DE1695738A1

DE1695738A1 - Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethyl-4,4,6,6-tetrasubstituiertenpiperidin-1-oxydderivaten

Info

Publication number: DE1695738A1
Application number: DE19671695738
Authority: DE
Inventors: Susumu Higasida; Syoji Morimura; Keisuke Murayama; Eiko Yamao; Takao Yoshioka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1966-06-15
Filing date: 1967-06-15
Publication date: 1971-04-22
Also published as: US3534048A

Description

■■ " . . F- L. ί,ώ ,.τ a rs wail: 1 Berlin 1S, Kö!serdairii7i 28

15. Juni 196? P.4795

Sankyo Company, Limited in ! ο k y ο (Japan),

Verfahren zur Herstellung vonr.2jS-Di 4,4,6,6-tetrasubstituierten-piperidin-'1--oxydderivaten»

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Piperidin-N-oxyden der allgemeinen formel

Q ·

H und ftj_f die gleich oder verschieden sein können, Älkylgruppen darstellen oder zusammen- mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eingii gesättigten "5^s- oder ß-gliedrigen homozyklischen Ring bilden oder eine Gruppierung der*

Ή —* O

darstellen (worin R¹ und R'^, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen homozyklischen Ring bilden) ; worin ferner X die Cyanogruppe oder die Carbamoy!gruppe darstellt; und worin Y die Hydroxygruppe oder eine Gruppierung der Formel -N _R

- 3

darstellt (worin Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Arylgruppen oder Aralkylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigeft heterozyklischen Ring bilden, der außerdem ein weiteres-Heteroatom, das nicht Stickstoff ist, enthalten kann); unter der Voraussetzung, daß. X die Cyanogruppe oder die Garbasioylgruppe darstellt, wenn Y die Hydroxygruppe ist, oder daß X die Cyanogruppe ist, wenn

Y die genannte Gruppierung der Formel -ti '

3 darstellt.

Die Piperidin-N-oxyde (I), welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind neue, in der Technik bisher unbekannte Verbindungen. Sie haben einen, außerordentlich kräftig stabilisierenden Effekt für Polyolefine gegen Photozersetzung· Diese Polyolefine sind

1 018 1 7 / 2 1 β A ' - « .

beispielsweise Polyäthylen, Polypropylen, andere Polyolefine, wie Polybutadien und Olefincopolymere, wie Äthylen-Propylen-Copolymere, Styrol-Butadien-Copolymere und Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copolymereo Somit sind diese neuen Piperidin-N-oxyde wertvolle Verbindungen als Lichtstabilisatoren für mannigfache Polyolefine. Einige dieser Piperidin-N-oxyde mit der obigen Formel (I), worin X die Carbamoylgruppe und Y die Hydroxygruppe ist, sind auch wertvoll als ausgezeichnete Radiosensibilisatoren für die Radiotherapie.

Es ist daher ein Hauptzweck der Erfindung, ein neues und wirtschaftlich vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung der nützlichen Piperidin-N-oxyde mit der obigen Formel (I) aufzuzeigen.

Diese Piperidin-N-oxyde (I), welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, umfassen drei Gruppen von Piperidin-N-oxydderivaten, welche durch die folgenden Formeln (I-a), (I-b) und (i-c) dargestellt werden, nämlich

CN ■ ■ OH

CH

worin R und R^ die vorgenannte Bedeutung haben;

CN ■ N^

^CH*J V-i;>^R:-■■-■* -- ■ - (I-b)

^υί13 J BAD ORiQiNAL

1098 11721 8 A - 4 -

— Z). _

worin R, R^, Rp und R^ die vorgenannte Bedeutung haben; und

COM2

CH

(I-c)

worin R und R* die vorgenannte Bedeutung haben.

In der obigen Formel (I) kann jeder der Reste R und R. beispielsweise die folgenden Gruppen darstellen: Methyl,
Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, Hexyl, Octyl, Decyl und Dodecyl. Die durch R und R^, dargestellten zyklischen Gruppen können die folgenden Gruppen sein:

CH

N— Ö.

