FI55194C - Foerfarande foer framstaellning av 6-substituerade 4-amino-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-iminopyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6-substituerade 4-amino-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-iminopyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI55194C FI55194C FI828/71A FI82871A FI55194C FI 55194 C FI55194 C FI 55194C FI 828/71 A FI828/71 A FI 828/71A FI 82871 A FI82871 A FI 82871A FI 55194 C FI55194 C FI 55194C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- dihydro
- amino
- hydroxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- -1 6-substituted 4-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VBNFLOFWLGPGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-hydroxy-6-methylpyrimidin-2-imine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(=N)N1O VBNFLOFWLGPGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- ASIQPGWXHHXHEX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-methyl-4-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-imine Chemical compound N=C1N(O)C(C)=CC(N2CCCC2)=N1 ASIQPGWXHHXHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(=N)N1O DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNDASDMUUQRZKG-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC=[N+]1[O-] Chemical class NC1=CC=CC=[N+]1[O-] NNDASDMUUQRZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005696 4-halopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006065 1,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLUYWGLRWSFUGE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrimidin-2-imine Chemical class ON1C=CC=NC1=N FLUYWGLRWSFUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ADZCGFWMBYZOJD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentamethylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C(=O)OO)C(C)=C1C ADZCGFWMBYZOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGDBMOKNCDIBH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetrachlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=C1C(=O)OO)Cl)Cl)Cl DLGDBMOKNCDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBRBLJFOKNCFRR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O RBRBLJFOKNCFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUJMXKLCCKQCGA-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenecarboperoxoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1Br BUJMXKLCCKQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QDACQOOLIVCDNP-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=[N+]1[O-] QDACQOOLIVCDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ULVUGRJTZCWZRN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ULVUGRJTZCWZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- AFYRKIAHDASULF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxybenzenecarboperoxoic acid Chemical compound ClC1=CC(=CC=C1OC)C(=O)OO AFYRKIAHDASULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQOXQGCYFYSFRH-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OQOXQGCYFYSFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBWIEDDMPCUFT-UHFFFAOYSA-N 4-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 AQBWIEDDMPCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPQCQCJCOIPGG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenecarboperoxoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(=O)OO)C=C1 IAPQCQCJCOIPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IFDPVSBDNAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)OO)C=C1 IFDPVSBDNAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Phase Diffusion Into Metallic Material Surfaces (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
ΓβΙ f11xKUULUTUSJULKAISU CMQ λ JRBBTa (11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 1 3 ** ^ Patent r.:Jdelat ^ T ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 239/4-6 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansttknlng 828/71 (22) HakemIsplivI — Ansöknlngsdag 23.03*71 (23) Alkupllvi—Glltlghetsdag 23.03*71 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg 01.10.71
Patentti· ja rekisterihallitus .... .,,.
_ ' . (441 Nihtiviksipanon la kuul.|ulkaliun pvm. —
Patent-och registerstyrelsen Ansekan utlagd och uti.ikrtften publicarad 28.02.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prloritet 31.03* 70 USA (US) 21+351 (71) The Upjohn Company, 301 Henrietta Street, Kalamazoo, Michigan U9001, USA(US) (72) William Crawford Anthony, Kalamazoo, Michigan, USA(US) (7*0 Berggren Oy Ab (54) Menetelmä 6-substituoitujen 4-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyr-imidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 6-substi-tuerade 4-amino-l,2-dihydro-l-hydroxi-2-iminopyrimidiner Tämä keksintö kohdistuu menetelmään 6-substituoitujen 4-amino- 1,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyrimidiinien valmistamiseksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut 6-substituoidut 4-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyrimidiinit ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavia aineita.
Keksinnön pääasialliset tunnusmerkit ilmenevät oheisesta patenttivaatimuksesta.
Keksinnön mukaista uutta menetelmää havainnollistetaan alla olevalla reaktiokaavalla.
