AT334372B

AT334372B - Verfahren zur herstellung von neuen difluorbutyrophenonverbindungen und ihren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT334372B
Application number: AT18775*#A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1972-06-07
Filing date: 1975-01-13
Publication date: 1976-01-10
Also published as: ATA18775A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Difluorbutyrophenon-Verbindungen. Im besonderen betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Difluorbutyrophenon- Verbindungen.

Die zum Ziele gesetzten Difluorbutyrophenon-Verbindungen sind darstellbar durch die allgemeine For-
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worin R Sauerstoff, Äthylendioxy oder Äthylendithio bedeutet und Z eine sekundäre Aminogruppe einer der allgemeinen Formeln'
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(worin Rl Wasserstoff oder Hydroxyl, R2 und R3 jeweils Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten und n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist),
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(worin R 9 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl und m eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 bedeutet), und
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meinen Formeln :
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worin Y Äthylendioxy oder Äthylendithio ist und Z die obige Bedeutung hat.

Bei den oben und in der Folge verwendeten Bedeutungen schliesst Alkyl ein : Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und sek. Butyl ; Ci -C4 -Alkoxy schliesst ein : Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.

Die Difluorbutyrophenonverbindungen (II) sind neu und haben verschiedene wertvolle pharmakologische und biologische Wirkungen. Daher können sie als psychotrope, beruhigende, analgetische, antispasmodische, autonomotrope, antientzündliche und/oder antifungale Mittel Verwendung finden.

Gemäss dieser Erfindung können die Difluorbutyrophenonverbindungen mittels des im folgenden Schema veranschaulichten Verfahrens hergestellt werden :

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worin X und X'jeweils Halogen ist und Z und Y jeweils die obige Bedeutung haben.

Die Difluorbutyrophenonverbindung (IIA) kann durch Umsetzung der Verbindung (tDA), welche durch die Reaktion zwischen m-Difluorbenzol und einem y-Halogenbutyrylhalogenid hergestellt worden ist, mit einem sekundären Amin der Formel H-Z (worin Z die obige Bedeutung hat) in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.

Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels durchgeführt, wie einer anorganischen Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat) oder eines tertiären Amins (z. B. Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin). Beispiele des inerten Lösungsmittels sind ein Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Formamid, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, ein Alkanol, wie Äthanol, Propanol, Butanol, ein Alkanon, wie Aceton, 2-Butanon, 4-Methyl-2-pentanon, usw. Die Umsetzung wird meist durch Anhebung der Temperatur beschleunigt. Auch eine kleine Menge einer katalytischen Substanz, wie Kaliumjodid, ist für die Beschleunigung der Umsetzung nützlich.

Die Umsetzung ist normalerweise innerhalb von 1 bis 48 h beendet, wobei die bevorzugte Umsetzungszeit im Bereich von 5 bis 20 h liegt.

Die Difluorbutyrophenonverbindung (DA) kann auch hergestellt werden, indem man die Verbindung (MA) ketalisiert, die erhaltene Ketal-Verbindung (HEB) mit dem oben erwähnten sekundären Amin umsetzt und die erhaltene alkylierte Verbindung (IIB) hydrolysiert :
Die Umsetzung zwischen der Ketal-Verbindung (IIIB) und dem sekundären Amin kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie die Umsetzung der Verbindung (dA) mit dem sekundären Amin ; sie kann meist aber auch unter milderen Bedingungen durchgeführt werden. Die Umsetzung kann z. B. bei einer

Temperatur von 25 bis 100 C innerhalb von 3 h durchgeführt werden.

Die vorherige Ketalisation und die folgende Hydrolyse können nach an sich bekannten Verfahren vorge- nommen werden. Die Ketalisation wird z. B. durchgeführt, indem man die Verbindung (IRA) mit einem ke- talisierenden Mittel, wie Äthylenglykol oder Xthylendithioglykol in Gegenwart eines dehydratisierenden Ka- i talysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder konz. Schwefelsäure, meist in einem inerten Lösungsmittel (z. B.

Benzol, Toluol, Xylol) bei erhöhter Temperatur behandelt. Die Hydrolyse wird z. B. durchgeführt, indem man die alkylierte Verbindung (IIB) mit einer sauren Substanz, wie einer Mineralsäure (z. B. Salzsäure,
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B.Ionenaustauschharz in Wasser oder einem Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol) meist unter einer I milden Bedingung, z. B. bei Raumtemperatur, behandelt.

Die so hergestellte Difluorbutyrophenonverbindung (IIA) kann durch an sich bekannte Verfahren rasch in ihre organischen oder anorganischen Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Im folgenden sind Beispiele von Difluorbutyrophenonverbindungen der Formel (IIA) angegeben :
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Beispiele für ihre Säureadditionssalze schliessen pharmazeutisch akzeptable, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Sulfamat, Citrat, Oxalat, Lactat, Maleat, Malat, Succinat, Tartrat, Cinnamat, Acetat, Benzoat, Gluconat, Ascorbat, usw. ein.

