DE1445138C - Verfahren zur Herstellung von l-(2,3,4-Trimethoxybenzyi)-piperazin und Säureadditionssalzen davon - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin der Formel

H₃CO OCH₃

H₃CO -\\— CH₂ — N^^

und Säureadditionssalzen davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2,3,4-Trimethoxybenzoylchlorid mit überschüssigem Piperazin umsetzt und das erhaltene l-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-piperazin mit komplexem Alkalihydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure umsetzt.

Die Reduktion mit dem überschüssigen komplexen Alkalihydrid wird vorzugsweise in inerter Atmosphäre in einem aliphatischen oder heterocyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. Tetrahydrofuran ist dabei wegen seines besonders guten Lösungsvermögens und erhöhten Siedepunktes besonders vorteilhaft.

Aus den ausgelegten Unterlagen des belgischen Patentes 565 570, S. 5, Z. 5 bis 10, ist es bekannt, 1 - (2,3,4 - Trimethoxybenzyl) - piperazin durch Umsetzen von 2,3,4-Trimethoxybenzylchlorid und überschüssigem, wasserfreiem Piperazin in Xylollösung herzustellen.· Dieses bekannte Verfahren ist für die Herstellung des l-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazins im industriellen Maßstabe weniger gut geeignet als das erfindungsgemäße Verfahren, weil das als Ausgangsmaterial verwendete Trimethoxybenzylchlorid instabil ist, weil Nebenprodukte auftreten (Disubstitutionsprodukte), die nicht hydrolysierbar sind und damit für das Verfahren verlorengehen, und weil die gesamte Ausbeute zu gering ist. Demgegenüber ist das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendete 2,3,4-Trimethoxybenzoylchlorid ine stabile Verbindung, die gut lagerfähig ist. Ganz besonders auffällig ist die viel größere Ausbeute, die nit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielbar ist, rad zwar beträgt die Ausbeutesteigerung gegenüber iem Verfahren der ausgelegten Unterlagen des belgichen Patentes 565 570 gemäß der Arbeitsweise, die α dem nachfolgenden Beispiel beschrieben wird, 3%, bezogen auf 1,2,3-Trimethoxybenzol als Ausgangsverbiridung. Die einzelnen Reaktionsschritte sind der folgenden Übersicht zu entnehmen.

A. Reaktionsschema unter Einschluß des beanspruchten Verfahrens

CH₃O OCH₃

und Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3,4-Trimethoxybenzoylchlorid mit überschüssigem Piperazin umsetzt und das erhaltene l-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-piperazin mit komplexem Alkalihydrid reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure umsetzt.

POCl,

CHO

CH₃O OCH₃

CH₃O -<>— CHO

CH₃

CH, O

OCH,

NaOH

■+ CH,O—fV-COOH

SOCl-

HN NH

- CH₃O-^) Ausbeute 77% CH, O . OCH

> CH₃O

CO-N NH

(Überschuß)
Ausbeute 40%

CH₃O OCH₃

LiAlH₄ V~Cf ' /~^

► CH₃O-ZVcH₂-N NH (I)

Ausbeute 42% Gesamtausbeute 13%

B. Reaktionsschema des bekannten Verfahrens CH₃O

CH₃O-< O V-I

OCH₃ CH₃O OCH₃

CuCN V-C

CH₃O-/oV-CN

Ausbeute 89%

CH₃O OCH₃

NaOH \-/ > CH₃0-<0>—COOH

Ausbeute 90%

CH₃O OCH₃

LiAlH₄ \-\
—> CH₃O —< O V- CH₂OH

Ausbeute 73%

G u t s c h e, J. Am. Chem. Soc. 76, 1776 (1954)
CH₃O OCH₃

CH₃O -/OV CH₂OH

CH₃O OCH₃

SOCl₂ \-/ > CH₃O —\OV-CH₂Cl

Ausbeute 48%
Gesamtausbeute bis hierher: 28%

mide," Sulfate, Phosphate und Methansulfonate; als Additionssalze mit organischen Säuren: die Acetate, Propionate, Maleate, Oxalate, Fumarate, Succinate, Benzoate, Tartrate, Citrate, Malate, Oxalate, Chlortheophyllinate und Theophyllinacetate. Voraussetzung ist, daß die verwendeten Säuren pharmakologisch verwendbar sind.