2 55194 f
^W-hel HV"VR_^H2NVVR
JJJ -*
1 x II X >R X IIA
HN^ vaihe II
' N
0If ? HN N . R H2Nv. J* J*
III Κχ R^ IIIA
jossa R on ryhmä -NH2 tai alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, X on bromi tai kloori ja R^ on (a) ryhmä, jolla on kaava
^R
-N^ ^R3 jossa R2 ja R^ tarkoittavat vetyä, 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyy-liä, 1-8 hiiliatomia sisältävää alkenyyliä, substituoimatonta tai alkyylillä substituoitua sykloalkyyliä, jossa on 3-10 hiiliatomia, 7-12 hiiliatomia sisältävää fenyylialkyyliä, 11-14 hiiliatomia sisältävää naftyylialkyyliä, edellyttäen että Rj ja R^ eivät molemmat tarkoita vetyä tai (b) heterosyklinen ryhmä atsiridinyyli, atseti-dinyyli, pyrrolidinyyli, piperidino, heksahydroatsepinyyli, heptametyleeni-imino, oktametyleeni-imino, morfolino, 4-alkyyli-piperatsinyyli, jolloin kunkin heterosyklisen ryhmän hiiliatomeihin on substituentteina sitoutunut 0-3 alkyyliä, jolloin heterosyklisiin ryhmiin sitoutuneet alkyyliryhmät sisältävät 1-8 hiiliatomia.
Esimerkkejä 1-8 hiiliatomia sisältävästä alkyylistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli ja sen isomeeriset muodot. Esimerkkejä 1-8 hiiliatomia sisältävästä alkenyylistä ovat allyyli, 1-metyyliallyyli, 2-metyyliallyyli(metal-lyyli), 2-butenyyli(krotyyli), 3-butenyyli, 1,2-dimetyyliallyyli, 3 55194 1.1- dimetyyliallyyli, 2-etyyliallyyli, l-metyyli-2-butenyyli, 2-metyyli-2-butenyyli, 3-metyyli-2-butenyyli, 3-pentenyyli, 2,3-dimetyyli-2-butenyyli, 1,1,2-trimetyyliallyyli, 1,3-dimetyyli-2-butenyyli, l-etyyli-2-butenyyli, 4-metyyli-2-pentenyyli, 2-etyyli-2-pentenyyli, 4,4-dimetyyli-2-pentenyyli, 2-heptenyyli, 2-oktenyyli, 5-oktenyyli, 1,4-dimetyyli-4-heksenyyli ja sentapaiset. Esimerkkejä substituoimattomasta ja alkyylillä substituoidusta sykloalkyylistä, jossa on 3-10 hiiliatomia ovat syklopropyyli, 2-metyylisyklopropyyli, 2.2- dimetyylisyklopropyyli, 2,3-dietyylisyklopropyyli, syklobutyyli, 2-metyylisyklobutyyli, 3-propyylisyklobutyyli, 2,3,4-trietyylisyklo-butyyli, syklopentyyli, 2,2-dimetyylisyklopentyyli, 3-pentyylisyklo-pentyyli, 3-tert-butyylisyklopentyyli, sykloheksyyli, 4-tert-butyyli-sykloheksyyli, 3-isopropyylisykloheksyyli, 2,2-dimetyylisykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli ja sentapaiset. Esimerkkejä 7-10 hiili-atomia sisältävästä fenyylialkyylistä ovat bensyyli, fenetyyli, 1-fenyylietyyli, 2-fenyylipropyyli, 4-fenyylibutyyli, 2-fenyylibutyyli ja 2-fenyyli-2-metyylipropyyli. Esimerkkejä 11-14 hiiliatomia sisältävästä naftyylialkyylistä ovat 1-naftyylimetyyli, 2-(1-naftyyli)etyyli, 2-(2-naftyyli)etyyli ja sentapaiset.
