplynutí této doby se smísí s 250 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická ·fáze se oddělí a · vodná fáze se pětkrát extrahuje vždy 200 . ml směsi dietty-etheru · a hexanu 1: 1. Spojené organické fáze se promyjí 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou a potom . nasyceným roztokem chloridu sodného · až · do neutrální reakce. Tento .roztok se dále vysuší bezvodým síranem hořečnatým .a na rotační odparce se zahustí. Zbytek po odpaření se .za vakua destiluje Uvedeným způsobem se získá 91,5 gramu ethylesteru kyseliny 2,2,5-triimethy--4-hexenové.
Teplota varu = 76 až 81 °C/1,733 .kPa.
IČ (film)
1735, 1160, 1060, 820/cm.
b) methylester kyseliny 2,2,5--γ1[^ι1-4-hexenové
Postupuje se stejně, jak je popsáno v předchozím odstavci.
Teplota varu = 72 až 74 °C/1,733 kPa.
IČ (film)
1735, 1160, 1050, 820/cm.
c) kyselina 2,2,5-trimethyl-4-hexenová
Příprava se provádí výše popsaným postupem s kyselinou isomáselnou jako aduktem, jakož i se 2 ekvivalenty lithiumdiisopropylamidu.
Teplota varu = 94 až 10 °C/26,66 až 53,33 Pa. IČ (film)
1705, 1220, 820/cm.
d) dimethylester kyseliny 2-(l,l,4-trimethyl-3-penten yl)-2-ox oethanfosfonové
K .roztoku 13 g dim.eithyleste.ru kyseliny methanfosfonové ve 160 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod ochrannou argonovou atmosférou přikape při teplotě — 60 °C 49,5 ml 2,02 N roztoku. butyHlthia v hexanu. Po uplynutí 15 minut se do této reakční směsi přikape roztok 9,2 g ethylesteru kyseliny 2,2,5-trimethyl-4-hexe.nové ve 25 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá po dobu 2 hodin při teplotě —60 °C a potom se v průběhu jedné hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti. Nakonec se provede esterifikace pomocí 5,72 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se ve vakuu odpaří. Zbytek po odpaření ve formě bílé gelovité hmoty se rozmíchá ve dvou fázové směsi, sestávající ze 35 ml vody a 165 ml diethyletheru. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se na rotační odparce. Po oddestilování těkavých vedlejších produktů při teplotě 60 °C a tlaku 13,3 Pa se získaný produkt přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití pohyblivé fáze hexan/50 až 100% ethylester kyseliny octové. Uvedeným způsobem se získá 8,6 g dimethylesteru kyseliny 2-(1,1, tenyl) t2-oxoe1:hanfosfonové.
IČ (film)
1705, 1260, 1030, 800/cm.
e) (1S,5R,6S,7R po-ťlterč.butyl-dimethylsilyloxy) methyl/-7-benzyloxy-2-oxabicyklo/3,3,0/oktan-3-on
K roztoku 13,8 g (lS,5R,6R,7R)-6-hydroxymethyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo/3,3,0/t oktant3tonu ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se přidá roztok 9,9 g dimethylterc.butylchlorisilanu ve 40 inl absolutního dimethylformamidu a 9,35 gramu imidazolu. Po dvouhodinovém míchání reakční směsi při teplotě místnosti a pod ochrannou argonovou atmosférou se prokáže analytickou chromatografii na tenké vrstvě úplné proběhnutí reakce. Reakční směs se potom .zředí 850 ml diethyletheru, promyje se asi 60 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Zbytek po následném odpaření na rotační odparce se může potom přečistit pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s diethyletherem jako pohyblivou fází.
Uvedeným způsobem se získá 17,8 g (1S,5R,6R,7R) -6-/ (ter c.butyl-dimethylsilyloxy) methyl/-7-benzoyloxy-2-oxabicyklo/3,3,0/oktanu-3-onu.
Teplota tání = 74 .až 75 °C (po krystalizaci ze směsi pentan/ether).