Die hergestellten Verbindungen sind pharmazeutisch wichtige Produkte, die z. B. eine ausgeprägte

ίο periphere, vasodilatatorische Wirkung aufweisen und sich daher besonders gut beispielsweise bei Erkrankungen wie Entzündungen von Arterien und Kranzgefäßen, bei der Raynaudschen Krankheit und ganz allgemein bei allen peripheren Zirkulationsstörungen anwenden lassen.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Die Schmelzpunkte werden auf dem Koflerblock bestimmt.

HN NH

(Überschuß)

(I)
Ausbeute 35%

Gesamtausbeute der Reaktionsfolge B: 9,8% (in Analogie zur Herstellung des 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorids; J. B i e 1 und Mitarbeiter, J. Amer. Chem. Soc. 71 [1949], S. 2711).

Gegenüber dem nächsten Stand der Technik ist also das erfindungsgemäße Verfahren durch einen sprunghaften technischen Fortschritt ausgezeichnet. Die Erfindungshöhe ist darin zu erblicken, daß es nicht vorhersehbar war, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren trotz ähnlicher Reaktionsmöglichkeit der zweiten Iminogruppe des Piperazins weniger Disubstitutionsprodukt entsteht als bei dem bekannten Verfahren.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in stabilisierter Form als Additionssalze mit Mineralsäuren, insbesondere in Form der Hydrochloride, aufbewahrt.

Die Piperazinderivate können entweder durch physikalische Methoden, wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie, oder durch chemische Verfahrensweisen, wie Bildung der Salze mit Mineral- oder organischen Säuren, Kristallisation dieser Salze in einem geeigneten Lösungsmittel und Zersetzung der kristallisierten Salze in alkalischem Milieu, gereinigt werden. Bei diesen Verfahrensweisen ist die Natur des Anions gleichgültig. Die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.

Als Additionssalze mit Mineralsäuren seien beispielsweise genannt: die Hydrochloride, Hydrobro-Beispiel
a) I -(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-piperazin

Eine Mischung von 23 g (0,1 Mol) 2,3,4-Trimethoxybenzoylchlorid, 43 g (0,5 Mol) wasserfreiem Piperazin und 600 ecm Benzol wird 80 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit erhält man 11,2 g (= 40% der Theorie) l-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-piperazin, Siedepunkt bei 0,9 mm Hg 195 bis 200° C.

b) 1 -(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin

Man gibt zu einer Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 cm³ Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 14 g l-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-piperazin in 50 cm³ Tetrahydrofuran und erhitzt dann 17 Stunden zum Sieden. Danach kühlt man in Eiswasser und gibt 2 cm³. Wasser, 2 cm³ 16%ige Natronlauge und 6 cm³ Wasser zu. Man filtriert das Aluminiumhydroxid ab und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den Rückstand nimmt man in 200 cm³ Benzol auf und extrahiert die benzolische Lösung mehrere Male mit 10%iger Methansulfonsäure. Man vereinigt die sauren Extrakte, wäscht mit Äther und macht die saure Lösung mit 20%iger Natronlauge alkalisch. Danach kühlt man ab und extrahiert mehrere Male mit Benzol. Die vereinigten Benzollösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Den erhaltenen öligen Rückstand destilliert man unter Vakuum. Man erhält 5,7 g l-(2,3,4-TrimethoxybenzyI)-piperazin vom Siedepunkt 200 bis 205° C bei einem Druck von 2 mm Hg (Ausbeute 42% der Theorie).

Durch Zugabe von Chlorwasserstoffgas zu einer alkoholischen Lösung dieser Base erhält man das Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 235 bis 238° C. Die Ausbeute beträgt 39% der Theorie.

Claims (1)

1. Patentanspruch:.

   Verfahren zur Herstellung von l-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin der Formel

   H₃CO OCH₃

   H₃CO

   CH,-N

   NH