Wie oben erwähnt, sind die Difluorbutyrophenonverbindungen (n) an sich als Pharmazeutika verwendbar. Es ist besonders bemerkenswert, dass sie verschiedene depressive Wirkungen auf das zentrale und das autonome Nervensystem zeigen. Ausserdem eignen sie sich auch als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Butyrophenonverbindungen der Formel
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worin Ar eine Gruppe einer der Formeln
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und
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bedeutet, (worin W Amino oder substituiertes Amino bedeutet), die sich als Pharmazeutika eignen, wie psychotrope, beruhigende, analgetische, antispasmodische, autonomotrope, antientzündlicheund antifungale Mittel.

Zur Herstellung der Butyrophenonverbindungen (1) können die Difluorbutyrophenonverbindungen (II) oder deren Säureadditionssalz mit einem Amin der Formel H-W (worin W die obige Bedeutung hat) in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder unter Erhitzung umgesetzt werden.

Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung werden in den folgenden Beispielen näher erläutert.

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:Die erhaltene Mischung wurde allmählich erhitzt, bis Rückfluss eintrat, worauf unter fortwährendem Rückfluss 2 h lang erhitzt wurde. Nach dem Kühlen wurde die Umsetzungsmischung in Wasser (3 1) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, sowie mit einer verdünnten wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch man als Rückstand ein Öl erhielt.
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des Öls ergab reines') I-Chlor-2, 4-difluorbutyrophenon.(B) Während eine Mischung von &gamma;

-Chlor-2,4-difluorbutyrophenon (102,3 g), Äthylenglykol (58, 1 g), p-Toluolsulfonsäurehydrat (3, 2 g) und Benzol (500 g) unter Rückfluss 30 h lang erhitzt wurde, wurde das produzierte Wasser als azeotrope Mischung entfernt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Benzolschicht wurde konzentriert, wodurch man als Rückstand ein Öl erhielt.

Vakuumdestillation des Öls ergab pures 4-Chlor-1- (2, 4-difluor-
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Beispiel 1 : Eine Mischung von &gamma;-Chlor-2,4-difluorbutyrophenon (14,2 g), 4- (4-Chlorphenyl-4- - hydroxypiperidin (13, 8 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (9, 0 g), Kaliumjodid (0, 5 g) und Dimethylform- amid (170 ml) wurde 20 h bei 90 bis 110 C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Umsetzungsmischung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.

Der ätherische Extrakt wurde ausreichend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Chlorwasserstoff behandelt und dann konzen-
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kaltes Wasser (400 ml) unter starkem Rühren gegossen und das Präzipitat wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen, was 4-(4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-yl)-1-(2,4-difluorphenyl)-1,1-äthylendioxybutan ergab. Fp. 58 bis 620C.
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wurde unter Rückfluss 30 min lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Umsetzungsmischung mit Wasser verdünnt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert.

Der Rückstand wurde aus Äthanol rekristallisiert, wodurch man r (4-0xo- -1-phenyl-1,38-triazaspiro[4,5]decan-8-yl)-2,4-difluorbutyrophenon erhielt. Fp. 190 bis 204 C.

Bei s pie 1 4 : In der gleichen Weise, wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, erhielt man die folgenden Verbindungen :
4- [4- Hydroxy-4- (3-trifluormethylphenyl) -piperidin -1-ylJ-1- (2, 4-difluorphenyl) -1, 1-äthylendioxybutan (Öl) ;
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(3-trifluormethylphenyl)-piperidin-l-yl]-2, 4-difluorbutyrophenon(Öl) ; &gamma;-[4-(4-Chlorbenzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl]-2,4-difluorbutyrophenon; Hydrochlorid ; Fp. 183 bis 1840C, usw.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Difluorbutyrophenonverbindungen der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R Sauerstoff, Äthylendioxy oder Äthylendithio bedeutet und Z eine sekundäre Aminogruppe einer der allgemeinen Formeln EMI6.3 (worin Rt Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, R2 undR3 jeweils Wasserstoff, Halogen oder EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 von 0, 1 oder 2 bedeutet), und EMI7.5 (worin R 10 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C1-C4-Alkyl oder Ci -C4 -Alkoxy bedeutet) ist und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.6 worin X Halogen bedeutet und R die obige Bedeutung hat, mit einem sekundären Amin der Formel H-Z,

worin Z die obige Bedeutung hat, umgesetzt wird und, gegebenenfalls, das resultierende Produkt, worin R Mhylendioxy oder Äthylendithio bedeutet, hydrolysiert wird, und man erhaltene Verbindungen der Formel (H) gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.