IČ (film)
1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840, 790, 720/cm.
f) (1S,5R,6S,7R )-6-/(terč.butyl-climethylsilyloxy) methyl/-7-hydroxy-2tOχ.ab.icyklOt /O^^/oktan^-on
Roztok 17,3 g benzoátu, získaného postupem popsaným v předcházejícím odstavci, ve 200 ml . absolutního methylalkoholu se míchá při teplotě místnosti pod ochrannou argonovou atmosférou se 6,5 g vysušeného uhličitanu draselného . Po dvou hodinách se pomocí analytické chromatografie na tenké vrstvě zjistí úplné proběhnutí reakce. Potom se do reakční směsi přikape při teplotě 0°C 500 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 15 minut při teplotě místnosti, ve vakuu se zahustí a zbytek po odpaření se extrahuje .ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Získaný roztok se odpaří a zbytek po odpaření se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s pohyblivou fází hexan/10 až 100% diethyleíher. Uvedeným způsobem se získá 9,1 g (1S,5R,6S,7R)-6-t(ter'č.butylt.dit methy lsilyloxy) methy l/-7-'hydr o·xy-2toxabit cyklo/3,3,0J^^oktan-3ťonu.
Teplota tání: 57 až 58,5 °C.
IČ (film)
1775, 1255, 840, 790/cm.
g) (1S,5R,6S,7R) -6-/ (terc.butyltdimethylt silyloxy)mathyl/-7-(tetrahyd.ropyr пп-2-у1oxy) -2-oxabicyklo/3,3,0/oktan-3ton
Roztok 15,8 g alkoholu, získaného postu228915 pem popsaným v předcházejícím odstavci, ve 300 ml destilovaného -methylenchloridu se míchá společně se 7,5 ml dihydropropanu, čerstvě předestilovaného přes hydroxid draselný, a s 1,38 g pyridin-p-toluensulfonátu po dobu 14 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění reakční směsi se tato při teplotě místnosti zředí dlethyletherem a promyje se z poloviny nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se potom vysuší bezvodým -síranem horečnatým a nakonec se odpaří do sucha. - Popřípadě se může zbytek po odpaření přečistit pomocí sloupcové chr-om-atogra-fie -na -silikagelu s pohyblivou fází hexan/20 až 50% diethyletherem. Výtěžek činí 20 g.
IČ (film)
1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775/cm.
h) (1S,3RS,5R,6S,7R) -3-hyd-roxy-6-/(terc.butyl-dimethylsilylo.xy)methyl/-7-tetrahydropyran^-2-yloxy)-2-oxabicyklo/3..3,0/oktan
Ke 5,4 g laktonu, získaného postupem popsaným v předcházejícím odstavci, ve 200 mililitrech absolutního toluenu se pod ochrannou argonovou -atmosférou přikape v průběhu 15 minut 20 ml 20% roztoku DIBAH v toluenu. Asi po pětiminutovém míchání, reakční směsi se při stejné teplotě přikape 1,2 ml isopropylalkoholu, až již nenastává žádná tvorba pěny. Reakční roztok se potom nechá zahřát na teplotu 0 °C, přidá se k němu 16 ml vody, směs se míchá po dobu 10 minut a přefiltruje se přes fritu. Odfiltrovaná sraženina se promyje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze -se třikrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší -se bezvodým síranem hořečnatým a na rotační odparce -se zahustí. Získá se takto 5,41 g (1S,3RS,5R,6S,7R )-3-hydroxy-6-/ (terc.butyl-dimethylsilyloxy)/ methyl/-7-tetrahydropyran-2-yloxy ) -2-o :-abicyklo/3,3,-0/oktanu, který se bez dalšího čištění může použít v následujícím reakčním stupni.
i) kyselina (5Z)-(8RI9S,llR,12S)-9/hydroxy-11- (tetrahydropyran-2-yioxy) -13- (-terc.butyl-dimethylsilyloxy )-14,15,16,17,1.8,19,20-heptanor-S-prostenová
104,6 ml -roztoku .methansulfinylmethylnatria v absolutním dimethylsulfoxidu (připraveno rozpuštěním - 6 gramů 50-% -suspenze natriumhydridu ve 120 -ml absolutního dimethylsuífoxidu při teplotě maximálně 70 ° Celsia) se při teplotě 15 °C přikapává k roztoku 25,67 g 4-karboxybutyl-trif-enylfosfoniumbromidu (předem vysušeného při teplotě v rozmezí 70 až 80 °C na olejové -vývěvě) v 80 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Tento roztok se míchá po dobu 30 -minut při teplotě místnosti a potom se v průběhu 15 minut přikape za chlazení vodou k -rozto ku 5,41 g laktolu, - získaného v předchozím reakčním stupni, v 50 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Nakonec se reakční -směs míchá pod ochrannou argonovou atmosférou po dobu 4 hodin při teplotě v -rozmezí 35 až 40 °C (popřípadě se k -reakčnímu roztoku přidá 50 až 100 -ml absolutního tetrahydrofuranu).