N — 0'

■ N 0-

BAD

1 09817/218 A

-1635738

Die Gruppierung -N._xR · kann durch die folgenden Gruppen

veranschaulicht sein:

-N

/^CH2 \n tr

-Ό

-NH

•ν

-N H)

— N

Diese Piperidin-N-oxyde können durch drei spezifische Ausführungsformen der Herstellung von Piperidin-N-oxyden (I) erhalten werden, nämlich eine spezifische Ausführungsform für die Herstellung der Piperidin-N-oxyde (I-a), eine für die Herstellung der Piperidin-N-oxyde (I-b), und eine für die Herstellung der Piperidin-N-oxyde (I-c) ; diese Ausführungsformen, welche im Folgenden kurz als "Verfahren A", "Verfahren B" und "Verfahren C" genannt-werden, werden im Folgenden ausführlich beschrieben.

Verfahren A

Bei der einen spezifischen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das Piperidin-N-oxyd der obigen Formel (I-a) durch ein neues Verfahren hergestellt werden, indem man das Piperidin-N-oxyd der Formel

109817/21SA

CH.

■ ο

worin R und IL, die oben beschriebene Bedeutung haben, einem üblicherweise angewendeten Verfahren zur Bildung von Cyanhydrinen, vorzugsweise dem Verfahren _r das in der Reaktion mit Cyanwasserstoff besteht, oder dem Verfahren, das in der Reaktion mit einem Alkalimetallbisulfit und anschließender Reaktion mit Cyanwasserstoff oder einem Alkalimetallcyanid besteht, unterwirft. -

Bei der Ausführung dieses "Verfahrens A" kann befriedigend irgend eines der üblichen Verfahren angewendet werden, die für die Bildung von Cyanhydrinen bekannt sind. Einige repräsentative Beispiele für dieses Verfahren sind die folgenden:

(1) Zu einer wäßrigen Lösung des Ausgangspiperidons (II) und eines Alkalimetallcyanids wird tropfenweise eine verdünnte Mineralsäure oder eine organische Säure bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise bei etwa Ö bis 10 C, hinzugefügt. Geeignete Beispiele anwendbarer Alkalimetallcyanide umfassen Natrium- und Kaliumcyanid. Geeignete Beispiele der Mineralsäuren umfassen Salzsäure, Schwefelsäuren und dergleichen. Geeignete Beispiele für organische Säuren umfassen Essigsäure und dergleichen. Es kann auch durchaus irgend eine andere Mineralsäure oder organische Säure verwendet werden, die üblicherweise bei der Cyanhydrinsyrith.es e anwendbar sind.

109817/2184 ^- _ _? _^

—~ 7 —

(2") Zu. dem Ausgangspiperidon (II) wird tropfenweise Cyanwasserstoff hinzugegeben, der eine geringe Menge oder Spuren einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcyanids enthält, bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise bei etwa 0 bis 5 ⁰C, und das erhaltene Gemisch wird über eine beträchtliche Zeit, beispielsweise während 5 "bis 10 Stunden, bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise bei 5 tois 15 0, stehengelassen.

(3) Ein Gemisch von Piperidon (II) und Cyanwasserstoff wird in eine in passender Weise beladene Säule gegeben, die mit einem stark basischen lonenaustauscherharz, beispielsweise Amberlite IRA-400 (Handelsname eines stark basischen Anionenaustauscherharzes, hergestellt und vertrieben von Rohm & Haas Co., U.S.A.), gefüllt ist, und dann wird die Säule mit einem geeigneten Alkohol, beispielsweise Methanol, Äthanol und dergleichen, ausgewaschen.

(4) Zu einer wäßrigen (vorzugsweise gesättigten) Lösung eines Alkalimetallbisulfits wird das Ausgangspiperidon (II) hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wird stehengelassen. Die kristalline Substanz (eine Additionsverbindung), die sich abscheidet, wird als solche oder nach weiterer Reinigung durch technische Umkristallisation unter Rühren bei normaler Temperatur zu Cyanwasserstoff oder einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallcyanids gegeben.

Die oben dargelegten Verfahren dienen nur der beispielsweisen Erläuterung, es können auch andere bekannte Verfahren angewendet werden, um die Cyanhydiensynthese der vorliegenden Erfindung durchzuführen.

Das gewünschte Produkt, nämlich das Piperidin-N-oxyd

109817/218A

der obigen Formel (I-a), kann aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden gewonnen und gereinigt werden, beispielsweise durch Filtration, Extraktion, Umkristallisation und/oder eine Kombination davon.