Esimerkkejä ryhmän mukaisista heterosyklisistä ryhmistä edellä mainittujen lisäksi ovat 2-metyyliatsiridinyyli, 2-etyyliatsiridi-nyyli, 2-butyyliatsiridinyyli, 2,3-dimetyyliatsiridinyyli, 2,2-di-metyyliatsiridinyyli, 2-metyyliatsetidinyyli, 3-metyyliatsetidinyyli, 2-oktyyliatsetidinyyli, 2,2-dimetyyliatsetidinyyli, 3,3-dietyyliatsetidinyyli , 2,4,4-trimetyyliatsetidinyyli, 2,3,4-trimetyyliatsetidinyyli, 2-metyylipyrrolidinyyli, 3-butyylipyrrolidinyyli, 2-iso-heksyylipyrrolidinyyli, 2,3-dimetyylipyrrolidinyyli, 2,2-dimetyyli-pyrrolidinyyli, 2,5-dietyylipyrrolidinyyli, 3-tert-butyylipyrro-lidinyyli, 2,3,5-trimetyylipyrrolidinyyli, 3,4-dioktyylipyrrolidi-nyyli, 2-metyylipiperidino, 4-tert-butyylipiperidino, 2-metyyli-5-etyylipiperidino, 3,5-dipentyylipiperidino, 2,4,6-trimetyylipiperi-dino, 2,6-dimetyyli-4-oktyylipiperidino, 2,3,5-trietyylipiperidino, 2- etyyliheksahydroatsepinyyli,4-tert-butyyliheksahydroatsepinyyli, 3- heptyyliheksahydroatsepinyyli,2,4-dimetyyliheksahydroatsepinyyli, 3.3- dimetyyliheksahydroatsepinyvli,2,4,6-tripropyyliheksahydroatse-pinyyli, 2-metyyliheptametyleeni-imino, 5-butyyliheptametyleeni-imino, 2,4-di-isopropyyliheptametyleeni-imino, 3,3-dietyyliheptamety-leeni-imino, 2,5,8-trimetyyliheptametyleeni-imino, 3-metyylioktame-tyleeni-imino, 2,9-dietyylioktametyleeni-imino, 4-oktyylioktametyleeni- 4 55194 imino, 2-etyylimorfolino, 2-metyyli-5-etyylimorfollno, 3,3-dimetyyli-morfolino, 2,6-diterfe-butyylimorfolino, 4-metyylipiperatsinyyli, 4-isopropyylipiperatsinyyli ja sentapaiset. Kussakin yllämainitussa heterosyklisen ryhmän esimerkissä on vapaa, valenssi ja näin ollen myös sitoutumiskohta pyrimidiinirenkaan hiiliatomiin heterosyklisessä typpiatomissa.
Kteksinnon mukaisesti valmistetut 1,2-dihdyro-l-4Tydroksipyrimidiinit (III) voidaan esittää muulla kaavalla kuin kaavalla III. Kaavan IIIA, yhdisteet ovat tautomeerisia kaavan III yhdisteiden kanssa. On kuitenkin ymmärrettävä, että yhdisteet III ovat todennäköisesti tautomee-risten muotojen seoksia, joiden kokoomus riippuu sellaisista tekijöistä kuin substituenttien R, X ja luonteesta sekä ympäristöstä. Toisinaan jokin muoto voi olla hallitseva.
Kaavan II mukaiset uudet välituotteet ovat amiineja, jotka ovat ei-protonimuodossa tai vapaan emäksen muodossa tai protoni tai happo-additiosuolan muodossa riippuen pHs sta sekä ympäristöstä. Ne muodostavat pysyviä protonaatteja, so. mono- tai dihappoadditiosuoloja sopivilla hapoilla esim. suolahapolla, bromivetyhapolla, rikkihapolla, fosforihapolla, typpihapolla, etikkahapolla, bensoehapolla, salisyylihapolla, glykolihapolla, sukkiinihapolla, nikotiinihapolla, tartari-hapolla, maleiinihapolla, maliinihapolla, pamoiinihapolla, metaani-sulfonihapolla, sykloheksaanisulfamihapolla, pikriinihapolla, maitohapoilla ja sentapaisilla neutraloitaessa, Happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia kun vapaita emäksiä puhdistetaan. Vapaita emäksiä käytetään hapon vastaanottajina ei-toivottua happamuutta neutraloitaessa tai absorboitaessa kemiallisessa reaktiossa esim. dehydrohalo-genointireaktiossa muodostunutta happoa, jossa vetyä ja klooria, bromia tai jodia poistetaan vierekkäisistä hiiliatomeista.