K dalšímu zpracování se reakční směs dá do -směsi vody a ledu, třikrát - se extrahuje di-ethyletherem, -vodná fáze se -okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové až na pH 4 a třikrát -se extrahuje směsí diethyletheru a hexanu 1: 1. Potom -se ještě třikrát vytřepe methylenchloridem. Na základně analytické chromatografie na tenké vrstvě se -methylenchloridová fáze oddělí, obě ostatní organické fáze se spojí a vysuší se síranem hořečnatým. Potom -se tato fáze přefiltruje a na rotační odparce se zahustí. Zbytek po odpaření se přečistí za pomoci sloupcové chromatografie na -silikagelu s pohyblivou fází hexan/70 až 100% diethylether. Uvedeným způsobem se získá 4,32 g kyseliny (5ZJ-
- (8R,9S,11R,12S) -9-hydroxy-ll- (tetrahydropyran-2-y loxy )-13-(terc.butyl/dimethylsilyloxy )-14,15,16,17,18,19,20-he ptanor-5-proste•nové.
IČ (film)
3440 (široký), 3200 — 2500, - 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 830,- 770/cm.
j) methylester kyseliny (5ZJ-(8R,9S,11R,12S) -9-hy droxy-11- (tetrahydropyran-2-yloxy )-13-( terc.butyl-dimethylsilylo лу) -14,15,16,17,18,19,20- heptanor-5-prostenové
Příprava -s diazomethanem
4,32 g karboxylové kyseliny připravené postupem - popsaným v předcházejícím odstavci, se - rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a tak - dlouho se mísí s 'diethyletherovým -roztokem diazomethanu, -až není pozorovatelné žádné - vyvíjení - plynu a žluté zabarvení reakčního roztoku - zůstává stálé. Po odtažení přebytečného diazomethanu - za pomoci vodní - vývěvy, -se reakční směs -odpaří na rotační odparce do -sucha. Tímto způsobem -se získá 4,3 g požadovaného methylesteru kyseliny (5Z)-(8R,9S,llR,12S)-9-hydroxy-11-(tetrahydropyran/2-y1oxy)/13/
- -terc.butyl-d1methy1sllyloxy )-14,15,16,17,-
18,19,20-heptanor-5-proste5ové.
Příprava s jodmethanem
Ke 32,5 g - karboxylové kyseliny, -získané podle odstavce i) ve 450 -ml ac5tonltrl1u se při teplotě -místnosti v průběhu 2 hodin přikape- 75 ml - N-ethyl-djisopropylamlnu a 150 mililitrů - jodmethanu ve 200 ml - acetonitrilu.
Tato - reakční směs - -se ještě míchá po dobu jedné hodiny a potom -se po analytické kon228915 trole pomocí chromatografie na tenké vrstvě, odsaje vytvořená sraženina. Tato sraženina se promyje ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se postupně vytřepe roztokem hydrogensíranu sodného, hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného. Po vysušení roztoku bezvodým síranem hořečnatým se tento na rotační odparce odpaří do sucha a zbytek se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s pohyblivou fází hexan/50 až 100% diethylether. Uvedeným způsobem se získá 32,3 g požadovaného methylesteru.
IČ (film)
3420 (široký), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780/cm.
k) methylester kyseliny (5Z)-(8R,9S,11R,12'S )-9-benzoyloxy-ll-( tetrahydropyran-2-yloxy )-13-( terc.butyl-dimethylsilyloxy) -14,-
15.16.17.18.19.20- heptanor-5-prostenové
К roztoku 4,7 g 9-hydroxysloučeniny, získané postupem popsaným v odstavci j), v 70 ml pyridinu, se za míchání při teplotě místnosti přikape 2,32 ml destilovaného benzoylchloridu. Po dvouhodinovém míchání pod ochrannou argonovou atmosférou se reakční roztok smísí s 1,8 ml vody, další hodinu se míchá a nakonec se zahustí při 30 °C na olejové vývěvě při tlaku 133 Pa. Zbytek po odpaření se vyjme do dvoufázové směsi diethyletheru a vody, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří do sucha. Zbytek po odpaření se přečistí pomocí sloupcové chromatografie. na silikagelu s pohyblivou fází hexan/30 až 50% ethylester kyseliny octové a získá se 5,11 g požadovaného methylesteru ve formě bezbarvého oleje.
