Verfahren zur Herstellung von neuen irnidazolidinonderiviten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher
R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das 1-[2-[4 4,5-Dihydro-thie- no [2,3-b] [1] benzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl] -äthyl]- 3-methyl-2-imidazolidinon, sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapuetischen Index.
Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parentaler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und wirken hypnotisch. Sie hemmen bedingte Reflexe, wirken tranquillisierend auf die Kampfmaus und zeigen ferner Antihistaminwirkung und sympathicolytische Aktivität.
Sie weisen auch antiemetische und hypotherme Wirkung auf. Im Verhältnis zu den genannten dämpfenden Eigenschaften ist ihre kataleptische Eigenwirkung ge ring. Ferner wirken sie auch bei attest de la traktion .
Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W.
Theobald et al., Arzneimittelforschung 17, 561 (1967) erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen und Hyperemesis und zur Verwendung als Hypnotica.
R kann als niedere Alkylgruppe die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.
Butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methyl-butyl-, 1-Aethyl-propyl-, 1 ,2-Di- methyl-propyl- oder die tert.Pentyl- oder die Hexylgruppe sein.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen formel I her, indem man 4-(l-Piperazinyl)-4,5-dihydro-thieno [2,3-b]t1]benzothiepin der iFormel II,
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oder ein Alkalimetallderivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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Y Halogen bedeutet, und R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt, und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Der Rest Y der allgemeinen Formel III ist Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindung der Formel II oder ihrer Alkalimetaliderivate wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Nethyläthylketon oder Diäthylketon. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen ca.
5W150 , vorzugsweise beim Siedepun'kt des eingesetzten Lösungsmittels.
Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent der Verbindung der Formel II mit einem Moläquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel III werden zwei Mol äquival ente Säure abgespalten. Diere Säure kann an überschüssige Base der Formel II oder an das Reaktionsprodukt gebunden werden.
Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin oder N,N Diisopropyl-äthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle der Verbindung der Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z. B. ein Natrium-, Kaliumoder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. 3. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.
Die Bildung der Alkalimetallderivate des Ausgangsprodukts erfolgt vorzugsweise in situ, z. B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent Ausgangsprodukt ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium- und Lithiumamide, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung können auch die Harnstoffderivate der allgemeinen Formel III als Alkalimetallderivate, z. B. als Natrium-, Kaliumoder Lithiumderivate, vorzugsweise in situ in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden. Diese Alkalimetallderivate können analog wie die Alkalimetallderivate der Verbindung der Formel II erhalten werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4(1-Piperazi- nyl)4,5-dihydro-thieno [2,3-b] [1 ]benzothiepin kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen 4-Chlor-4,5-dihydro-thieno [2,3-b] [1]benzothiepin hergestellt werden. Diese Verbindung wird mit 1-Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b] [1]benzo- thiepin4-yl)-piperazin-1-carbonsäureäthylester kondensiert, der mit Kaliumhydroxid in Aethanol gleichzeitig hydrolysiert und decarboxyliert ird.
Eine Verbindung, die unter die allgemeine Formel III fällt, ist der 1-Methyl-3,3-bis-(2-chlor- äthyl)-harnstoff, den man z. B. ausgehend von Di äthanolamin erhalten kann. Das Diäthanolamin liefert mit 1-Methylisocyanat den 1-Methyl-3,3-bis (2-hydroxy-äthyl)-harnstoff, der sich mit Thionylchlorid unter Abspaltung von Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. WeitereEAusgangs- stoffe der allgemeinen Formel III können analog erhalten werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aethanol, Methanol Aether oder Aethanol-Aether.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäuren, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 3,03 g (0,010 Mol) 1-(4,5-Dihydro-thieno [2,3-b] [1] benzothiepin-4-yl)-piperazin werden mit 2,80 g (0,014 Mol) rohem 1-Methyl-3,3-bis42- chlor-äthyl)-harnstoff und 3,6 g (0,026 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 36 ml Diäthylketon 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach 4 Stunden sowie nach 8 Stunden Reaktionsdauer setzt man jeweils weitere 2,4 g (0,018 Mol) Kaliumcarbonat zu. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Aether verdünnt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand (5,30 g) in Aether auf, extrahiert die Lösung mit 1-n. Methansulfonsäure, wäscht den salzsauren Extrakt mit Aether und versetzt ihn mit überschüssigem Natriumcarbonat. Die ausgefallene freie Base wird in Aether aufgenommen, die Aetherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand chrommatographiert man an einer Säule von Kieselgel (Merck2, Korngrösse 0,05-0,2 mm), das mit ,05-n. Natronlauge imprägniert worden war. Als Elutionsmittel wird Chloroform verwendet. Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Aceton um, wonach das reine 1-[2-[4 (4,5-Dihydro-thieno [2,3-b] [1] benzothiepin-4-yl)-1 piperazinyl] -äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon bei 180-182" schmilzt; Ausbeute 2,80 g, 65 O/o der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 1WMethyl-3,3wbis-(2- chlor-äthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt: b) 105,1 (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10 im Verlauf einer Stunde 59,0 g (1,03 Mol) Methylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0 und tropft in die erhaltene Lösung des 1 Methyl-3,3-bis-(2-hydroxy-äthyl)-harnstoffs im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein.
Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1-Methyl-3 ,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-80" unter Hochvakuum.
Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 3,02 g (0,010 Mol) 4-(1Piperazinyl-4,5-dihy- dro-thieno r2,3-b] r1Jbenzothiepin und 2,33 g (0,012 Mol) 1-Aethyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff das 1 - [2- [4-(4,5-Dihydrothieno [2,3-b] [1] benzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl]-äthyl] -3 äthyl-2-imidazolidinon vom Smp. 122-1240; Ausbeute 2,78 g, 63 O/o der Theorie.
Die Ausgangsverbindung, der benötigte 1 Aethyl-3 ,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, wird wie folgt hergestellt: b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 10 im Verlauf einer Stunde 73,1 g (1,03 Mol) Aethylisocyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0 und tropft in die erhaltene Lösung des 1 Aethyl-3 , 3-bis- (2-hydroxy-äthyl)-harnstoffs im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein.
Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1-Aethyl-3,3 bis- (2-chlor-äthyl)harnstoff, 8 Stunden bei 70-80" unter Hochvakuum.
Beispiel 3 a) Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 3,02 g (0,010 Mol) 41-Piperazinyl)-4,5-dihy- dro-thieno[2,3-b] [1] benzothiepin und 3,37 g (0,014 Mol) 1-Butyl-3,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff das Endprodukt 1- [2- 4-(4,5-Dihydro-thieno [2,3-b] [1] benzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl] äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon; Smp. des Dihydrochlorid-sesquihydrat 191-193"; Ausbeute 2,58 g, 55 O/o der Theorie.
Der als Ausgangsprodukt verwendete 1-Butyl-3, 3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt: b) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 100 im Verlauf einer Stunde 101,9 g (1,03 Mol) Butyliscyanat, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Man kocht das Reaktionsgemisch 150 Minuten unter Rückfluss, kühlt es auf 0 und tropft in die erhaltene Lösung des 1 Butyl-3,3Wbis- (2-hydroxy-äthyl)-harnstoffs im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid in 250 ml abs. Methylenchlorid ein.
Dann kocht man das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss, dampft es im Vakuum ein und trocknet den Rückstand, den rohen 1 -Butyl-3 ,3-bis-(2-chlor-äthyl)-harnstoff, 8 Stunden bei 70-80" unter Hochvakuum.