Die Piperidone der obigen Formel (II), die in diesem "Verfahren A" als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind neue Verbindungen mit Ausnahme von 2,2,6,6-Tetramethyl-4- -oxopiperidin-1-oxyd; diese neuen Verbindungen können leicht erhalten werden durch ein Verfahren, welches umfasst die Reaktion von Diacetonalkohol mit einem geeigneten Keton und Ammoniak in Gegenwart einer Lewis-Säure, wobei sich das entsprechende Piperidonderivat bildet, und anschließende Behandlung der letzteren mit einem geeigneten Peroxyd, wie Wasserstoffperoxyd, oder einer organischen Persäure, was beispielsweise im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:

CH_x R Lewis-Säure ^C - GH₀-CO-CH,, + O=C^ -—■

OH

! 1

R " H-7 C ι

11 3 - ■ ■ I

H °

(H)

10 9 8 17/2 18 4

Verfahren B

Bei einer anderen spezifischen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Piperidin-N-oxyde der obigen Formel (I-b) durch ein neues Verfahren hergestellt werden, indem man die Piperidin-N-oxyde der obigen .Formel (i-a) zur Reaktion bringt mit Aminderivaten der Formel

HN^ ² (III)

worin Rp und R-, die oben genannte Bedeutung haben.

Wenn bei der Ausführung des "Verfahrens B" das Aminderivat (III) in gasförmigem Zustand vorliegt, wird das Ausgangspiperidin-N-oxyd (I-a) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel gelöst, zum Beispiel in Alkoholen, beispielsweise Methanol und Äthanol, Benzol und dergleichen, und anschließend wird unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur das gasförmige Aminderivat in die entstandene Lösung eingebracht. Wenn das Amin-derivat (III) in flüssiger Form vorliegt, wird die Reaktion vorzugsweise so ausgeführt, daß das Ausgangspiperidin-N-oxyd (I-a) mit dem Aminderivat in Gegenwart eines geeigneten Inerten organischen Lösungsmittels zur Reaktion gebracht wird, zum Beispiel in Gegenwart von Alkoholen, wie Methanol und Äthanol, Benzol und dergleichen unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur.

Wenn das Aminderivat (III) in fester Form vorliegt, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie den oben erwähnten, durchgeführt.

Das ftewünsohbe Produkt, nämlich die Piperidin-N-oxyde

109817/2184 bad original

der obigen Formel (I-b), kann durch übliche Mittel aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und gereinigt werden, beispielsweise durch Filtration, Extraktion, Umkristallisation und/oder irgend eine Kombination davon.

Verfahren C

Bei einer weiteren spezifischen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Piperidin-N-oxyde der obigen Formel (I-c) durch ein neues Verfahren hergestellt fe werden, welches zwei Stufen umfasst, nämlich eine erste Stufe, in welcher das Piperidon-N-oxyd der allgemeinen Formel

(IV)

worin R^ und R₁-J die gleich oder verschieden sein können, Älkylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5>- oder 6-gliedrigen homozyklischen Ring bilden, oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel

oder

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— H

(worin R¹ und R'^ die oben beschriebene Bedeutung haben) einem üblichen Verfahren zur Bildung eines Gyanhydrins unterworfen wird, um dadurch das Piperidincyanhydrin der allgemeinen Formel

GN OH

(V)

zu bilden, worin R^ und R₁- die vorerwähnte Bedeutung haben, und eine zweite Stufe, welche darin besteht, daß man diese Verbindung (V), welche in der ersten Stufe erhalten wurde, mit einem Peroxyd behandelt, wobei sich das gewünschte Piperidin-N-oxyd (i-c) bildet.

Bei der Durchführung dieses "Verfahrens G" kann die oben beschriebene erste Stufe in günstiger Form ausgeführt werden, indem man irgend eines der üblichen Verfahren anwendet, die zur Bildung von Gyanhydrinen geeignet sind. Solche geeignete Verfahren, die Gewinnung des Endproduktes und dergleichen, sind oben unter "Verfahren A" vollständig beschrieben worden und können in der vorliegenden Verfahrensstufe entsprechend angewendet werden.

BAD ORIGINAL

10 98 17/2 184

Die zweite Stufe in dem "Verfahren G" wird vorzugsweise so ausgeführt, daß man das Piperidineyanhydrin (V),- das in der ersten Stufe erhalten wurde, mit einem Peroxyd behandelt. Geeignete Beispiele für in dieser Stufe verwendbare Peroxyde umfassen ■ Wasserstoffperoxyd, organische Persäuren und dergleichen. Geeignete Beispiele der organischen Persäuren sind Peressigsäure, Perbenzoesäure, substituierte Perbenzoesäuren und dergleichen.