IČ (íilm)
1745, 1720, 1605, 1590, 1280, 1260, 1120, 1030, 840, 780, 710/cm.
l) methylester kyseliny (8R,9S,11R,12S ] -9-benzoyloxy-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13-(terc.butyl-dimethylsilyloxy )-14,15,16,-
17.18.19.20- heptanor-prostanové
Roztok 12,3 g nenasycené sloučeniny, získané postupem popsaným v odstavci k), ve 160 ml ethylesteru kyseliny octové se smísí s 1,23 g 10% paládia na uhlí a reakční směs se hydrogenuje ve třepacím zařízení při teplotě místnosti za nepatrného přetlaku vodíku. Po spotřebování 640 ml vodíku se rozpouštědlo ve vakuu odstraní, a zbytek se vyjme do 40 ml diethyletheru. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a na rotační odparce se odpaří do sucha. Tímto způsobem se získá 12,1 g požadované sloučeniny.
IČ (film)
1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710/cm.
m) methylester kyseliny (8R,9S,11R,12S)-9-benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2-yl- oxy) -13-hydroxy-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostanové
К roztoku 6,94 g sloučeniny, získané postupem popsaným v předchozím odstavci, ve 110 ml absolutního tetrahydrofuranu se za chlazení ledeim přidá 16,11 ml 2 N roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po dvanáctihodinovém míchání reakční směsi pod ochrannou atmosférou argonu se tato zředí 1300 ml diethyletheru, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce a promývací roztok se dvakrát zpětně extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a ve vakuu se zahustí. Zbytek po odpaření se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s pohyblivou fází ethylesterem kyseliny octové. Ve formě bezbarvé olejovité kapaliny se získá 5,54 g požadované sloučeniny.
IČ (film)
3460 (široký), 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710/cm.
n) methylester kyseliny (8R,9S,11R,12S J-9-benzoyloxy-13-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy) -14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostanové
Roztok 5,54 g alkoholu, připraveného postupem popsaným v předcházejícím odstavci, v 56 ml absolutního methylenchloridu se při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C v průběhu 20 minut přikape směs 18,7 g Collinsova činidla a 170 ml absolutního methylenchloridu. Po jedné hodině míchání reakční směsi pod ochrannou argonovou atmosférou se tato směs smísí s 500 ml směsi diethyletheru a pentanu 1:1a potom se dekantuje. Baňka se potom ještě dvakrát promyje vždy 500 ml stejné směsi. Spojené organické fáze se potom třikrát promyjí vždy 50 ml 5% roztoku uhličitanu sodného, třikrát vždy 50 ml roztoku 5% kyseliny sírové a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se roztok odpaří do sucha a zbytek se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (50 g; pohyblivá fáze : ethylester kyseliny octové/hexan =; 2/8).
Získá se takto 4,6 g požadovaného aldehydu.
IČ (film)
2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715/cm.
o) methylester kyseliny (13E)-(8R,9S,11R,12R) -9-benzoyloxy-16,16,19-trimethyl-15-oxo-11-(tetrahydr opyran-2-ylo.xy)-13,18-prostadienové
К suspenzi 0,74 g 50% natriumhydridu (suspendováno v oleji) v 90 ml dimethoxyethanu, čerstvě předestilovaného přes lithiumaluminiumhydrid, se pod ochrannou argonovou atmosférou při teplotě místnosti přikape 4,05 g fosfonátu, získaného postupem opsaným v odstavci d), který je rozpuštěn ve 45 ml absolutního dimethoxyethanu. Po přídavku 0,66 g chloridu lithného, který byl předem vysušen ve vakuovém exikátoru po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C, se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se vytvořená suspenze ochladí na teplotu — 20 OC a po kapkách se smísí se 7,11 g aldehydu, získaného postupem popsaným v odstavci n), který je rozpuštěný ve 140 ml dimethoxyethanu. Potom se nechá teplota reakční směsi stoupnout v průběhu dvou hodin z —20 °C na +15 °C a potom se reakční roztok nechá míchat při teplotě místnosti ještě po dobu 19 hodin. Potom se opět ochladí na teplotu —10 °C a po kapkách se к němu přidá 1,6 mililitru ledové kyseliny octové a 100 ml vody. Vytvořené fáze se oddělí a vodná fáze se pětkrát extrahuje diethyletherem, organické fáze se spojí a promyjí se nejprve 4% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem horečnatým se reakční směs odpaří na rotační odparce do sucha. Zbytek po odpaření se podrobí čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití pohyblivé fáze hexan/50 až 100% ethylester kyseliny octové. Tímto způsobem se získá 9,19 g požadované sloučeniny.