Määrättyjä pyrimidiinijohdannaisia on tunnetusti aikaisemmin N-oksi-doitu perhapolla, mutta klooripyrimidiiniä sisältävää vapaata amino-substituenttia ei ole aikaisemmin N-oksidoitu. Lukemattomat yritykset aminopyridiinien hapettamiseksi aminopyridiini-N-oksideiksi ovat siten ainoastaan johtaneet nitropyridiinien ja nitropyridiini-N-oksidien eristämiseen, kuten Taylor ja Driscoll ovat selostaneet julkaisussa J.Org.Chem. 25,1716(1960).
55194
Julkaisussa "Heterocyclic Compounds, Pyridine and Derivatives, osa 2, E. Klingsberg (toim.)" on sivulla 133 mainittu, että amino-pyridiini-l-oksideja ei ole valmistettu aminopyridiineja suoraan hapettamalla, koska aminoryhmä itsessään on arka hapettumiselle. Vakiomenetelmä aminopyridiini-l-oksidien valmistamiseksi on siten ensiksi suojata aminoryhmä asetyloimalla, hapettamalla sen jälkeen, minkä jälkeen täytyy hydrolysoida halutun tuotteen aikaansaamiseksi, mikä vaatii useita vaiheita (Adams ja Miyano, J.Am.Chem.Soc. 76,2785(1954).
Näin ollen on aika yllättävää, että 6-substituoituja 4-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyrimidiinejä voidaan valmistaa niin yksinkertaisesti ja suoraan kuin esillä olevassa keksinnössä.
Keksinnön mukaisen menetelmän etuna on lisäksi se, että iminopyrimi-diinivälituotteet ovat stabiileja ja voidaan erottaa sekä puhdistaa.
Menetelmän vaiheessa 1 hapetetaan 6-substituoitu 4-halopyrimidiini I perhapon kanssa 6-substituoidun 4-halo-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyrimidiinin II muodostamiseksi. Vaiheessa 2 saatetaan yhdiste II reagoimaan sopivan amiinin kanssa 6-substituoidun 4-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyrimidiinin(III) muodostamiseksi.
Vaihe I voidaan suorittaa lämpötilassa -1Q - 100°C, edullisesti lämpötilassa 0-25°C ja perbensoehapon moolisuhde yhdisteeseen I ollessa 5-1, edullisesti 1,5-1.
Käyttökelpoisia liuottimia ovat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, glykoli ja propyleeniglykoli, eetterit kuten dietyyli-eetteri, metyylisellosolve, etyleeniglykoli ja etyleeniglykolidi-metyylieetteri; klooratut hiilivedyt kuten kloroformi, hiilitetra-kloridi ja etyleenidikloridi, hiilivedyt kuten heksaani, syklohek-saani, benseeni, tolueeni, ksyleeni ja naftaleeni, ketonit kuten asetoni ja metyylietyyliketoni, amidit kuten dimetyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi sekä muut polaariset liuottimet kuten dimetyyli-sulfoksidi ja dimetyylisulfoni. Voidaan myös käyttää yllämainittujen liuottimien seoksia.