Wenn Wasserstoffperoxyd in dieser Stufe als Oxydationsmittel eingesetzt wird, ist es vorteilhaft, die Oxydationsreaktion in Gegenwart eines Oxydationskatalysators durchzuführen,

W vorzugsweise zusammen mit einem Promotor, weil dadurch eine erhöhte Ausbeute des gewünschten Produktes erhalten werden kann. In befriedigender Weise können irgend welche der bekannten Oxydationskatalysatoren und Promotoren verwendet werden, die üblicherweise bei Oxydationen angewendet werden, aber besonders bevorzugt als Katalysatoren sind Alkalimetallsalze von solchen anorganischen Säuren, wie Wolframsäure, Phosphorwolframsäure und Phosphormolybdänsäure und Vanadiumoxyd, und als Promotor Äthylendiamintetraessigsäure. In diesem Falle kann die Reaktion dieser

^ Stufe auch in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden, wie Wasser oder inerte organische Lösungsmittel, beispielsweise Methanol,. Essigsäure und dergleichen. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht kritisch, üblicherweise wird die Reaktion bei normaler Temperatur, und bevorzugt bei höherer Temperatur von bis zu etwa 50 ⁰G, durchgeführt, um die Reaktion zu beschleunigen über etwa 10 bin JO Stunden. ' "

Wenn eine organische Persäure als Oxydationsmittel eingesetzt wird, kann die Reaktion üblicherweise bei

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normaler Temperatur durchgeführt werden, sie wird aber bevorzugt unter äußerer Kühlung auf etwa 0 bis 10 C während der Zugabe der organischen Persäure durchgeführt, weil die Reaktion anfangs exotherm verlaufen kann. Die Reaktion kann bevorzugt auch durchgeführt werden in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, zum Beispiel vorzugsweise Wasser, Essigsäure, Äthylacetat, Methylenchlorid und dergleichen für Peressigsäure, und Äther, Benzol, Chloroform und dergleichen für Perbenzoesäure.

Das gewünschte Produkt, nämlich das Piperidin-N-oxyd, der obigen Formel (I-c) kann aus dem Reaktionsgemisch günstig gewonnen werden, beispielsweise durch Zusammengeben entweder der kristallinen, durch Filtration gewonnenen Substanz, wenn sie sich in situ abscheidet,"oder, wenn sie dies nicht tut, des Reaktionsgemisches zu- einer gesättigten wäßrigen Lösung eines geeigneten Alkali, wie Hydroxyde und Carbonate von Natrium, Kalium, Calcium und Barium und dergleichen bei normaler Temperatur während etwa 1 bis 3 Stunden, durch Extraktion des entstandenen Gemisches mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Äther, Methyläthylketon und dergleichen, und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation. Das so erhaltene Rohprodukt kann weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Benzol, Methyläthylketon und der- ^•Ißichon, falls das erforderlich ist.

In dor Int ζ ten iJtufe isb zu erkennen, daß die Gruppierung der iJ'ormel

*^AD ORIGINAL

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N--H

(worin R' und R¹,, die oben beschriebene Bedeutung haben), in der Definition von R. und R^- in der Formel (IV), die das Ausgangspiperidon darstellt, umgewandelt wird durch Oxydation in eine Gruppierung der Formel

N —0 ·

7\

CH^ CH₅

(worin R¹ und R¹^ die vorerwähnte Bedeutung haben).

Die Piperidone der obigen Formel (IV), die als Ausgangsmaterial in dem "Verfahren C¹¹ verwendet werden, sind neue Verbindungen, mit Ausnahme von Triacetonamin (2,2,6,6-Tetramethyl-4-oxopiperidin), und diese neuen Verbindungen können leicht erhalten werden durch ein Verfahren, welches die Reaktion von Diacetonamin mit einem geeigneten Keton in Gegenwart eines anorganischen Salzes, wie Calciumchlorid und dergleichen, umfasst, wie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt wird:

CH, J?„

- CH₂-CO-CH, + O=C

Anorganisches Salz

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Die einzelnen Ausführungsformen, die oben beschrieben worden sind, können durch die folgenden Reaktionsschemata dargestellt werden:

Verfahren A

(i-a)

Verfahren B

(I-a)

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-lo

Verfahren C

CONH₂ OH

CH,

(IV)

(V)

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Die Beispiele 1 bis 4 beschreiben beispielsweise die Herstellung von Piperidin~Ti-oxyden der obigen erfindungsgemäßen Formel (I-a), die Beispiele 5 bis 7 die Herstellung von Piperidin-N-oxyden. der obigen erfindungsgemäßen Formel (I-b) und die Beispiele 8 bis 10 die Herstellung von
Piperidin-N-oxyden der obigen erfxndungsgemäßen Formel (I-c).