IČ (film):
1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1030, 705/cm.
p) methylester kyseliny (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S) -9-benzoyloxy-16,1649-t'ri'methyl-15-hydr oxy-11- (tetr ahydr opyran-2-yloxy)-13,18-prostadienové
К roztoku 9,19 g ketonu, získaného postupem popsaným v předcházejícím odstavci, ve 180 ml absolutního methylalkoholu, ochlazenému na teplotu —40 °C, se po částech přidá 3,68 g natři umborhydridu. Reakční směs se míchá po dobu 3,5 hodiny při teplotě —40 °C a potom se rovněž při této teplotě do reakčního roztoku přidá po kapkách
7,9 .ml ledové kyseliny octové. Po odpaření rozpouštědla na rotační odparce se zbytek smísí se směsí methylenchloridu a vody, oddělená vodní fáze se smísí s pevným chloridem sodným a dvakrát se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Dělení isomerů se provádí několikrát opakovanou sloupcovou chromatografií na silikagelu se směsí hexan/20 až 40% ethylester kyseliny octové jako pohyblivou fází. Jako nepolární produkt se Isoluje 2,02 g požadované sloučeniny.
IČ (film):
3400 (široký), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1025, 710/cm.
q) methylester kyseliny (13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-benzoyloxy-16,16,19-trimethyl-11 J5-bis- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -13,18-prostadienové
К roztoku 2 g alkoholu, připraveného postupem popsaným v předcházejícím odstavci, v 60 ml absolutního methylenchloridu se při teplotě ledové lázně přidá 0,45 ml dihydropyranu (čerstvě předestilovaného přes hydroxid draselný) a 9 mg kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se míchá po dobu 55 minut při teplotě 0°C. Potom se předem methylenchloridem zředěný reakční roztok extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Zbytek po odpaření se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu se směsí ethylester kyseliny octové/hexan = 1:2. Uvedeným způsobem se získá
2,12 g požadované sloučeniny.
IČ (film):
1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1020, 715/cm.
r) kyselina (13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-hydroxy-16,16,19-trlmethyl-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadienová
Roztok 2,12 g benzoátu, připraveného postupem popsaným v předcházejícím odstavci, v 60 ml methylalkoholu se smísí s 19 ml 2 N roztoku hydroxidu draselného a reakční roztok se míchá po dobu 26 hodin při teplotě místnosti. Potom se tato směs zahustí na rotační odparce, zbytek se vyjme do malého množství vody a dvakrát se extrahuje vždy 150 ml směsi diethyletheru a pentanu. Vodná fáze se okyselí kyselinou citrónovou na pH 5 a třikrát se extrahuje vždy 150 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí a promývají se nasyceným roztokem chloridu sodného do ne228915 utrální reakce. Potom se organický roztok vysuší bezvodým síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Zbytek se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan/50 až 100% ethylester kyseliny octové jako pohyblivé fáze. Uvedeným způsobem se získá 1,43 g požadované sloučeniny.
IČ (film):
3460, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1025, 810/cm.
s) kyselina (13E)-(8R,llR,12R,15S)-9-oxo-16,16,19-trimethyl-ll,15-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) -13,18-prostadienová
К roztoku 500 mg alkoholu, připravenému postupem popsaným v předcházejícím odstavci, v 10 ml acetonu, ochlazenému na teplotu — 20 °C, se přidá 0,63 ml Jonesova činidla a ireakční směs se míchá po dobu 45 minut při této teplotě. Potom se smísí s 0,8 ml isopropylalkoholu a míchá se dalších 10 minut. Po uplynutí této doby se reakční směs zředí ochlazeným diethyletherem, třikrát se promyje studeným nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se suší bézvodým síranem hořečnatým a potom se odpaří ve vakuu. Po filtraci skleněnou fritou (Sep-Pack) se získá 442 mg požadované sloučeniny.