6 55194
Sopivia hapetusaineita tässä vaiheessa ovat perbensoehappo, o-, m-, p-, kloori- ja bromiperbensoehapot, 3,5-diklooriperbensoehappo, 2,3,4,6-tetraklooriperbensoehappo, 4-metyyliperbensoehappo, penta-metyyliperbensoehappo, 3,4-dimetyyliperbensoehappo, o-, m- ja p-metoksiperbensoehapot, 3-nitroperbensoehappo, 2,4-dinitroperbensoe-happo, 3-kloori-4-metoksiperbensoehappo, 3-kloori-5-nitroperbensoe-happo ja o-, m-, p-karboksiperbensoehapot.
Vaiheessa 1 käytetyt 6-substituoidut 4-halopyrimidinit I ovat sinänsä tunnettuja tai voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Katso esim. US-patentti 3 461 461, palsta 6, rivit 16-75 ja palsta 7, rivit 1-8, sekä Braker et. ai. J.Amer.Chem.Soc. 69, 3072 (1947).
Vaiheessa 2 saatetaan 6-substituoitu 4-halo-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyrimidiini II, joka on muodostunut vaiheessa 1, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava HN^R2 , jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä, tai syklisen amiinifl kanssa, joka vastaa jotakin kohdassa b) mainittua heterosyklistä ryhmää. Amiinin moolisuhde yhdisteeseen II on 100:1, edullisesti 20:1. Reaktiolämpötila voi olla 0- 200°C, edullisesti 50-150°C. Tässä vaiheessa käytetään liuottimia joko amiinia HN<^R2 , jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä tai mitä tahansa vaiheessa 1 käytettyä liuotinta.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia mm. verenpainetta alentavina aineina suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuna linnuille sekä imettäväisille. Kaavan III yhdisteet, jossa R on —NH2, on selostettu US-patentissa 3 461 461. Kaavan III mukaiset yhdisteet, jossa R on 1- 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, on selostettu US-patentissa 3 464 987.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla.
7 55194
Esimerkki 1 (A) 6-amino-4-kloori-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyrimidiini 30 g (0,15 moolia) 4-kloori-2,6-diaminopyrimidiiniä liuotetaan 600 ml:aan kuumaa alkoholiseosta, jossa on 1 tilavuusosa metanolia 3 tilavuusosaa kohti 95 %:sta etanolia, liuos jäähdytetään 0-10°C:een ja 41,8 g (0,24 moolia) m-klooriperbensoehappoa lisätään. Seos pidetään 0-10°C:ssa 4 tuntia ja suodatetaan. Kiinteä aine ravistetaan 2 tuntia 0,24 moolissa 10 %:sta natriumhydroksidia ja suodatetaan. Kiinteä aine pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 19,3 g raakatuotetta. Tämä tuote uutetaan tunnin ajan 900 ml:11a kiehuvaa asetonitriiliä, jolloin saadaan 14,8 g (saanto 44,7 %) 6-amino-4-kloori-1,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyrimidiiniä, sp. 193°C.
Analyysi: Laskettu yhdisteelle C^H^CIN^O: C 29,93; H 3,14; Cl 22,09; N 34,90
Saatu: C 30,60; H 3,43; Cl 22,26; N 34,41 (B) 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-4-piperidinopyrimidiini Seosta, jossa on 3,0 g (0,019 moolia) 6-amino-4-kloori-l,2-dihydro- 1- hydroksi-2-iminopyrimidiiniä ja 35 ml piperidiiniä, keitetään palautus jäähdyttäen 1,5 tuntia, jäähdytetään ja suodatetaan. Kiintoainesta ravistetaan 20 minuuttia liuoksessa, jossa on 0,8 g natriumhydroksidia 30 ml:ssa vettä ja suodatetaan. Kiintoaines pestään vedellä ja uutetaan 800 ml:11a kiehuvaa asetonitriiliä ja suodatetaan, jolloin saadaan 3,5 g (saanto 89 %) 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi- 2- imino-4-piperidino-pyrimidiiniä, sp. 248°C, hajoaa 259-261°C:ssa. Analyysi: Laskettu yhdisteelle C^H^N^O: C 51,66; H 7,22; N 33,47
Saatu: C 51,94; H 6,87; N 33,36
Esimerkki 2 (A) 4-kloori-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-6-metyylipyrimidiini Seosta, jossa on 30 (0,208 moolia) 2-amino-4-kloori-6-metyylipyri-midiiniä ja 800 ml alkoholia, keitetään palautusjäähdyttäen kunnes muodostuu kirkas liuos. Liuosta jäähdytetään 5°C:seen ja 40 g (0,23 moolia) m-klooriperbensoehappoa lisätään. Seosta sekoitetaan 0-10°C:ssa 4 tuntia ja suodatetaan. Suodatteen annetaan seistä 20 tuntia ja suodatetaan. Tästä viimeisestä suodatuksesta muodostunut kiintoaines uudelleen kiteytetään asetonitriitistä, jolloin saadaan 2,6 g 4-kloori-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-6-metyylipyrimidiiniä, sp. nopea hajoaminen 161°C:ssa.
Analyysi: Laskettu yhdisteelle: Cj-HgClN^O: C 37,63; H 3,79; Cl 22,22; N 26,33
Saatu: C 37,64; H 4,09; Cl 23,20; N 26,11
Claims (1)
- 8 55194 (B) 1,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-6-metyyli-4-pyrrolidyylipyrimidiini Seosta, jossa on 10,0 g (0,062 moolia) 4-kloori-l,2-dihydro-l-hydroksi- 2-imino-6-metyylipyrimidiiniä ja 70 ml pyrrolidiiniä, keitetään palautus jäähdyttäen 2 tuntia, jäähdytetään ja suodatetaan. Kiintoaines pestään peräkkäisesti pyrrolidiinilla ja eetterillä ja uutetaan sen jälkeen 300 mlslla asetonitriiliä, jolloin saadaan 9,5 g (82 %) 1,2-di-hydro-l-hydroksi-2-imino-6-metyyli-4-pyrrolidyylipyrimidiiniä, sp. 271-273°C. Analyysi: Laskettu yhdisteelle CgH14N40: C 55,65; H 7,26; N 28,84; 0 8,24 Saatu: C 55,27; H 7,19; N 28,07; 0 6,59 Patenttivaatimus Menetelmä 6-substituoitujen 4-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-pyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava OH HN i j y R1 jossa R on amino tai 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja on joko (a) ryhmä R_ -N^ ^R3 jossa R2 ja R3 tarkoittavat 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, alkenyyliä, jossa on 1-8 hiiliatomia, substituoitamatonta tai alkyy-lillä substituoitua sykloalkyyliä, jossa on 3-10 hiiliatomia, 7-12 hiiliatomia sisältävää fenyylialkyyliä, 11-14 hiiliatomia sisältävää naftyylialkyyliä tai jompikumpi ryhmistä R2 ja R^ tarkoittaa vetyä, tai R^ on (b) heterosyklinen ryhmä atsiridinyyli, atsetidinyyli, pyrro-lidinyyli, piperidino, heksahydroatsepinyyli, heptametyleeni-imino, oktametyleeni-imino, morfolino tai 4-alkyylipiperatsinyyli, jolloin kunkin heterosyklisen ryhmän hiiliatomeihin on sitoutunut substituent-teina 0-3 alkyyliryhmää, jotka sisältävät 1-8 hiiliatomia, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 9 55194 NH2 γΝΧ^κ jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä ja X tarkoittaa bromia tai klooria, saatetaan reagoimaan perhapon kanssa iminopyrimidiinin muodostamiseksi, jolla on kaava OH NH R V jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, ja iminopyrimidiini saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava _/R2 H-N ^ ^r3 jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, tai syklisen amiinin kanssa, joka vastaa jotakin kohdassa (b) mainittua heterosyklistä ryhmää. Förfarande för framställning av 6-substituerade 4-amino-l,2-dihydro- l-hydroxi-2-iminopyrimidiner med formeln OH V R1 där R betecknar amino eller alkyl med 1-8 kolatomer och R^ betecknar endera (a) en grupp med formeln ^R2 -N^ \r3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2435170A | 1970-03-31 | 1970-03-31 | |
| US2435170 | 1970-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI55194B FI55194B (fi) | 1979-02-28 |
| FI55194C true FI55194C (fi) | 1981-05-18 |
Family
ID=21820134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI828/71A FI55194C (fi) | 1970-03-31 | 1971-03-23 | Foerfarande foer framstaellning av 6-substituerade 4-amino-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-iminopyrimidiner |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3644364A (fi) |
| JP (1) | JPS551259B1 (fi) |
| CH (1) | CH551979A (fi) |
| DE (1) | DE2114887C3 (fi) |
| DK (2) | DK128116B (fi) |
| FI (1) | FI55194C (fi) |
| FR (1) | FR2087936A5 (fi) |
| NL (1) | NL7104019A (fi) |
| NO (2) | NO131420C (fi) |
| SE (2) | SE384504B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3931181A (en) * | 1973-07-27 | 1976-01-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines |
| US4013778A (en) * | 1974-08-05 | 1977-03-22 | Warner-Lambert Company | Method for reducing blood pressure |
| US4175190A (en) * | 1977-02-04 | 1979-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides |
| US4175189A (en) * | 1977-02-04 | 1979-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides |
| US5196533A (en) * | 1983-04-11 | 1993-03-23 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Cyclization of 5 amino-pyrimidines to quinoid 6,6 disubstituted dihydropteridines |
| HU196067B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
| FI864046A7 (fi) * | 1986-10-07 | 1988-04-08 | Farmos Oy | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi. |
| US6465514B1 (en) | 1986-12-29 | 2002-10-15 | Kenneth M. Hallam | Methods and compositions for the promotion of hair growth |
| US4927626A (en) * | 1988-10-28 | 1990-05-22 | Devillez Richard L | Method for enhancement of unguis growth |
| JPH02225474A (ja) * | 1989-01-04 | 1990-09-07 | Lonza Ag | ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法 |
| FR2651122B1 (fr) * | 1989-08-29 | 1994-10-28 | Oreal | Compositions destinees a etre utilisees pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composes derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3. |
| ES2070513T3 (es) * | 1990-11-14 | 1995-06-01 | Upjohn Co | Compuestos de 5-fluoro-2,4,6-pirimidintriamina para prevenir la caida del pelo. |
| US5502050A (en) * | 1993-11-29 | 1996-03-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
| FR2753378B1 (fr) * | 1996-09-17 | 1998-11-20 | Oreal | Utilisation dans une composition en tant que stimulateur de tyrosinase d'au moins un derive de pyrimidine 3-oxyde, substitue en 6 |
| US20050163811A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-07-28 | Richard Lee | Topical solutions comprising high concentrations of piperidinopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| EP2730271B1 (en) | 2012-11-11 | 2018-01-24 | Symrise AG | Aqeuous compositions |
| CN107129470A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-09-05 | 常州市天华制药有限公司 | 一种米诺地尔的合成与精制方法 |
| CN107235919B (zh) * | 2017-06-22 | 2020-05-12 | 安徽拜善晟制药有限公司 | 一种米诺地尔的合成工艺 |
| CN114213340B (zh) * | 2022-02-22 | 2022-06-07 | 北京蓝晶微生物科技有限公司 | 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法 |
| CN115572265A (zh) * | 2022-10-10 | 2023-01-06 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 一种高纯度米诺地尔的绿色合成工艺 |
-
1970
- 1970-03-31 US US24351A patent/US3644364A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-03-04 JP JP1103771A patent/JPS551259B1/ja active Pending
- 1971-03-04 CH CH314471A patent/CH551979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-03-17 DK DK128571AA patent/DK128116B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-03-23 FI FI828/71A patent/FI55194C/fi active
- 1971-03-25 NL NL7104019A patent/NL7104019A/xx unknown
- 1971-03-26 SE SE7317494A patent/SE384504B/xx unknown
- 1971-03-26 SE SE7103975A patent/SE384368B/xx unknown
- 1971-03-27 DE DE2114887A patent/DE2114887C3/de not_active Expired
- 1971-03-29 NO NO1160/71A patent/NO131420C/no unknown
- 1971-03-30 FR FR7111170A patent/FR2087936A5/fr not_active Expired
- 1971-11-17 DK DK564671AA patent/DK128539B/da not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-04-03 NO NO741201A patent/NO140011C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH551979A (de) | 1974-07-31 |
| NL7104019A (fi) | 1971-10-04 |
| FI55194B (fi) | 1979-02-28 |
| JPS551259B1 (fi) | 1980-01-12 |
| DE2114887A1 (de) | 1971-10-14 |
| DK128116B (da) | 1974-03-04 |
| SE384368B (sv) | 1976-05-03 |
| NO140011C (no) | 1979-06-20 |
| SE384504B (sv) | 1976-05-10 |
| NO741201L (no) | 1971-10-01 |
| DE2114887B2 (de) | 1980-01-17 |
| FR2087936A5 (fi) | 1971-12-31 |
| NO140011B (no) | 1979-03-12 |
| NO131420C (fi) | 1975-05-28 |
| NO131420B (fi) | 1975-02-17 |
| US3644364A (en) | 1972-02-22 |
| DK128539B (da) | 1974-05-20 |
| DE2114887C3 (de) | 1980-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI55194C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-substituerade 4-amino-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-iminopyrimidiner | |
| US2543972A (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| NO168705B (no) | 3-nitro-kinoliner. | |
| ES8706146A1 (es) | Un procedimiento para preparar derivados de piridina | |
| SU584770A3 (ru) | Способ получени производных 2,4-диаминопиримидин-3-оксида | |
| US4287338A (en) | Sulfooxy-pyrimidinium, -pyridinium, and -triazinium hydroxide inner salts | |
| Schroeder et al. | Triazines. XIV. The Extension of the Pinner Synthesis of Monohydroxy-s-triazines to the Aliphatic Series. 2, 4-Dimethyl-s-triazine1-3 | |
| US3539569A (en) | Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas | |
| Browne | 1, 2, 4-Triazol-3-ylpyridines | |
| KR840001953B1 (ko) | 벤조구아나민 유도체의 제조법 | |
| LaMattina | The Synthesis of 2‐Amino‐4‐(4‐imidazolyl) pyridines | |
| EP0331899B1 (en) | A method for the sequential oxidation of substituted-8-hydroxy-quinolines to produce substituted-pyridine-2,3-dicarboxylic acids | |
| KR950701916A (ko) | 신규한 피페라지닐-비스(알킬아미노)피리미딘 유도체와 그것의 산부가염 및 그들의 제조방법 | |
| WO2021102393A1 (en) | Process for the synthesis of (3-chloro-2-pyridyl)hydrazine | |
| US3819627A (en) | 1-substituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones | |
| US4062847A (en) | Process for preparing orotic acid | |
| FI82239B (fi) | Framstaellning av aminderivat. | |
| US4594413A (en) | Preparation of N,N'-methylene-2,2'-azopyridocyanines | |
| US3341536A (en) | 2-morpholino, or piperidino alkyl sulfinyl or sulfonyl-pyridines and halo pyridines | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| Machin et al. | o-Nitroaniline derivatives. Part 7. The synthesis of 2-alkoxybenzimidazole N-oxides (2-alkoxy-N-hydroxybenzimidazoles) from o-nitroanilines | |
| US3417089A (en) | Enol betaines and process for preparing the same | |
| US5410062A (en) | Preparation of substituted-2,3-dicarboxypyridinium nitrates | |
| Avendano et al. | 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity | |
| US3530141A (en) | Process for preparing 1,1'-dialkyl-4,4'-bipyridylium compounds |