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Beispiel 1

Herstellung von 2,2,6,6-Tetramethyl-4~cyano~4-hydroxy— piperidin-1-oxyd

Zu einer Lösung von 5 g 2,2,6,6-Tetramethyl-4~oxopiperidin-1-oxyd und 2,1 g Natriumcyanid in 20 ml Wasser wurde während 2 bis 3 Stunden unter Rühren und Eiskühlung bei 5 bis 8 ⁰C tropfenweise eine wäßrige Schwefelsäurelösung aus 1,9 g Schwefelsäure und 10 ml Wasser hinzugegeben. Nach Beendigung des tropfenweisen Hinzugebens wurde zusätzliche 20 Minuten weiter gerührt. Die sich abscheidende kristalline Q Substanz wurde durch Filtration gewonnen und mit Eiswasser und dann mit kaltem Benzol gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck wurde die getrocknete Substanz aus Methyläthylketon umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt als blaß-orangene Kristalle erhielt, die bei 98 bis 99 °G schmelzen.
Analysenwerte:

Berechnet für C₁₀H₁₇O₂N₂ : C=60,89#; H=8,69#; N=14,20#. Gefunden · : 0=60,75$; H=8,85#; N=14-,10#. f

Molekulargewicht:
Berechnet: 197,25
Gefunden (Osmometer): 198,2

Das Elektronenspinresonanzspektrum (in CgHg) des so erhaltenen Piperidin-1-oxyds zeigt ein starkes Triplet einer Hyperfeinkopplung von konstant 16,3 Oersted, die aufgespalten wurde durch Wechselwirkung des unpaarigen Elektronenspins mit dem Kernspin des N-Atoms der Verbindung. Dieses Ergebnis beweist augenscheinlich die Anwesenheit des freien N-Oxydradikals in dem Produkt.

BAD ORiGtNAL

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■ - 18 -

Beispiel 2

Herstellung von. 1-Aza-2,2-dimethyl-4-cyano—4—hydroxy-spiro-(5< >5)-undecan-1-oxyd

Zu 3»1 g 1-Aza-2,2-dimethyl-4-oxo-spiro-(5e5)-undecan-1-oxyd wurden- 4 g Cyanwasserstoff tropfenweise hinzugegeben, der einen Tropfen einer wäßrigen Kaliumcyanidlösung enthielt, wobei die Temperatur bei 3 bis 5 ⁰C gehalten wurde. Das entstandene Geraisch wurde 8 Stunden bei 5 his 10 ⁰C stehengelassen. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser und dann mit kaltem Benzol gewaschen und schließlich aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 82 bis 83 ⁰G schmilzt.
Analysenwerte:

Berechnet für G₁₃H₂₁N₂O₃ : C=65,74$; H=8,92#; N=11,81#. Gefunden : C=65,68#; H=9,O3#; N=11,74#.

Beispiel 3

Herstellung von 2,2,6_t6-Tetramethyl-4-cyano-4-hydroxypip eridin-1-oxyd

Ein Gemisch von 5 g 2,2,6,6-Tetramethyl-4— oxopiperidin mit einer beträchtlichen Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumbisulfitlösung wurde unter Eiskühlung eine Weile kräftig geschüttelt. Die dabei abgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration gewonnen und mit Äther ge-'waschen. Unter kräftigem Rühren wurde die Substanz zu einer Lösung von 2,1 g Natriumcyanid in 5 ml Wasser gegeben. Die dabei abgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wodurch man das gewünschte Produkt

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erhielt, das durch den Mischschmelzpurikt mit der Substanz aus Beispiel 1 identifiziert wurde.