IČ (film):
2730, 2660, 1740, 1710, 1105, 1070, 1025, 810/cm.
t) kyselina (13E)-(8R,11R, 12R.15S )-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadienová
442 mg kyseliny (13E)-(8R,11R,12R,15S)-9-oxo-16,16,19-trimethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyrain-2-yloxy-13,18-prostadienové, získané postupem popsaným v předcházejícím odstavci, se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin s 9 ml směsi kyselina octová ledová : voda : tetrahydrofuran (65 : :35:10). Potom se reakční směs zahustí při teplotě místnosti několikrát za použití benzenu za vakua olejové vývěvy. Zbytek se přečistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití pohyblivé fáze ethylester kyseliny octové/O až 10% methylalkohol. Uvedeným způsobem se získá 124 mg požadované sloučeniny.
IČ (film):
3420, 2730, 2670, 1740, 1710, 1075, 975/cm.
u) methylester kyseliny (13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-benzoyloxy-16,16,19-trimethyl-15-hydroxy-ll-(tetrahydropyra'n-2-yloxy) -13,18-prostadienové
Při redukci ketonu, popsané v odstavci p), pomocí natriumborhydridu, se ze sloupce eluuje vedle 2,02 g beta-alkoholu a 0,7 g alfa/beta-směsi, také 4,28 g sloučeniny uvedené v názvu odstavce, jako polární produkt.
IČ (film):
3400 (široký), 1740, 1720, 1600, 1575, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm.
v) methylester kyseliny (13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-benzoyloxy-16,16,19-trimethyl-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13,18-prostadienové
Analogicky jako při přípravě 15beta-isomerů, popsané v odstavci q), se reakcí 4,28 gramu alkoholu, připraveného postupem podle předchozího odstavce, s 0,96 ml dihydropyranu a 11 mg kyseliny p-toluensulfonové (ireakční doba činí 75 minut), získá po přečištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s pohyblivou fází ethylester kyseliny octové/hexan = 1: 3, 4,3 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvé olejové kapaliny.
IČ (film):
1740, 1720, 1600, 1585, 1275, 1115, 1075, 1020, 715/cm.
W) kyselina (13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-hydroxy-16,16,19-trimethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadienová
Analogicky jako při přípravě 15beta-isomerů, popsané v odstavci r), se reakcí 4,3 gramu sloučeniny, připravené postupem popsaným v předchozím odstavci, s 38,5 ml 2 N roztoku hydroxidu draselného získá po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití pohyblivé fáze hexan/ /50 až 100% ethylester kyseliny octové, 2,8 gramu požadované sloučeniny.
IČ (film):
3450, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1025, 810/cm.
x) kyselina (13E)-(8R,llR,12R,15R)-9-oxo-16,16,19-trimethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,18-prostadienová
500 mg alkoholu, získaného postupem podle předchozího stupně, se analogicky jako při přípravě odpovídajících 15beta-isomerů popsané v odstavci s), nechá reagovat. Získá se 410 mg požadované sloučeniny.
IČ (film):
2730, 2670, 1740, 1710, 1110, 1075, 1020, 810/cm.
y) kyselina (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18prostadienová
Analogicky jako při syntéze 15beta-isomerů, popsané v odstavci x), se při reakci 410 mg sloučeniny, získané v předchozím stupni, připraví 110 mg požadované sloučeniny.
IČ (film):
3400, 2730, 2660, 1740, 1710, 1075, 975/cm.