Beispiel,4

Herstellung von 1,9-Diaza-2,2,8,8,10,IO-hexamethyl-4-eyano-4-hydroxy-spiro-(5*5)-undecan-1,9-dioxyd

Zu einer Lösung von 4,2 g 1,9-Diaza-2,2,8,8,10,10-hexaraethyl-4-oxo-spiro-(5«5)-undecan-1,9-dioxyd und 1,1 g Natriumcyanid in 12 ml Wasser wurde tropfenweise bei ■ 3 bis 7 ⁰C eine wäßrige Schwefelsäure aus 0,9 g Schwefel- Jj saure und 7 nil Wasser unter dauerndem Rühren und Eiskühlung gegeben. Nach Beendigung des tropfenweisen Hinzufügens wurde 30 Minuten weiter gerührt. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wodurch man das gewünschte Produkt erhielt.

Auf ähnliche Art und Weise wurden folgende Piperidin-N-oxyde hergestellt:

2,2, e-Trimethyl-G-isobutyl^-cyano^-hydroxypiperidin-

1-oxyd; - ·

2,2, G-Trimethyl-ö-n-hexyl^-cyano-.^-hydroxypiperidin-

1-oxyd; .

2,2-Dimethyl-6 ,e-diisobutyl^-cyano^-hydroxypiperidin-1-oxyd;

2,2-Dime thyl-6, e-di-n-dodeoyl-^-cyano^-hydroxypiperidin-1-oxyd; und

6-Aza-7,7-dimethyl-9-cyano-9-hydroxy-spiro-(4.5)-decan-1-oxyd.

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- 20 -

Beispiel 5 .

Herstellung von 2,2,6, 6-Tetramethyl-4---amino-4~cyanopiperidin-1-oxyd

Durch eine Lösung von 4,2 g 2,2,6,6-Teträmethyl-4—hydroxy-4-cyanopiperidin-i-oxyd in 50 ml Methanol wurde Ammoniakgas unter Eiskühlung 6 Stunden, und dann bei Raumtemperatur 6 Stunden hindurchgeleitet. Dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus 70 $igem wäßrigem Methanol umkristallisiert* wobei

^ man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 129 bis 130 ⁰C

schmilzt.

Analysenwerte:

Berechnet für C₁₀H₁₃ON₅ : C=61,19#; Η=9·,24$; N=21,

Gefunden : C=60,99#; H=9,16#; N=21,

Beispiel 6

Herstellung von 2,2,6,6-Tetramethyl-4-cyano-4-benzylaminopiperidin-1-oxyd

Ein Gemisch von 2 g 2,2,6,6-Tetramethyl-4~cyano-4-hydroxypiperidin-1-oxyd und 1,2 g Benzylamin wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration abgetrennt und dann aus Petrolbenzih umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 90 bis 91 ⁰C schmilzt.

Analysenwerte:

.Berechnet für C₁₇H₂₄ON₅ : C=71,29#; H=8,4-5#; N=14 Gefunden : C=71,O3#; H=8,61#; N=14

ίο 9 8 17/2184

" ²¹ ~ 1 R O c 7 q ο

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Beispiel 7

Herstellung von 1-Aza-2,2-dimethyl-4-n-'butylainino-4—cyanospiro-($.^)--undecan--1-oxyd

Zu einer Lösung von 2,4 g 1-Aza—2,2-dimethy1-4-hydroxy-4-cyano-spiro-(5.5)-undecan-1-oxyd in 10 ml Äther wurden 0,8 g n-Butylamin hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Äther wurde abdestilliert und die rückständige Lösung gekühlt, wobei sich eine kristalline Substanz abschied, die dann aus Petroläther umkristallisiert wurde, wobei man das gewünschte Produkt erhielt, das bei 36 bis 38 C schmilzt. Analysenwerte:

Berechnet für C₁₇H₃₀ON₃ : C=69,82$; H=1Q,34$; N=14,37#· Gefunden : C=69,71#i H=10,15#; N=14,23$.

Auf ähnliche Art und Weise wurden die folgenden ■Piperidin-N-oxyde hergestellt;

2,2,6,o-Tetramethyl-^-diathylamino-^-cyanopiper.idin-1-oxyd;

2,2,6,6-Tetramethyl-4—ö<r-naphthylamino—^-cyanopiperidin-1-oxyd;

1-Aza-2,2-dimethyl-4-diäthylamino-4-cyano-spiro-(5·5)-undecan-1-oxyd; und

1 ,S-Diaza^^jS^^IOjiO-hexamethyl c,yano-spiro-(5»5)-undecan-1,9-dioxyd.