Příklad 3
Farmakologický preparát pro injekce
Smísí se 0,5 g kyseliny (13E)- ('8R,11R,15S,16RS )-ll,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadienové,
8,9 mg chloridu sodného
1,212 mg trometamolu,
0,01 ml ethylalkoholu 96% a ml vody, přičemž získaná směs je vhodná pro injekční aplikaci.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby derivátů kyseliny 9-oxo-ll,15-dihydroxy-13,18-prostadienové obecného vzorce II ve kterém značíAi vodíkový atom nebo methylovou skupinu aАг vodíkový atom nebo methylovou skupinu, přičemž v případě, že Ai značí vodíkový atom, potom Аг značí methylovou skupinu, jakož i jejich stereoisomerů a jejich fyziologicky snášenlivých solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat methylester kyseliny (8R,9S,llR,12S)-9-benzoyloxy-13-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostanové vzorce III s dimethylesterem kyseliny 2-(l,4-dimethyl-3-pentenyl)-2-oxoethanfosfonové vzorce IVСНзО СНз СНз \ I /P—СНг—С—CH—СНг—CH=C /II II \СНзО О О СНз (IV) nebo dimethylesterem kyseliny 2-(l,l,4-trimethyl-3-pentenyl)-2-oxoethanfosf onové vzorce VСНзО СНз СНз \ I /P—СНг—С—С—СНг— СН=С /II II I \СНзО о О СНз СНз (V) potom se ve vzniklé sloučenině 15-ketoskupina redukuje a chrání dihydropyranem, z polohy 9 se odštěpí chránicí benzoylová slkupina za vzniku volné hydroxyskupiny, která se potom oxiduje, přítomné chránicí skupiny se odštěpí a výsledná sloučenina se popřípadě převede na svoje fyziologicky přijatelné soli, a v případě, že ve sloučenině obecného vzorce II, Ai značí vodíkový atom * а Аг má výše uvedený význam, se vzniklé stereoisomery rozdělí.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že , se nechá reagovat methylester kyseliny (8R,9S,11R,12S) -9-benzoyloxy-13-oxo-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy )-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostanové výše uvedeného vzorce III s dimethylesterem kyseliny 2-(l,4-dimethyl-3-pentenyl )-2-oxoethanfosf onové výše uvedeného vzorce IV, potom se ve vzniklé sloučenině 15-keto'slkupiina redukuje a chrání dihydropyranem, z polohy 9 se odštěpí chránící benzoylová skupina za vzniku volné hydroxyskupiny, která se potom oxiduje, přítomné chránicí skupiny se od228915 štěpí a výsledná sloučenina se případně převede na svoje fyziologicky přijatelné soli.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat methylester kyseliny (í8R,9S,11R,12S ) -9-benzoyloxy-13-oxo-ll-(tetrahydrQpyran-2-yloxy )-14,15,16,17,18, -19,20-iheptanor-prostanové výše uvedeného vzorce III s dimethylesterem kyseliny 2- (l,l,4-trimethyl-3-pentenyl) -2-oxoethanfos fonové výše uvedeného vzorce V, načež se ve vzniklé sloučenině 15-ketoslkupina redukuje a chrání dihydropyranem, z polohy 9 se odštěpí chránící benzoylová skupina za vzniku volné hydroxyskupiny, která se potom oxiduje, přítomné chránící skupiny se odště|Pí a výsledná sloučenina se popřípadě převede na svoje fyziologicky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813106149 DE3106149A1 (de) | 1981-02-13 | 1981-02-13 | (13e)-(8r,11r,12r,15s,16rs)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE19823202457 DE3202457A1 (de) | 1982-01-22 | 1982-01-22 | (13e)-(8r,11r,12r,15r)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228915B2 true CS228915B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=25791276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS82984A CS228915B2 (en) | 1981-02-13 | 1982-02-12 | Method of preparing 9-oxo-11,15-dihydroxy-13,18-prostadienic acid derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0058632B1 (cs) |
| AU (1) | AU543274B2 (cs) |
| CA (1) | CA1205469A (cs) |
| CS (1) | CS228915B2 (cs) |
| DD (1) | DD202287A5 (cs) |
| DE (1) | DE3260101D1 (cs) |
| DK (1) | DK62082A (cs) |
| ES (1) | ES509558A0 (cs) |
| FI (1) | FI71308C (cs) |
| GR (1) | GR78239B (cs) |
| HU (1) | HU187643B (cs) |
| IE (1) | IE52600B1 (cs) |
| IL (1) | IL64994A (cs) |
| NO (1) | NO158298C (cs) |
| NZ (1) | NZ199729A (cs) |