Beispiel 8

al lang von 2,2,6,6-Tetramethyl-4-hydroxy-4-carbamoyl i α Lri-1— oxyd
Zu aiiLdü Jjör;unp; von 1ü ^ 'L'riacetonamin (nämlich

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2,2,6,6-Tetramethyl-4~oxopiperidin) und 3>5 S Natriumcyanid in 20 ml Wasser wurde während 2 bis 3 Stunden, bei 7 bis 10 °C eine Schwefelsäurelösung aus 3>5 g Schwefelsäure und 15 ml Wasser unter dauernder Eiskühlung und Rühren tropfenweise gegeben. Nach Beendigung des tropfenweisen Hinzufügens wurde 20 Minuten weiter gerührt* Die ausgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Die so erhaltene Substanz wurde aus einem Gemisch von Methyl-. äthylketon und Petrolbenzin umkristallisiert, wobei man

2,2,6,6-Tetramethyl-4--hydroxy-4--cyanopiperidin erhielt, das bei 126 C (unter Zersetzung) schmilzt. .Analysenwerte:

Berechnet für C₁₀H₁₈ON₂ : C=65,89#; H=9,96#; N=15 Gefunden : 0=65,60%; H=10,02$; H=1

(b) Zu einer Lösung von 1,6 g 2,2,6,6-Tetramethyl-4—hydroxy-4-cyanopiperidin, die in obiger Weise erhalten wurde , 0,03 g Natriumwolframat und 0,04· g Äthylendiamintetraessig- ^ säure in 10 ml Methanol wurden 3 ^ml 30 $iges Wasserstoffperoxyd unter Rühren gegeben. Das Rühren wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und Kaliumcarbonat zu dem Rückstand unter Eiskühlung in zur Sättigung ausreichender Menge hinzugefügt. Das gesättigte Gemisch wurde dann 3 Stunden bei . Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mehrmals mit Methyläthy!keton extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde der kristalline Rückstand aus Benz⁼ol umkristallisiert, wobei man

109817/21 84 original inspected _ ₂*> -

- ²⁵ "" Ί 6957 38

das gewünschte Produkt erhielt, das "bei 226 bis 227 ⁰G-schmilzt.

Analysenwerte:

Berechnet für G₁₀H₁QO₅K₂ : 0=55,79$; .H=8,?0#j N=13,01#.

Gefunden : 0=55,75$; H=9,12$; N=12,98#.

Das Elektronenspinresonanzspektrum (in CgHg) dieses Produktes zeigte ein starkes Triplet einer Hyperfeinkopplung von konstant 16,3 Oersted, die aufgespalten wurde durch Wechselwirkung des unpaarigen Elektronenspins mit dem Kernspin des N-Atoms im Molekül* Dieses Ergebnis beweist augenscheinlich die Gegenwart eines freien N-Oxydradikals im Produkt» ■

Beispiel 9

Herstellung von 1,9-Diaza-2,2,8,6,10,10-hexamethy 1-4--hydroxy-4-carbamoyl-spiro- (5«5 )-undecan-1,9-d-ioxycl (a) Zu einer Lösung von 2,5 g 1,9-Diaza-2,2,8,8,1O,10-hexamethyl-^-oxo-spiro-(5.5)-uiidecan und 1 g Natriumcyanid in 12 ml Wasser wurde tropfenweise bei 7 bis 10 ⁰C eine Lösung von 0,9 g Schwefelsäure in 5 ml Wasser unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nach Beendigung des tropfenweisen Hinzufügens wurde weitere 20 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen auf 2 bis 5 °G wurde die ausgeschiedene kristalline Substanz durch^Filtration abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und dann aus Methyläthylketon umkristallisiert, wobei man 1 ^-Diaza-^^^jejiOjiO
hydroxy-spiro-(5.5)--undecan erhielt.

- 24 -

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(b) Zu einer Lösung von 2,8 g des in oben beschriebener Weise erhaltenen 1,9-Diaza-2,2,8,8,10,iO-hexamethyl-4-cyano-4-hydroxy-spiro-(5.5)-undecans in 10 ml Essigsäure wurden tropfenweise 40 ml einer 8 #igen Peressigsäurelösung in Essigsäure hinzugefügt unter.Eiskühlung und Rühren. Nach Beendigung des tropfenweisen Hinzufügens wurde eine Stunde bei Eistemperatur und dann weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 15 nil eingeengt, durch Hinzufügen einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, und es wurde das alkalische Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mehrmals mit Methyläthylketon extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der kristalline Rückstand aus Methyläthylketon umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt.

Beispiel 10

Herstellung von 2,2_t6-Trimethyl-4-hydroxy-4-carbamoyl-6-isobutylpiperidin-1-oxyd

(a) Ein Gemisch von 5,8 g 2,2,6-Trimethyl-6-isobutyl-4-oxopiperidin mit einer angemessenen Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumbisulfitlösung wurde eine Weile kräftig geschüttelt. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Die so erhaltene Substanz wurde unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 5)8 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser gegeben. Die ausgeschiedene Substanz wurde durch Filtration abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkristal-

10 9 8 17/2184

lisiert, wobei man das 2,2,6-Trimethyl-4-hydroxy-4-cyano-6-isobutyl-piperidin erhielt.

(b) Zu einer Lösung von 2,0 g des in vorbeschriebener Weise erhaltenen 2,2,e-Trimethyl-^-hydroxy-^-cyano-ö-isobutylpiperidins, 0,03 g Natriumwolfraraat und 0,04- g Äthylendiamintetraessigsäure in 10 ml Methanol wurden unter Rühren 3 ml eines 30 #igen Wasserstoffperoxyds hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und eine zur Sättigung ausreichende Menge Kaliumcarbonat wurde zu der verbleibenden Lösung unter Eiskühlung hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann mehrmals mit Methyläthylketon extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde aus einem Gemisch von Methyläthylketon mit Petrolbenzin timkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt.

Auf ähnliche Art und Weise wurden die folgenden Piperidin-N-oxyde hergestellt:

2,2,6-Trimethyl-6-n-hexyl-4~hydroxy-4- carbamoyl-

piperidin-1-oxyd; ■ -

1-Aza-2,2-dim ethyl-4—hydroxy-4-carbamoyl-spiro-(5«5)-undecan-1-oxyd; und

6-Aza-7,7-dimethyl-9-hydroxy-9-carbamoyl-spiro-(4.5)-decan-6-oxyd.

Patentanspruch; 109817/2184

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Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin ... " '

R und R,-, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen homozyklischen Ring bilden oder eine Gruppierung der Formel

0 .

darstellen (worin R¹ und RS, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen homozyklischen Ring bilden), worin ferner

108817/21W ™^UmMUNsp«*H> -37-

X die Cyanogruppe oder die Garbamoylgruppe darstellt,

und worin
Y die Hydroxygruppe darstellt, wenn X die Cyano- oder die Carbamoylgruppe ist, oder, wenn X die Gyanogruppe ist, eine Gruppierung der Formel

darstellt (worin Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatom, Alkylgruppen, Arylgruppen

oder Aralkylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem ~

Stickstoffatom, an das, sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom außer dem Stickstoffatom enthalten kann),

dadurch gekennzeichnet, daß

(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R und RV die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird (a) mit Cyanwasserstoff oder (b) mit einem Alkalimetallbisulfit, wobei sich die entsprechende Additionsverbindung bildet, und diese Verbindung dann zur Reaktion gebracht wird mit Cyanwasserstoff oder mit einem Alkalimetallcyanid, wobei sieh eine

1 0 9 8 1 77 21 8 4^0RIGSNAL *^mPE0Tm - 28 -

Verbindung der allgemeinen Formel

CH

bildet, in der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben;
W (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CN OH

in der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN^ ²

in der Rp und* R-, die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen Formel

1098 17/2

1605738

bildet, in der R, R_x,, Rp und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
(C) (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R^ und Rc, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen homozyklischen Ring bilden oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel

oder

ORIGINALIKSPECTED

109817/2184

R· V — H

darstellen (worin R¹ und R¹^ die oben angegebenen Bedeutungen haben),

zur Reaktion gebracht wird mit Cyanwasserstoff oder mit einem Alkalimetalibisulfit, wobei sich die entsprechende Additionsverbindung bildet, diese Verbindung zur Reaktion gebracht
wird mit Cyanwasserstoff oder einem Alkalimetallcyanid, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen Formel

bildet, worin R^ und Rc die oben angegebenen Bedeutungen
haben, und dann (b) diese letzte Verbindung mit einem
Peroxyd behandelt wird, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen !Formel

CONHp OH /

9817/2184

ORIGINAL !NSPECTED τ. 31 -

bildet, in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

ORIGINAL INSPECTED

1 0 9 8 1 7 / 2 1 8 A