| PH (1) | PH18579A (cs) |
| SU (1) | SU1218925A3 (cs) |
| YU (1) | YU30582A (cs) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2635985A1 (de) * | 1976-08-06 | 1978-02-09 | Schering Ag | Prostansaeurederivat und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-02-10 FI FI820422A patent/FI71308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-11 GR GR67289A patent/GR78239B/el unknown
- 1982-02-11 CA CA000396022A patent/CA1205469A/en not_active Expired
- 1982-02-12 IL IL64994A patent/IL64994A/xx unknown
- 1982-02-12 SU SU823394400A patent/SU1218925A3/ru active
- 1982-02-12 DE DE8282730013T patent/DE3260101D1/de not_active Expired
- 1982-02-12 CS CS82984A patent/CS228915B2/cs unknown
- 1982-02-12 NZ NZ199729A patent/NZ199729A/en unknown
- 1982-02-12 EP EP82730013A patent/EP0058632B1/de not_active Expired
- 1982-02-12 NO NO820419A patent/NO158298C/no unknown
- 1982-02-12 DK DK62082A patent/DK62082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-12 AU AU80419/82A patent/AU543274B2/en not_active Ceased
- 1982-02-12 HU HU82446A patent/HU187643B/hu unknown
- 1982-02-12 IE IE316/82A patent/IE52600B1/en unknown
- 1982-02-12 YU YU00305/82A patent/YU30582A/xx unknown
- 1982-02-12 ES ES509558A patent/ES509558A0/es active Granted
- 1982-02-15 PH PH26869A patent/PH18579A/en unknown
- 1982-02-15 DD DD82237418A patent/DD202287A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU187643B (en) | 1986-02-28 |
| FI71308B (fi) | 1986-09-09 |
| DK62082A (da) | 1982-08-14 |
| ES8301913A1 (es) | 1983-02-01 |
| IE52600B1 (en) | 1987-12-23 |
| ES509558A0 (es) | 1983-02-01 |
| NZ199729A (en) | 1985-07-12 |
| EP0058632B1 (de) | 1984-04-11 |
| CA1205469A (en) | 1986-06-03 |
| DE3260101D1 (en) | 1984-05-17 |
| AU543274B2 (en) | 1985-04-18 |
| NO820419L (no) | 1982-08-16 |
| NO158298C (no) | 1988-08-17 |
| AU8041982A (en) | 1982-08-19 |
| NO158298B (no) | 1988-05-09 |
| IL64994A (en) | 1985-05-31 |
| FI71308C (fi) | 1986-12-19 |
| DD202287A5 (de) | 1983-09-07 |
| IL64994A0 (en) | 1982-04-30 |
| GR78239B (cs) | 1984-09-26 |
| EP0058632A1 (de) | 1982-08-25 |
| YU30582A (en) | 1984-12-31 |
| FI820422L (fi) | 1982-08-14 |
| PH18579A (en) | 1985-08-12 |
| SU1218925A3 (ru) | 1986-03-15 |
| IE820316L (en) | 1982-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE45863B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and process for their preparation | |
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| DD146594B3 (de) | Verfahren zur herstellung von prostanderivaten | |
| US4073934A (en) | Novel acetylenic prostaglandin analogs | |
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| IE57233B1 (en) | Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments | |
| EP0069692B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CA1091664A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| EP0059756B1 (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof | |
| CS228915B2 (en) | Method of preparing 9-oxo-11,15-dihydroxy-13,18-prostadienic acid derivatives | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| GB2086373A (en) | 13,14-didehydro-prostaglandins | |
| US4378370A (en) | Certain 5-cyano-16-fluoro-prostacyclins and their use as pharmaceuticals | |
| CS235307B2 (en) | Method of 6a-carbaprostaglandine -12 derivatives production | |
| CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
| US4888358A (en) | 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives | |
| DK160759B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| US3987081A (en) | Alkyl derivatives of prostanoic acids and preparation thereof | |
| US4007171A (en) | Intermediates for prostanoic acids | |
| US4048329A (en) | Alkyl derivatives of 4,5-dehydro PGE1 | |
| Abraham et al. | Alkyl derivatives of 4, 5-dehydro PGF 1 | |
| CS250247B2 (en) | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production | |
| DE3106149A1 (de) | (13e)-(8r,11r,12r,15s,16rs)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |