DE2365391A1

DE2365391A1 - 2-substituierte isoxazolidine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2365391A1
Application number: DE19732365391
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-04-10
Filing date: 1973-04-10
Publication date: 1974-09-26
Also published as: FR2179951A1; GB1425238A; FR2213286B3; DE2317980A1; FR2213286A1

Description

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97/90/Pi

Case E 1038-E18(TEIZO)-άΐν

TEIKOKtr HORMONE MFG-. CO., ITD., Tokyo/Japan

2—substituierte Isoxazolidine und Verfahren zur ihrer

Herstellung

Die Erfindung "betrifft 2-substituierte Isoxazolidone und Verfahren zu deren Herstellung.

Die deutsche Patentschrift (Patentanmeldung

P 23 17 980.8) betrifft N-Oxyde von Azetidinderivaten der allgemeinen Forme1 II

¹Vn

-N - R
Ψ
O

(II)

A09839/1005

worin R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, R^, die wenn η 2 oder 3 bedeutet, gleichartig oder verschieden sein können, stabile an Reaktionen nicht teilnehmende Substituenten und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 bedeuten.

Erfindungsgemäß kann man die N-Oxyde "der Azetldinderivate der allgemeinen Formel II dadurch herstellen, daß man Azetidinderivate der allgemeinen Formel I

(R,

(D

.N-R

worin R,. R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oxydiert.

Die in den genannten Formeln I und II enthaltenen Substituenten R sind vorzugsweise gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen. Diese Kohlenwasserstoffgruppen umfassen insbesondere Alkylgruppen, Alkenyl gruppen, Alkinylgruppen, Cycloalkylgruppen, Cycloalkenylgruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen. Weiterhin können die genannten Gruppen mit Substituenten, wie Halogenatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Cyanogruppen, Carbonylgruppen, Carboxylgruppen, niedrigmolekularenAlkylgruppen, niedrigmolekularen Halogerialkylgruppen, niedrigmolekularen Alkoxygruppen, Acyl oxy gruppen, niedrigmolekularen Alkylthiogruppen, Hydroxygruppen und Mercaptogruppen substituiert sein.

Wenn die oben angegebenen Gruppen R Alkylgruppen darstellen, so können diese geradkettig oder verzweigt sein und stellen insbesondere Methylgruppen, Äthylgruppen,

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n-Propylgruppen, Isopropylgruppen, η-Butylgruppen, Isobutylgruppen, tert.-Butylgruppen oder Amylgruppen dar und sind z.B. vorzugsweise niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen. Die Alkenyl- und Alkinylgruppen können ebenfalls geradkettig- oder verzweigt sein und Beispiele hierfür sind Äthylengruppen, Propylengruppen, Butylengruppen, Butadienylgruppen, Äthinylgruppen und Propargylgruppen. Von den Cycloalkylgruppen und den Cycloalkenylgruppen sind die mit 3 bis 18, insbesondere die mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Zum Beispiel können in diesem Zusammenhang die Cyclopentylgruppe, die Cyclohexylgruppe, die Cyclopentenylgruppe und die Cyclohexenylgruppe erwähnt v/erden.

Die Arylgruppen umfassen sowohl monocyclische als auch polycyclisch^ Gruppen, z.B. Phenylgruppen,-Naphthylgruppen, Tolylgruppen und Xylylgruppen. In den Aralkylgruppen nehmen die Alkyl- und die Aryl-Teile die oben angegebenen Bedeutungen an. Beispiele für Aralkylgruppen sind Benzylgruppen, Phenäthylgruppen, Diphenylmethylgruppen und Trip henylmethylgruppen.

Die oben erwähnten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- und Aralkyl-Gruppen können weiterhin mit einem oder mehreren Halogenatomen, z.B. Fluor-, Chloroder Brom-Atomen oder Nitrogruppen, Cyanogruppen, Carbonylgruppen, Carboxylgruppen, niedrigmolekularen Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen_tn-Propyl- oder Isopropylgruppen etc., niedrigmolekularen Halogenalkylgruppen, wie Trifluormethylgruppen, niedrigmolekularen Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, n-Propoxygruppen oder Isopropoxygruppen, Acyloxygruppen, niedrigmolekularen Alkylthiogruppen, wie Methylthiogruppen oder Äthylthiogruppen, Hydroxygruppen oder Mercaptogruppen substituiert sein.

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Die bevorzugten Arylgruppen oder Aralkylgruppen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel Za

(Za)

Y/orin

U, V und W, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Elektronendonorgruppen, z.B. niedrigmolekulare Alkoxygruppen mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, n-Propoxygruppen, Isopropoxygruppen, n-Butoxygruppen, Isobutoxygruppen und tert.-Butoxygruppen, niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, n-Propylgruppen, Isopropylgruppen, η-Butylgruppen, Iso~ butylgruppen und tert.-Butylgruppen, niedrigmolekulare Halogenalkylgruppen, wie die Trifluormethylgruppe, Halogenatome, wie Fluor- und Chloratome oder Hydroxygruppen, und

ρ eine ganze Zahl mit einem ¥ert von Null bis 3 bedeuten.

Die bevorzugtesten Gruppen der obigen Art sind die Phenylgruppe, die Tolylgruppe, die Phenoxygruppe, die Benzylgruppe und die Phenäthylgruppe.

Bei den oben, angegebenen Definitionen steht der "Acyl"-Rest der Acyloxygruppen für einen Säurerest. Typische Beispiele für derartige Acyloxygruppen sind Gruppen, die der folgenden allgemeinen Formel

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-COO-

R₂

entsprechen, worin Rp eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenäthylgruppe bedeutet, die einfach, zweifach oder dreifach mit niedrigmolekularen Alkylgruppen, niedrigmolekularen Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert sein können, bedeutet.

Spezifische Beispiele für derartige Acyloxygruppen sind z.B. die Acetyloxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Benzoyloxygruppe, die Toluyloxygruppe, die Anisoyloxygruppe, die Naphthoyloxygruppe, die Chloracetoxygruppe, die Methoxyacetyloxygruppe und die Methoxypropionyloxygruppe.

Die Gruppe R stellt somit in besonders bevorzugter Weise eine Methyl-, Äthyl-, n- oder Isöpropyl-, n-, Iso-, sek.- oder tert,-Butyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Tolyl-, Xylyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethyl-Gruppe dar.

Die Gruppen R- der oben angegebenen allgemeinen Formeln I und II können Wasserstoff atome oder irgendeine Gruppe, die stabil ist und bei der genannten Oxydationsreaktion, d.h. der Reaktion, bei der das N-Oxyd ausgebildet wird, nicht teilnimmt, sein. Vorzugsv/eise ist die Gruppe R^ ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom, eine Oxogruppe (=0), eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Alkoxyalkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkylgruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aralkoxycarbonylgruppe oder eine organische Sulfonylöxygruppe.

/ 1nn

-O-

Beispiele für Alkylgruppen R₁ der allgemeinen Formeln I und II sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und Amyl-Gruppen, wobei die bevorzugten Gruppen Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind. Von den Alkoxygruppen sind z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy—, tert.-Butoxy- und Pentoxy-Gruppen zu nennen, von denen diejenigen Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.

Die Alkoxyalkoxygruppen umfassen Methoxymethijxy-, Äthoxymethoxy-, n-Propoxymethoxy-, Isobutoxymethoxy-, Pentoxymethoxy-, Isopropoxyäthoxy-, n-Butoxyäthoxy- und Pentoxypropoxy-Gruppen, wobei insbesondere die Gruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.

Die oben genannten Gruppen können ein oder mehre Kalogenatome, wie Fluoratome, Chloratonfe oder Bromatoineoder Alköxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyigruppen oder Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonylgruppen als Substituenten aufweisen.

Wenn die Gruppe R₁ in den Formeln I und II eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkoxygruppe darstellt, dann fallen die bevorzugten'Gruppen dieser Art unter die im folgenden angegebene allgemeine Formel a

) q (a)

Q ein ¥asserstoffatom oder eine Elektronendonorgruppe, z.B. eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine

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Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert,-Butyl-Gruppe, eine Halogerialkylgruppe, wie Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, wie ein Fluor- oder ein Chloratom,

m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3,

ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von Null bis 3 und

q Null oder 1 bedeuten.

Beispiele für bevorzugte Gruppen dieser Art sind die Phenyl-, Tolyl-, Phenoxy-, Benzyl-, Phenäthyl-, Benzyloxy- und Phenäthyloxy-Gruppen.

Wenn die Gruppe R^ eine Acyloxygruppe darstellt, so ist dies vorzugsweise eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel b

C-O- ■ (b) 0

worin R, eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 niedrigmolekularen Alkylgruppen, niedrigmolekularen Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert sein können. Die bevorzugten Gruppen sind die Acetyloxygruppe, die Propionyloxygruppe und die Benzyloxygruppe.

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Wenn die Gruppe R^ eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aralkoxycarbonylgruppe darstellt, so entspricht sie vorzugsweise der im folgenden angegebenen allgemeinen Formel c

R₄-O-C- (c)

worin R. eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Amyl-Gruppe, vorzugsweise eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die mit 1 Ms 3 niedrigmolekularen Alkylgruppen, niedrigmolekularen Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert sein können, bedeutet.

Beispiele für Verbindungen dieser Art sind die Methoxycarbonylgruppe, die Äthoxycarbonylgruppe, die Phenoxycarbonylgruppe und die Benzyloxycarbonylgruppe.

Wenn die Gruppe R^ eine organische Sulfonyloxygruppe darstellt, so entspricht diese vorzugsweise der im folgenden angegebenen allgemeinen Formel d

R₅-SO₂-O- (d)

worin R,- eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl- oder Propyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine "Tolylgruppe oder Xylylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, bedeutet.

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Bevorzugte Vertreter dieser Gruppen sind die Tosyl- und die Mesylgruppe.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Ausgangsmaterial geeignet sind, sind die im folgenden angegebenen Verbindungen:

3-Chlor-N-isopropylazetidin, 3-Chlor-N-cyclohexylazetidin, 3-Chlor-N-tert.-butylazetidin, 2-Äthyl-N-benzylazetidin, 3-Äthyl-N-cyclohexylazetidin, 3-ChIOr-Z-^tIIyI--N-isopropylazetidin, 3-Methoxymethyl-N-cyclohexylazetidin, 3-Methoxymethoxymethyl-N-cyclohexylazetidin, 3-Phenyl-N-phenäthylazetidin, 3-Chlor-2-phenyl-N-cyclohexylazetidin, 3-Phenyloxy-N-isopropylazetidin, 3-Benzyloxy-N-methylazetidin, 3-Benzyloxy-IT-äthyl azetidin, 3-Benzyloxy-N-isopropylazetidin, 3-Benzyloxy-N-tert.-butylazetidin, 3-Benzyloxy-N-cyclohexylazetidin, 3-Acetyloxy-N-cyclohexylazetidin, 2-Benzyl-3-äthyl-4-methoxycarbonyl-N-benzylazetidin,

2-Methoxycarbonyl-4-methoxycarbonylchlormethyl-N-benzylazetidin,

2-Benzyloxycarbonyl-4-benzyloxycarbonyl- chlorine thyl-N-phenylazetidin,

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2-Benzyloxycarbonyl-N-benzylazetidin, 3- (p-Methoxybenzyloxy ) -N- cyclohexylazetidin, 3-Propionyloxy-N-isobutylazetidin, 3-Mesyloxy-N-cyclohexylazetidin, 3-Oxo-N-isopropylazetidin, 2-Äthyl-3-oxo-4-methoxycarbönyl-N-tert. -butylazetidin, 3-Oxo-N-äthylazetidin, S-Oxo-N-cyclohexylazetidin, 3-0xo-N-benzylazetidin, 3-Oxo-N-phenäthylazetidin, 3-Mesyloxy-N-tert.-butylazetidin, 3-Mesyloxy-N-isopropylazetidin, 3-Mesyloxy-N-methylazetidin, 3-Tosyloxy-N-cyclohexylazetidin, 3-Tosyloxy-N-tert.-butylazetidin, 2-Benzyloxy-3-mesyloxy-N-benzylazetidin, 2-Methoxycarbonyl-3-phenyl-N-benzylazetidin, 3-Brom-H-isopropylazetidin und 35-(p-Chlorbenzyloxy)-N-isopropylazetidin, etc.

Die Oxydation der Azetidinderivate der allgemeinen Formel I kann mit Vorteil in der Weise durchgeführt v/erden, daß man sie mit einem Oxydationsmittel, wie einem Peroxyd, z.B. Wasserstoffperoxyd (HpOp), Natriumperoxyd (NapO₂), Lithiumperoxyd (LipOp), Bariumperoxyd (BaOp), Perphthalsäureanhydrid (CgH/ (COO)^) _t Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, Trifluorperessig-. säure oder Peroxyborsäure, Ozon oder Stickstoffperoxyd

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O.) in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungstel bei einer Temperatur, die
während 1 bis 50 Stunden umsetzt.

mittel bei einer Temperatur, die 120°C nicht übersteigt,

Das für die genannte Oxydationsreaktion bevorzugt verwendete Oxydationsmittel ist Wasserstoffperoxyd oder ein anorganisches Peroxyd, das in dem Reaktionssystem Wasserstoffperoxyd -freisetzt. ¥enn man ein anorganisches Peroxyd verwendet, ist es von Vorteil, gleichzeitig eine geringe Menge eines Säurekatalysators zu verwenden.

Das Oxydationsmittel verwendet man vorzugsweise in molarem Überschuß über die Azetidinderivate der allgemeinen Formel I. Die Oxydation kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt v/erden, erfolgt jedoch normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel. Die erfindungsgemäß geeigneten organischen Lösungsmittel umfassen Äther, wie Äthyläther, Isopropyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran und. Dioxaia, ,halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon und aromatische Koh-.. lenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol. Besonders bevorzugt ist eine Mischung aus Wasser und einem der oben erwähnten -inerten organischen Lösungsmittel.

Die Oxydationstemperatur sollte nicht höher als 120⁰C liegen," wobei sich der bevorzugte Bereich von Raumtemperatur bis 60°C erstreckt. Obwohl der Druck keinen kritischen Einfluß hat, wird normalerweise der Atmosphärendruck angewandt. . ..

Der pH-Wert-des Reaktionssystems während der Reaktion ist unkritisch, wobei man jedoch vorzugsweise in neutralem oder alkalischem Bereich arbeitet. Wenn die Reaktion unter neutral en -Bedingungen durchgeführt wird, erhält man die N-Oxyde im allgemeinen in Form von Salzen von Wasserstoffperoxyd, . während man die Endprodukte unter alkalischen Bedingungen als

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Hydrate erhält.

Wenn man die Wasserstoffperoxydsalze der N-Oxyde mit einem schwachen Reduktionsmittel, wie Natriumsulfit, umsetzt, kann man« die Hydrate der N-Oxyde erhalten.

Weiterhin ist es möglich, zur Beschleunigung der Oxydationsreaktion einen Katalysator zu dem Reaktionssystem zuzugeben.

Nach einer Reaktionszeit von etwa 1 Stunde bis zu 50 Stunden erhält man dann die erfindungsgemäßen N-Oxyde der allgemeinen Formel II.

Das Ende der Reaktion kann z.B. dadurch nachgev/iesen werden, daß man die Ausgangsverbindung dünnschichtchromatographisch nicht mehr feststellen kann. Nach Ablauf der Reaktion wird das überschüssige Oxydationsmittel entweder sofort durch Zugabe eines schwachen Reduktionsmittels, das das gebildete N-Oxyd nicht zersetzt, wie- Schwefeldioxydgas oder einem Alkalimetallsalz der schwefeligen Säure vernichtet oder- man kann, wenn man als Oxydationsmittel wäßriges Wasserstoffperoxyd verwendet, dieses durch Wasserdampfdestillation unter vermindertem Druck in Gegenwart von überschüssigem Wasser entfernen. Vorzugsweise sollte in dieser Weise eine übermäßige Oxydation vermieden werden.

Die gebildeten N-Oxyde können durch Filtration oder durch Einengen unter vermindertem Druck gewonnen und dann durch Umkristallisation, Säulenchromatographie etc. gereinigt werden.

Die erfindungsgeaäße Oxydationsreäktion läuft, gleichgültig welcher Art die Substituenten an dem Azetidinring sind, leicht ab. Die bevorzugten N-Oxyde der allgemeinen Formel II sind die im folgenden angegebenen Vertreter:

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"-¹³" 2385391

3-CMor-N-isopropylazetidin-N-oxyd, 3-Chlor-N-cyclob-exylaze"tidin-N-oxyd, 3-Chlor-N-tert.-butylazetidin-N-oxyd,

2-Äthyl-N-benzylaze1;idin-N-oxyd, -

3-Ä-thyl-N-cy el ohexylaze tidin-N-ο xyd , 3-Chlor-2-äthyl-H-isopropylazetidin-IJ-oxyd_f 3-Methoxyinei;hyl— Ν— cyclohexylazetidin-N-oxyd, 3-Methoxymethoxymei:hyl-N-cyclohexylazetidin-IJ-o2cyd, 3-Phenyl-N-pllenäthyl-3-azetIdin-N-o3cyd, 3-C]llor-2-phenyl-N-cyclohexylazetidin-N-oxyd, 3-Phenyloxy-K-isopropylazetidin-N-oxyd, 3-Benzyloxy-N-me-thylazetidin-N-oxyd, 3-Benzyloxy-N-äthylazetidin-N-oxyd, 3-Benzyloxy-N-isopropylazetidin-N-oxyd, .

3-Benzyloxy-N-tert.-butylazetidin-M-oxyd, 3-Benzyloxy-N-cyclohe:xylazetidin-N~oxyd, 3-Acetoyloxy-N-cyclohexylazetidin-N-oxyd, 2-B enzyl-3- äthyl-4-methoxy carbonyl-N-benzyl azetidin-N-oscyd,

2-Methoxycarbonyl-4-methoxycarbonylchlorraethyl-N-benzylazetidin-N-oxyd,

2-BenzyloxycaΓbonyl-4-benzyloxycarbonylchlorraethyl-N-phenylazetidin-N-oxyd,

2-Benzyloxycarbonyl-N-benzylazetidin-N-oxyd, 3-(p-Methoxybenzyloxy)-N-cyclohexylazetidin-N-oxyd, 3-Propionyloxy-N-isobutylazetidin-N-oxyd, 3-Ifesylo:xy-N-cyclohe:xylazetidin-N-oxyd, 3-Oxo-N-isopropylazetidin-N-oxyd,

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" ¹⁴~ 2385391

2-Ätbyl-3-oxo-4-In8thoxycaΓl)onyl-i:I-tert.-butylazetidiIl-l·I-oxyd, 3-Oxo-N-äthylazetidin-N-oxyd, ^Qxo-N-cyclohexylazetidin-N-oxyd, 3-Oxo-N-benzylazetidin-N-oxyd, 3-Oxo-H-phenäthyl azetidin-N- oxyd, 3-MeSyIOJJy-H-1 er t. -butylazetidin-N-oxyd, 3-Mesyloxy-N-isopropylazetidin-N-oxyd, 3-Mesyloxy-N-methyl azetidin-N- oxyd, 3—Tosyloxy-N-cyclohexylazetidin-N-oxyd, 3—Tosyloxy-N-tert.-butylazetidin-N-oxyd, 2-Benzyloχy-3-IIlesyloxy-N-benzylazetidin-N-oxyd, 2—Ifethoxycarbonyl-3-phenyl-N-benzylazetidin—IT-oxyd, 3-Brom-N-isopropylazetidin-N-oxyd und 3-Cp-Cίίlorί)enzyloxy)-N-isopropylazetidin-l·ϊ-oxyd, etc.

Erfindungsgemäß können weiterhin die IT-Oxyde der Azetidinderivate, die der oben angegebenen allgemeinen Formel II entsprechen,

-N - R (II)

worin R, R- und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, thermisch zu Isoxazolidinderivaten der allgemeinen Formel III

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- ¹⁵ - 2385391

" ^R

worin R, R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgelagert werden.

Es ist bekannt, daß die thermische Zersetzung des N-Oxyds von N-substituiertem Pyrrolin zu der Meisenheimer-Umlagerung führt, bei der sich nach dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema

ΔΤ

in dem R¹ eine Alkylgruppe darstellt, N-Alkoxypyrrolin bildet (vergl· Tetrahedron Letters (1966) 2591).

Es wurde nun gefunden, daß die thermische Umlagerung (Zersetzung) der N-Oxyde von Äzetidinderivaten der allgemeinen Formel II unabhängig von der Anwesenheit und der Art der Substituenten an dem Azetidinring zu Isoxazolidinderivaten der allgemeinen Formel III führt.

Diese thermische Umlagerungsreaktion ist eine neue Reaktion, die bislang in der Literatur nicht beschrieben wurde. Erfindungsgemäß können die Isoxazolidinderivate der allgemeinen Formel III sehr leicht in hohen Ausbeuten erhalten, werden.

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Das Charakteristikuni der oben angegebenen Reaktion liegt darin, daß, gleichgültig ob. Substituenten in 2-, 3- und/oder 4-Stellungen des Azetidinrings in den N-Oxyden der Azetidinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel II vor- . handen sind oder nicht und unabhängig von der Art der vorhandenen Substituenten, das Sauerstoffatom bei der thermischen Umlagerung in den Ring eintritt.

In den oben angegebenen allgemeinen Formeln II und III ist ■ der in der 1-Stellung vorhandene Substituent R ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit vorzugsweise 1 bis 30 Kohlenstoffatomen,

Bei der Umlagerung der N-Oxyde der Azetidinderivate der allgemeinen Formel II in die Isoxazolidinderivate der allgemeinen Formel III besitzen die Definitionen R, R-j und η die oben angegebenen Bedeutungen. Die bevorzugten Gruppen R und R-j der Formel I und II sind ebenfalls bei der Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel III aus denen der allgemeinen Formel II bevorzugt.

Die thermische Umlagerung (Zersetzung) der N-Oxyde der Azetidinderivate der allgemeinen Formel II kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Diese Umlagerung erfolgt leicht, indem nan z.B. ein N-Oxyd in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf eine Temperatur erhitzt, die höher als der Zersetzungspunkt dieses Materials und normalerweise nicht niedriger als 100⁰C und vorzugsweise nicht höher als 200⁰C liegt und insbesondere 120 bis 16O°C beträgt. Die thermische Zersetzung kann auch in einem inerten Lösungsmittel bewerkstelligt werden. Hierfür geeignete Lösungsmittel umfassen ¥asser, einwertige oder mehrwertige Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Butanol, Octanol, Äthylenglyko1, Propylenglykol tind Glycerin, Äther, wie Butyläther, Amyläthsr, Tetrahydrofuran, Dioxan, Trioxan, Diinethoxyäthan, Diäthoxy-

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äthsn, Methylcellosolve und Äthylcellosolve, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Tetralin, Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, aromatische heterocyclische Verbindungen, v/ie Pyridin und Chinolin und Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Decalin, Octan, Decan und Kerosin. Von den genannten Lösungsmitteln werden die mit niedrigen Siedepunkten vorzugsweise unter erhöhten Drucken verwendet.

Die thermische Umlagerung kann auch in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoff-, Argon-oder Heliuaatmosphäre erfolgen* Der Druck ist hierbei nicht kritisch und kann unter Atmosphärendruck, bei Atmosphärendruck oder über Atmosphärendruck liegen.

Erfindungsgemäß werden, wenn man die N-Oxyde von Azetidinderivaten der allgemeinen Formel II-1, die in den Rahmen der allgemeinen Formel II fallen,

ZO

3 2
4

. IN - R

worin R eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe,

Z eine Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aralkylgruppe und

Y ein Wasserstoffatom oder einen an der Reaktion nicht teilnehmenden stoJbilen Sttbstituexiten bedeuten, thermisch umlagert, die Verbindungen der im folgenden angegebenen allgemeinen Formeln III-1 oder III-2 erhalten

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ZO-

4 3

- R

III-2

in denen R, Z und Y die oben in Bezug auf die allgemeine Formal II-1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

Insbesondere sind die Isoxazolidinderivate der allgemeinen Formel III-2, bei denen nicht nur das als N—*>0 dargestellte Sauerstoffatom der allgemeinen Formel II-1 sondern auch der Substituent ZO- in der 4-Stellung des Azetidinrings umgelagert werden, äußerst interessante Verbindungen.

Das Bildungsverhältnis der oben erwähnten 2,4-substituierten Isoxazolidinderivate und 2,5-substituierten Isoxazolidinderivate bei der oben genannten Hitzebehandlung hängt von den Reaktionsbedingungen ab, wobei diese Verbindungen jedoch im allgemeinen gleichzeitig gebildet v/erden« Die beiden Verbindungen können durch Extraktion, Destillation, Chromatographie oder Kristallisation getrennt isoliert werden.

Die Gruppe R besitzt in den allgemeinen Formeln ΙΪ-1, III—1 und III-2 die gleichen Bedeutungen, wie sie für die allge-

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meinen Formeln I -und II angegeben wurden. Demzufolge sind die für die allgemeinen Formeln I und II bevorzugten Kohlenwasserstoffgruppen R in ähnlicher Weise als Gruppen R in den Formeln II-1, III-1 und III-2 bevorzugt.

Wie bereits erwähnt, stellt die Gruppe Z in den allgemeinen Formeln II-1-, III-1 und III-2 eine Alkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe dar. Die Art der Alkylgruppe ist, wenn diese geradkettig oder verzweigt ist, nicht kritisch, wobei die geradkettige oder verzweigten niedrigmolelcularen Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, sek,- oder tert.-Butyl-Gruppen bevorzugt sind. Geeignete Alkoxyalkylgruppen umfassen die Methoxymethyl-, Äthoxymethyl—, n-Propoxymethyl-, Isobutoxymethyl-, Pentoxymethyl-, Isopropoxyäthyl-, n-Butoxyäthyl- und Pentoxypropyl-Gruppen, von denen die mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt sind.

Bevorzugte Aralkylgruppen entsprechen der im folgenden anr gegebenen allgemeinen Formel

worin Q ein Wasserstoffatom oder eine Elektronendonorgruppe z.B. eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert,-Butoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Eutyl-

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Gruppe, eine Halogenalkylgruppe, v;ie die Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatora, v/ie ein Fluor- oder Chloratoa, in eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von Null bis 3 bedeuten.

Die bevorzugtesten Aralkylgruppen sind die Phenylgruppen, die Tolylgruppen, die Phenoxygruppen, die Benzylgruppen, die Phenäthylgruppen, die Benzyloxygruppen und die Phenäthyloxygruppen.

Weiterhin bedeutet die Gruppe Y ein Wasserstoffatom oder einen stabilen an der Reaktion nicht teilnehmenden Substituenten. Der Ausdruck "stabiler, an der Reaktion nicht teilnehmender Substituent" bedeutet, daß dieser Substituent die Einlagerung des Sauerstoffatoms des N-Oxyds der allgemeinen Formel II-1 in den Azetidinring nicht stört. Beispiele der bevorzugten Substituenten sind Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Oxogruppen (=0), Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxyalkoxygruppen, krylgruppen, Aryloxygruppen, Aralkylgruppen, Aralkoxygruppen, Acyloxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Aralkoxycarbonylgruppen und organische Sulfonyloxygruppen. Diese Substituenten sind jedoch nicht auf die oben erwähnten beschränkt, da verschiedene davon abgeleitete Gruppen ebenfalls vorhanden sein können.

Spezifische Beispiele für die oben erv/ähnten Gruppen sind die als R.» in den allgemeinen Formeln I und II genannten, so daß auf deren Aufzählung verzichtet wird.

Die Isolation und Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III-1 und III-2 kann leicht durch Destillation, Säulenchromatographie, fraktionierte Dünnschichtchromatographie etc. erfolgen. Somit können die neuen 4- oder 5-substituierten Isoscazolidinderivate der allgemeinen Foriieln

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III-1 oder III-2 mit hoher Reinheit gewonnen werden.

Typische Beispiele für 2-substituierte Isoxazolidinderivate der obigen allgemeinen Formeln III, III-1 und III-2, die bei dem oben beschriebenen thermischen IML agerungsver fahr en erhalten werden, umfassen die im folgenden angegebenen Verbindungen:

4-Chlor-N-isopropyl-isoxazolidin, 4-Chlor-N-cyclohexyl~isoxazolidin, 4-ChIOr-N-tert.-butyl-isoxazolidin, 3-Äthyl-N-benzyl-isoxazolidin, 4-Äthyl-N- cyclohexyl-isoxazolidin, 4-Chlor-3-äthyl-!I-isopropyl-isoxazolidin, 4-Methozymetbyl-Ii- cyclohexyl-4-i soxazolidinol, 4-Me thoxyae thoxymethyl-K- cyclohexyl-4-isoxazolidinol, 4-j?henyl—lT-phenäthyl-4— isoxazoldinol, 4-Chlor-3-phenyl-l^-cyclohexyl-isoxazolidin, 4-Phenyloxy-N-isopropyl-isoxazolidin, 4-Benzyloxy-N-methyl-isoxazolidin, 4-Benzyloxy-K-ätliyl-isoxazolidin, 4-Benzyloxy-N— isopropyl-isoxazolidin, 4-Benzyloxy-H-tert. -butyl-isoxazolidin, 4-Benzyloxy-N-cyclohexyl-isoxazolidin, 4-Acetylojqr-K-cyclohexyl-isoxazolidin, 3-Benzyl—4-äthyl-5-I3ethoxycarbonyl-Ϊ^Γ-benzyl-isoxazolidin,

3-Methoxycarbonyl-5-iaathoxycarbonylchloraethyl-N-benzylisoxazolidin,

3-Benz2/loxycarbonyl—5-benzyloxycarbonyl-chlorπl^th.yl-N-phenyl-isoxazolidin,

409839/1005

3-3sn2yloxycarbonyl~N-benzyl-iso:xazolidin, 4-(p-Methoxybenzyloxy)-N-cyclohexyl-isoxazolidin, 4-PropIonyloxy-N-isobutyl-isoxazolidin, 4—Mesyloxy-N-cyclöhexyl-isoxazolidin, 4—Oxo—ST-isopropyl-isoxazolidin, 3-Ät^iiyl--4-oxo~5--iaethoxycarbonyl-N--tert.-butyl--isoxazolidin, 4-Oxo-H-äthyl-isoxazolidin, A-Oxo-N-cyclohexyl-isoxazolidin, 4-0xo—N-benzyl-isoxazölidin, 4-OxQ-M-phenäthyl-isoxazolidin, 4-Hesyloxy-N-tert.-butyl-isoxazolidin, 4-I*fesyioxy-N-isopropyl~isoxazolidin, 4-Hesyloxy-N■'meth.yl--isoxazolidin, h—Tosyloxy-H-cyclohexyl-isoxazolidin, 4—Tosyloxy-N-tert.-butyl-isoxazolidin, 3-Benzyloxy-4-mesyloxy-F-benzyi-isoxazolidin, 5-Metlioxycarbonyl-4-phenyl-N-b enzyl- i soxazolidin, 4—Brom-N-isopropyl-isoxazolidln, 4-(p-Cblorbenzyloxy)-N-isopropyl-isoxazolidin,

2—l-fei3iyl-5-benzyloxy-isoxazolidin, -

2-Ke1;iiyl-5-benz2/loxy-isoxazolidin 2-ll-PΓOpyi-5-benzyloxy-isoxazolidin, 2-lso-pΓopyl-5-benzyiΌxy-isoxazolidin, 2-n-Bu-fcyl-5-benzylorcy-isoxazolidin, 2— Iso—butyl-5-berizyloxy-isoxazolidin, 2—sek.-Butyl~5-benzylox7-isoxazolidin,

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2-Ben27l-5-benzyloxy-isoxazolidin, 2-Methyl-3-äthyl-5~benzyloxy-isoxazolidin, 2-Äthyl—3-phenyl-5-"b en zyl ο xy~ i s ο xa zol i din, 2-Iso-propyl-5-p-methoxybenzyloxy-isoxazolIdin, 2-ter't.-Butyl~5-p-chlorbenzyloxy-isoxazolidin, 2-Benzyl-3-äthyl-5~benzyloxy->isoxazolidin, 2-Phenäthyl-3-cyclohexyl~5-"benzyloxy-isoxazolidin, 2-Diphenylmethyl-3-phenyl-5-benzyloxy-isoxazolidin, 2-Cyclohexyl-5-benzyloxy-isoxazolIdin, 2-Cyclohexyl-3-phenyl-5-'benzyloxy-isoxazolidin, 2-Cyclohexyl-5-Inethoxyraethoxy-isoxazolidin_f.

2-Cyclohexyl-5-äthoxymethoxy~isoxazolidin, 2-Iso-propyl-5-toluyloxy-isoxazolidin_f 2-tert.-Butyl-5-toluyloxy-isoxazolidin, 2-CyClOlIeXyI-S-toluyloxy-isoxazolidin, 2-Iso-pΓopyl-3-chlor-5-'benzyloxy-isoxazolidin, 2-Iso-propyl-3-.(2^l-methoxyphenyl)-5-'benzyloxy-isoxazolidin_f 2-tert. -Butyl-3- (4' -chlorphenyl) -S-benzyloxy-isoxazolidin und

2-Cycloliexyl-3-iaethoxycarbonyl-5-'benzyloxy-isoxazolidin.

Die "bei dem genannten Verfahren erhaltenen 4- und 5-substituierten Isoxazolidinderivate der allgemeinen Formeln III-1 und III-2 können durch Hydrolyse oder durch Hydrieren vorzugsweise durch Hydrolyse in die 4-Hydroxy- bzw, 5-Hydroxy-isoxazolidinderivate der allgemeinen Formeln III-1a bzw. III-2a

A09839/1005

- R IH-Ia

überführt -werden.

Die Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formeln III-1 oder III-2 mit einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder einem stark sauren Ionenaustauscherharz oder Trifluoressigsäure etc., vorzugsweise mit einer 10 bis 20 i^igen v/äßrigen Chlorwasserstoff säure, in Abwesenheit oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise mit Wasser vermischbar ist, z.B. Methanol, Äthanol, Methyl cello solve, Äthyl cello solve, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Aceton behandelt. Die bei dieser Behandlung angewandten Temperatur— und Druckbedingungen sind nicht kritisch. Die Temperatur kann sich von Raumtemperatur bis zur Rückfluß temp era tür der Reaktionsmischung (die vorzugsweise 150°C nicht übersteigt) erstrecken. Normalerweise wendet man Atmosphärendruck an, wobei man jedoch bei verminderten oder erhöhten Drucken arbeiten kann.

Bei-piele für in dieser lieise erhaltene 4-IIyd.ro;:y~ odor 5-Hydr.oxy-isoxazolidinderivate der allgemeinen Fornein

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BAD ORIGINAL

III-1a "bzw. III-2a umfassen die im folgenden angegebenen Verbindungen. Obwohl im folgenden lediglich die 5-hydroxysubstituierten Verbindungen angegeben sind, ist es ersichtlich, daß die entsprechenden 4-hydroxysubstituierten Verbindungen in gleicher Vieise mit dem genannten Verfahren erhalten v/erden können.

2-Methyl~5-hydroxy-isoxazolidin,

2-Äthyl-5-hydroxy-isoxazolidin,

Z-n-Propyl-S-hydroxy-isoxazolidin,

2-Iso-propyl-5-hydroxy--isoxazolidin,

2-n-Butyl-5-hydroxy-isoxazolidin,

2-Iso-butyl-5-hydroxy-isoxazolidin,

2-sek„-Butyl-5-hydroxy-isoxazolidin,

2-Cyclohexyl-5-hydroxy-isoxazolidin,

2-tert.~Butyl~5-hydroxy-isaxa2:olidin, 2-Benzyl-5-hydroxy-isoxazolidin,

2-Iso-propyl-3-äthyl-5-hydroxy-isoxazolidin, 2-tert.-Butyl-3-phenyl-5-hydroxy-isoxazolidin und 2-tert.-Butyl-3-cyclohexyl-5-hydroxy-isoxazolidin.

Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln III-1, III-2, III-1a und III-2a können v/eiter durch Behandeln mit einer organischen Säure, v/ie Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Salicylsäure oder Weinsäure oder einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure in Säureadditionssalze überführt v/erden.

Erfindungsgemäß können daher aus den Azetidinderivaten der allgemeinen Formel I N-O:cydo von Azetidinderivaten der allgemeinen Formel II hergestellt v/erden, die leicht xxrA cit

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BAD ORIGINAL

hohen Ausbeuten in die Isoxazolidinderivate der allgemeinen Formeln 111,UI-I, III-2, III-1a und III-2a umgewandelt werden können.

Es sei noch zu erwähnen, daß diese Isoxazolidinderivate ebenfalls neue Verbindungen sind.

Die oben genannten N-Oxyde von Azetidinderivaten der allgemeinen Formel II können als wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Isoxazolidinderivaten Verwendung finden, Weiterhin können die Isoxazolidinderivate der allgemeinen Formeln III, HI-V III-2, HI-Ia und Itl-2a z.B. durch Dehydrieren in Isoxazolin- oder Isoxazol-Derivate überführt v/erden. Es ist bekannt, daß derartige Isoxazolin- oder Isoxazol-Derivate wirksame Antibiotika, antibakterielle Substanzen etc. darstellen.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Isoxazolidinderivate können leicht durch Ringöffnung in Aminopropylderivate überführt v/erden, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln für das nervensystem darstellen.

Es ist ferner bekannt, daß einige der Iso—oxazolidinderivate als solche zum Aromatisieren von Nahrungsmitteln oder als Pilzgewürze Verwendung finden können.

Die folgenden Beispiele sollen die Si*findung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

409839/TÖQ5

Beispiel -1

Zu 20,3 g H-tert.-Butyl-3-benzylo:xyazetidin gab man 100 ml 30 5aiges Wasserstoff peroxyd und erhitzte die Mischung unter Rühren auf 50 bis 55°C. Nach etwa 1 1/2-stündigem Rühren wurde die Reaktionslösung .zweimal mit jeweils 100 ml n-Hexan gewaschen, mit 200 ml Wasser verdünnt und dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur die 50⁰C nicht überstieg, eingeengt. Dann v/urden v/eitere 200 ml "Wasser zu dom konzentrierten Rückstand zugesetzt und das Einengen unter vermindertem Druck v/iederholt. Das Konzentrat v/urde dann mit 100 ml eines gemischten Lösungsmittels, das aus 8 Teilen Benzol und 2 Teilen Äthanol bestand, vermischt und erneut unter vermindertem Druck eingedampft. In dieser Weise v/urde das Wasser vollständig von dem Reaktionsprodukt abgetrennt worauf die erhaltene ölige Substanz mit 200 ml Chloroform versetzt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat -getrocknet und anschließend durch Destillation unter verminderten Druck von dem Lösungsmittel befreit v/urde. In dieser Weise erhielt man 20,5 g N-tert.-Butyl-3-benzyloxy-azetidin-H-o:jcyd«

IR-Spektrum (cm~ )
Massenspektruta (m/e) : 219 (H⁺)

'IR-Spektrua (CDCl₃)L : 2,72 (5H, m), H,9 - 5,45 (i_Hj m),

5,55 (2H₃ S)₃ 5,65 - 6,05 (3H, m) _x 6,05 - 6,55 (7H, m), 8,70 (9H, S).

Beispiel 2

Zu 16,1 g N-Methyl-3-benzyloxyazetidin gab man 100 ml 30 %±ges wäßriges Wasserstoffperoxid und erhitzte das System unter Rühren auf 50 bis 55°C. Die Reaktion war nach etwa

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1 Stunde beendet und die Reaktionslösung wurde in gleicher Weise wie in Baispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. In dieser Weise erhielt man 15,9 g N-Methyl-3-benzyloxyazetidin-N-oxyd in Form eines Öles.

IR-Spektrum (cnf¹):^ _N_^_o 1160
Massenspektrum (m/e): 177 (M⁺)

HMR-Spektrum (CDCl₃)T: 2,75 (5H, S), 5,60 (2H, S),

5,20 - 6,00 (5H, in), 6,60 - 6,90 (3H, d).

Beispiel 3

Zu 24,5 g H-Cyclohexyl-3-benzyloxyazetidin gab man 100 ml 30 Joiges wäßriges Wasserstoffperoxyd und rührte das Reaktionssystem heftig bei Raumtemperatur. Nach 24~stündige:ü Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert, worauf die Chloroformphase unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 50⁰C eingeengt wurde. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert,, wobei man 19,1 g des Wasserstoffperoxydsalzes von N-Cyclohe:;ryl-3-ben2yloxyazetidin-N-oxyd in Form einer farblosen, flockigen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 127°C erhielt.

Analyse:	ber.:	65	C	8,	H	4,	N
	gef. :	65	,55	8,	57	4,	62
			,06		53		74

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- 1 ο Ο

Beispiel 4

Zu 24,5 g N-Cyclohexyl-3-benzyloxyazetidin gab man 100 nl 30 ^oiges wässriges Wasserstoffperoxyd und 50 ml Chloroform und rührte die Reaktionsmischung heftig bei Raurat ep era tür. Nach 30-stündigein Rühren wurde die Reaktionslösung in gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet und das Konzentrat aus Aceton urnkristallisiert. In dieser Weise erhielt raan 18,7 g eines Wasserstoffperoxydsalzes von N-Cyclohexyl-3~benzyloxyazetidin-N-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 127°C.

Beispiel 5

Zu 10,0 g N-Cyclohexyl-3-b3nzyloxyazetidin gab man 50 ml Chloroform und setzte unter Rühren 40 ml 30 %lges wäßriges Wasserstoffperoxyd zu. Die Reaktion v/urde dann 20 Stunden bsi 60 bis 70⁰C fortgesetzt, worauf die Reaktionslösung in gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet v/urde. Bei der Umkristallisation des Konzentrats aus Aceton erhielt man 6,7 g des Wasserstoffperoxydsalzes von N-Cyclohexyl-3-benzyloxyazetidin-N-oxyd.

B e i s ρ i e 1 6

Zu 5,0 g N-Cyclohexyl-3-benzyloxyazetidin gab man 40 ml 30 $5iges wäßriges Wasserstoffperoxyd und 20 nl einer 10 J wäßrigen Ilatriumcarbonatlösung und rührte das Reaktionssystem während 20 Stunden bei 40 bis 50⁰C. Dann vmrde die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 50⁰C eingeengt. Bei der Unkristallisatipn des Rückstandes aus Aceton erhielt man 1,4 g !I-Cyclohe:^rl-3-benzyl-

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o:{yazetidin-N-oxyd-inonohydrat in Form von farblosen, plättchenförmigen Kristallen mit einen Schmelzpunkt von 103 bis 104⁰C.

Beispiel 7

Zu 50,0 g N-Isopropyl~3-benzylo;xyazetidin gab man 90 ml 30 ?oiges wäßriges Wasserstoffperoxyd und rührte die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur.

Die Reaktionsmischung wurde in gleicher ¥eise wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet, worauf der eingeengte Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wobei man 32,0 g des Wasserstoffperoxydsalzes von N-Isopropyl-3-benzyloxyazetidin-N-oxyd in Form von farblosen, nadelartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117°C erhielt. . - ·

Massenspektrum (m/e): 221 (M⁺)

NMR-Spektrum (CDCl₃)T : 2,63 (5H, S),

4,90 - 5,45 (1H, ei), 5,52 (2H, S), 5,55 - 6,30 (4H, m), 6,30 - 7,00 (1H, m), 8*73 - 8,85 (6H, d).

Beispiel 8 .. : ;

13,4 g 3-Chlor-:N-Isopropylazetidin wurden in gleicher Vveise wie in Beispiel 1 beschrieben mit 100 ml 50 >iigen wäßrigen Vfasserstofiperoxyd behandelt, viobei man 13,3 5 (89,3 p)

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BAD ORIGINAL

3-Chlor-N-isopropylazetidin-H-oxyd erhielt.

IR-Spektrura (ca"¹):^ _N_^_o ¹¹⁶⁷ Massenspektrum (m/e): 149. (M⁺)

MMR-Spektrum (CDCl₅)T : 5,10 - 5,65 (1H, m),

5,57 - 6,32 (4H, m),

6,32 - 7,00 (1H, m),

8,73 - 3,85 (6H, d).

Beispiel 9

15,7 g 3-Fluor-N- cyclohexyl azetidin wurden- in 100 ml 30 %igem v/äßrlgem Wasserstoffperoxyd in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 15,4 g (89 %) 3-Fluor-N-cyclohexylazetidin-N-oxyd erhielt.

IR-Spektrum (cm""¹): ^ u_^₀ ¹¹⁷⁵ Massenspektrum (m/e): 173 (M⁺)

NMR-Spektrum (CDCl₃)T : 4,95 - 5,50 (1H, m),

5,55 - 6,30 (4H, m), 7,57 (1H, m), 8,90 - 7,80 (10H, m).

Beispiel 10

11»3 g 3-Oxo-N-isopropylazetidin wurden in 100 ml wäßrigem Wasserstoffperoxyd in ähnlicher Weise wie in Bei spiel 1 beschrieben, umgesetzt, wobei man 11,2 g (87 ^r/o)

4098 39/1005

3-Oxo-lJ-isopropylazetidin-N-oxyd erhielt. IR-Spektrua (cm"¹):Nl _N_^._o 1169, C=O ¹⁸⁰⁷

Massenspektrua (m/e): 129 (M⁺)

KMR-3pektrum (CDCl₃)T: 6,02 (4H, S),

6,30 - 6,99 (1H, ia), 8,72 - 8,84 (6H, d).

Beispiel 11; . "

17,6 g 3-Äthyl-N-benzylazetidin wurden in 100 ml 30 %igem v/äßrigeia Viasserstoffperoxyd unter Rühren auf 45 "bis 50⁰C erhitzt und anschließend in gleicher Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. In dieser Weise erhielt man 17,4 g (91,0 %) 3-Äthyl-N-benzylazetidin-N~O3cyd.

IR-Spektrura (cnT¹):^ _N__^_o 1180
Massenspektruin (in/e): I9I (M⁺).

Beispiel 12:

Zu 21,4 g 2-Äthyl-3-oxo-4-methoxycarbonyl-N-tert.-i)utylazetidin gab man 100 ml 30 %iges v/äßriges liasserstoffperoxyd trad behandelte das Reaktionssysteni in gleicher Vieise v/ie in Beispiel 1 angegeben. In dieser ¥eise erhielt man 22 g (95,8 50 2-Äthyl-3-oxo-4-methoxycarbonyl-N-tert.~butylazetidin-N-oxyd.

IR-Spektrum (cm"¹)^ _n 1150, _c=0 1715, I8O6

Massensp-vtrtm (n/e): 230 .(K⁺)

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Beispiel 13

Zu 16,7 g 2-1'Iethoxymethyl-N-cyclohexylazetidin gab man 100 ml 30 ?oiges wäßriges Wasserstoffperoxyd und behandelte das Reaktionssystem in gleicher ¥eise wie in Beispiel 1 angegeben. In dieser Weise erhielt man 16,5 g (90 %) 2-Methoxyiaethyl-N-cyclohexylazetidin-N-oxyd.

IR-Spektrum (cm~ ): "^ u_^o
Massenspektrum (m/e): 183 (M )

Beispiel 14

Zu 10,2 g 3-Methoxy-N-methylazetidin gab man 100 ml 30 wäßriges Viasserstoffperoxyd und behandelte das Reaktionssystem in gleicher Weise v;ie in Beispiel 1 angegeben. In dieser Weise erhielt man 10,5 g (90 Ja) 3-Methoxy~N-xaethylazetidin-N-oxyd,

IR-Spektrum (cm~ ): ^ κ_>₀ ¹¹⁷°
Massenspektrum (m/e): 117 (M⁺)

HMR-Spektrum (CDCl₃)T: 5,1 (3H, S),

5,2 - 6,00 (5H, in), 6,60 - 6,90 (3H, d).

Beispiel 15

Zu 20,0 g 3-ifetho3iyiaethoxy-N-cyclohej5/lazetidin gab man 100 ml 30 /oiges v/äöriges -Wasserstoffperojryd und behandelte die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, Hierbei erhielt man 18,9 g (39 73) 3-Methoxymethoxy-IJ-

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BAD ORIGINAL

cyclohexylazetidin-N-oxyd. 2365391

IR-Spektrum (cm~ ):^ n_j.o ¹¹⁸⁰
Massenspektrum (m/e): 215 (M ),

Das obige Produkt wurde in gleicher Weise wie in dem folgenden Beispiel 25 beschrieben unter Ausbildung von 3,7 g A-Methoxymethoxy-N-cyclohexyl-isoxazoTidin, das man in Forin einer öligen Substanz erhielt, umgesetzt. Durch Hydrolysieren des Isoxazolidinderivates mit 10 Joiger wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung und Umkristallisation des Produktes aus η-Hexan erhielt man 2,6 g 4-Hydroxy-N-cyclohexyl-isoxazolidin mit einem Schmelzpunkt von 44 bis 47°C-.

Beispiel 16

Zu 29,5 g 2-Phenyl-3-benzyloxy-N-tert.-butylazetidin gab Eian 100 ml 30 %iges wäßriges Wasserstoffperoxyd und behandelte das Reaktionssystem in gleicher V/eise v/ie in Beispiel 1 angegeben. In dieser Weise erhielt man 26,5 g (85 /o) 2-Phenyl-3-benzyloxy-N-tert.-butylazetid.in-M-o>Γyd.

IR-Spektrum (cm" ): ^ _N—>
Q 1173
Massenspektrum (m/e): 311 (M⁺)

NMt-Spektrutn (CDCl₃)T: 2,73 - 2,76 (10H, d),

5,60 (2H, S),

5,20 - 6,00 (4H, m),

8,69 (9H, S).

409 839/100

B e i s ρ i e 1 17

Zu 30,9 g 2-(p-Toluyl)-3-benzyloxy-N-tert.-butylazetidin gab man 100 ml 30 %iges wäßriges Wasserstoffperoxyd und behandelte das Reaktionssystem in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben. In dieser Weise erhielt man 27,0 g (83 %) 2-(p-Toluyl)-3-benzyloxy-N-tert.-butylazetidin-N-oxyd.

IR-Spektrum (cm"¹): ^ _N_^ _Q 1180

Massenspektrum (m/e): 325 (M⁺).

Beispiel 18

Zu 25,3 g 3-Phenyloxy-N-(2'-phenyläthyl)-azetidin gab man 100 ml 30 %±ges wäßriges Wasserstoffperoxyd und behandelte die Mischung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben. In dieser Weise erhielt man 23,1 g (86 %) 3-Phenyloxy-N-(2'-phenyläthyl)-azetidin-N-oxyd.

IR-Spektrum (cm"*¹) : ^ _N__^ _Q 1164
Massenspektrum (m/e): 269 (M⁺)

Beispiel 19

Zu 16,5 g 3-Mesyloxy-N-methylazetidin gab man 100 ml 30 wäßriges Wasserstoffperoxyd und behandelte die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 angegeben. In dieser Weise erhielt man 13,9 g (77 %) 3-Mesyloxy-N-methylazetidin-IJ-oxyd.

40 9-8 39/1005

IR-Spektrum ( cm""¹ )_N^₀ Massenspektrum (m/e): 181 (M )

NMR-Spektrum (CDCl₃)X : 5,20-6,00 (5H, m),

6,61 - 6,90 (3H, d), 7,20 (3H, S).

Beispiel 20

Zu 33,3 g 3-Mesyloxy-N-diphenylmethylazetidin gab man 100 ml wäßriges Wasserstoffperoxyd und behandelte das Reaktionssystem in gleicher ¥eise wie in Beispiel 1 beschrieben. In dieser Weise erhielt man 32 g (92 %) 3-Mesyloxy-N-diphenylmethylazetidin-N-oxyd.

IR-Spektrum (cm~ ): ^ jj—5.0 ¹¹⁸⁰ Massenspektrum (m/e): 349 (M )

HMR-Spektrum (CDCl₅)T : 2,4 - 3,0 (10H, m),

6,4 - 5,2 (6H_t m), 7,2 (3H, S).

Beispiel 21

Zu 24,9 g N-tert.-Butyl-p-methoxybenzoyloxyazetidin gab man 100 ml 30 ?olges v/äßriges Wasserstoffperoxyd und behandelte die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben. In dieser Weise erhielt man 24,0 g (90,7 %) N-tert.-Butyl-p-methoxybenzoyloxyazetidin-N-oxyd,

IR-Spektrum (cnf¹):^ _{N Q} II72 Massenspektrum (m/e): 265 (M⁺).

409839/100 5

Beispiel 22

Zu 25,4 g N-Isopropyl-ia-chlorbenzyloxyazetidin gab man 100 ml 30 %iges wäßriges Wasserstoffperoxyd und behandelte das Reaktionssystem in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben. In dieser Weise erhielt man 24,5 g (91 %) N-Isopropyl-mchlorbenzyloxyazetidin-N-oxyd.

IR-Spektrum (cm~ ) :S? ^ ^_Q 1171

Massenspektrum (m/e): 270 (M ).

Beispiel 23

Zu 29,0 g N-Cyclohexyl-p-nitrobenzyloxyazetidin gab man 100 ml 30 %iges wäßriges Wasserstoffperoxyd und behandelte das Reaktionssystem wie in Beispiel 1 beschrieben. In dieser Weise erhielt man 27,5 g (90 %) N-Cyclohexyl-p-nitrobenzyloxyazetidin-N-oxyd.

IR-Spektrum (cbT ) : V jj_^.q ¹¹⁶^
Massenspektrum (m/e): 306 (M⁺).

Beispiel 24

5,0 g des Wasserstoffperoxydsalzes von N-Cyclohexyl-3-benzyloxyazetidin-N-oxyd wurden durch Erhitzen auf 140 bis 150°C zum Schmelzen gebracht«, Nach etwa 30-minütigem Erhitzen wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit η-Hexan extrahiert.

Die n-Hexanlösung wurde über Glauber-Salz getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über- eine mit Silikagel gefüllte Säule gereinigt. In

4 0.9 839/1005

dieser Weise erhielt man 1,2 g 4-Benzyloxy-N-cyclohexylisoxazolidin.

Massenspektrum (m/e): 261 (M⁺)

NMR-Spektrum (CDCl₃)T: 8,72 (5H, S),

5,45 - 5,75 (1H, m),. 5,55 (2H, S), 5,90 - 6,40 (2H, m) 7,00 (2H, breit) 7,30 - 9,20 (11H, m).

Beispiel 25

6,6 g des Wasserstoffperoxydsalzes von N-Isopropyl-3-benzyloxyazetidin-N-oxyd wurden auf 130 bis 140°C erhitzt. Die Zersetzung des Produktes war nach etwa 30-rainütigem Erhitzen abgeschlossen, worauf das Produkt unter vermindertem Druck destilliert wurde. Die Destillatfraktion, die bei einem Siedepunkt von 60 bis 120⁰C bei 7 mm Hg aufgefangen wurde, wurde säulenchromatographisch gereinigt. In dieser Weise erhielt man 0,35 g 4-Benzyloxy-N-isopropylisoxazolidin.

Massenspektrum (m/e): 221 (M⁺)

NMR-Spektrura (CDCl₃)T: 2,70 (5H, 2), 5,50 (2H, S),

5,40 - 5,70 (1H, m), 5,90 - 6,75 (2H, m), 7,00 (3H, breit) 8,7 - 9,0 (6H, d)

Wenn man die obige Reaktion in 100 ml Petroläther durchführt und das nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation bei vermindertem Druck verbleibende Produkt in gleicher Weise wie oben beschrieben, behandelt, so erhält man 0,71 g 4-Benzyloxy-N-isopropylisoxazolidin.

409839/100S

Beispiel 26

8,5 g i-tert.-Butyl^-benzjrLoxyazetidin-N-oxyd wurden thermisch durch etwa 30-minütiges Erhitzen auf 130 bis 150⁰C zersetzt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und über 200 g Silikagel einer Säulenchroraatographie unterzogen. Durch Auffangen des mit einer n-Hexan/Äthylacetat-Mischung (10:1) als Elutionsmittel erhaltenen Fraktion und Destillation des Produktes unter vermindertem Druck erhielt man 1,32 g 2-tert.-Butyl-5~benzyloxyisoxazolidin, Siedepunkt 110 bis 115°C/1,0 mm Hg.

Massenspektrum (m/e) 235 (M )

NMR-Spektrum (?): 2,70 (5H, S), 4,85 (1H, S), 5,35 (2H, q),

7,00 (2H, m), 7,60 (2H, m), 8,85 (9H, S).

In gleicher Weise wurde die obige Reaktion in 100 ml Decalin durchgeführt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Durch Behandeln des Rückstandes in ähnlicher Weise wie oben beschrieben erhielt man 1,43 g 2-tert.-Butyl-5-benzyloxy-isoxazolidin.

IR-Spektrum (cnf¹):>} _c _ _{0 N} _ ₀ ¹°95, 1070, 1020, 995

Beispiel 27

8,3 g l-Isopropyl-3-benzyloxyazetidin wurden durch Erhitzen auf 130 bis 150⁰C während etwa 30 Minuten zersetzt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und über 200 g Florisil (ein Produkt der Floridin Co., USA) einer Säulenchromatographie unterzogen,, Die mit einer n-Hexan/Äthylacetat-Mischung (10/1) als Elutionsmittel erhaltenen Eluate wurden gesammelt und unter vermindertem Druck destilliert. In dieser

409839/100$

- 4ο -

Weise erhielt man 1,6 g 2-Isopropyl-5-benzyloxy-isoxazolidin mit einem Siedepunkt von 100 bis 110°C/0,6 mm Hg.

IR-Spektrum (cm""¹): ^ _c ^ _{0 N} _ ₀ 1110, 1070, 1020, Massenspektrum (m/e): 221 (M )

NMR-Spektrum Cl ): 2,70 (5H, S), 4,80 (1H, m), 5,45 (2H, q),

7,1 (3H, m), 7,65 (2H, m), 8,85 (6H, d).

Beispiel 28

8,9 g i-Cyclohexyl^-benzyloxyazetidin-N-oxyd wurden thermisch durch etwa 30-minütiges Erhitzen auf 130 bis 150°C zersetzt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und über 200 g Silikagel säulenchromatographiert. Die mit einer n-Hexan/ Äthylacetat-Mischung (1O/1) als Elutionsmittel erhaltenen Eluate wurden aufgefangen und unter vermindertem Druck destilliert. In dieser Weise erhielt man 2,1 g 2-Cyclohexyl-5-benzyloxy-isoxazolidin mit einem Siedepunkt von 141 bis 147°C/O,2 mm Hg.

IR-Spektrum (cm~ )'^_c_₀ jj.-q ¹¹OO, 1070, 1020, 980 Massenspektrum (m/e): 261 (M )

NMR-Spektrum (T): 2,68 (5H, S), 4,83 (1H, m), 5,45 (2H, q),

6,80 (2H, m), 7,60 (3H, m), 3,90 ~ 8,90 (1OH, m).

409839/10OS

Beispiel 29

9f3 g 1-Benzyl-3-benzyloxyazetidin-N-oxyd wurden thermisch durch etwa 30-minütiges Erhitzen auf 130 bis 150⁰C zersetzt. Das Produkt wurde mit Benzol extrahiert und über 200 g Aluminiumoxyd säulenchromatographiert. Die mit einer n-Hexan/Äthylacetat-Mischung (10/2), die als Elutionsmittel diente, erhaltenen Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum sublimiert. In dieser Weise erhielt man 1,8 g schwach-gelbes, öliges 2-Benzyl-5-benzyloxy-isoxazolidin.

Massenspektrum (m/e): 269 (M )

NMR-Spektrum (t): 2,70 (5H, S), 2,69 (5H, S),

4,85 (1H, m), 5,34 (4H, m), 7,00 (2H, m), 7,60 (2H, m).

Beispiel 30

2,5 g 2~tert.-Butyl-5-benzyloxy-isoxazolidin wurden zu 50 ml 10 ?oiger wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung zugesetzt und 1,5 bis 2 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt. Die beim Abkühlen des Systems ausfallende ölige Substanz wurde mit Äther extrahiert. Die verbleibende wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert.

Die Ätherphase wurde dann mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und durch Destillation vom Äther befreit. In dieser Weise erhielt man 2-tert,-Butyl-5-hydroxy-isoxazolidin, das aus η-Hexan umkristallisiert wurde, wobei man 0,95 g farblose, nadelartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 96°C erhielt.

409839/1005

~ 42 -

Bei s pi e 1 51

500 mg 2-Cyclohexyl-5~benzyloxyisoxazolidin vmrden zu 20 ml einer 10 5oigen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung zugesetzt und 1,5 "bis 2 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt. Die beim Abkühlen des Systems ausfallende ölige Substanz wurde mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und durch Destillation vom Äther befreit, In dieser Weise erhielt man 2-Cyclohexyl-5-hydroxy-isooxazolidin. Durch Umkristallisation des Produktes aus η-Hexan erhielt man 200 mg farblose nadelartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 100⁰C.

Beispiel 32

8,50 g N-tert.-Butyl-3-benzyloxyazetidin-N-oxyd wurden auf 140 bis 150⁰C erhitzt. Die Zer.setzungsreaktion war nach etwa 30 Minuten beendet, worauf die Reaktionslösung mit Äther extrahiert wurde. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, mit Glauber-Salz getrocknet und dann wurde der Äther abdestilliert. In dieser Weise erhielt man 6,5 g einer Mischung von N-tert.-butyl-4-benzyloxy-isooxazolidin und N-tert.-Butyl-5-benzyloxy-isoxazolidin, die über 200 g Silikagel mit einer Korngröße von 0,0? 4 mm (200 mesh) säulenchroiaatographiert wurde. Unter Verwendung einer n-Hexan/Äthylacetat-Mischung (10/1) als Elutionsmittel erhielt man zunächst 3,4 g.N-tert.-Butyl-4-benzyloxy-isoxazolidin und dann 1,3 g N-tert.-Butyl-5-benzyloxyisoxazolidin.

N-tert.-Butyl-4-benzyloxy-isoxazolidin Sdp: 125 bis 13O°C/ 0,8 mm Hgo

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Massenspektrum (m/e): 235 (M )

NMR-Spektrum Cc): 2,70 (5H, S), 5,52 (2H, S),

5,75 - 5,45 (1H, m), 6,20 - 6,05 (2H, m), 7,15 - 6,90 (2H, in), 8,90 (9H, S)

N-ter't.-Butyl-5-benzyloxy-isoxazolidin Sdp: 100 bis 115°C/ 1,0 mm Hg

Massenspektrum (m/e): 235 (M )

NMR-Spektrum (T): 2,70 (5H, S), 4,85 (1H, m),

5,35 (2H, q), 7,00 (2H, m), 7,60 (2H, m), 8,85 (9H, S).

Beispiel 33

8_;3 g N-Isopropyl-3-benzyloxyazetidin-N-oxyd wurden auf 130 bis 150⁰C erhitzt. Die ümlagerungsreaktion war nach etwa 30-minütigem Erhitzen vollständig abgelaufen, worauf das Reaktionssystem mit Äther extrahiert wurde. Die Ätherphase wurde dann mit ¥asser gewaschen, über Glauber-Salz getrocknet, worauf der Äther abdestilliert wurde. In dieser Weise erhielt man 6,2 g einer Mischung aus N-Isopropyl-4« benzyloxy-iso-oxazolidin und N-Isopropyl-5-benzyloxy-isooxazolidin.

Die Mischung wurde unter Verwendung von 200 g Silikagel mit einer Teilchengröße von 0,074 mm (200 mesh) einer Säulenchromatographie unterzogen. Durch Verwendung einer n-Hexan/Äthylacetat-Mischung (10/2) als Elutionsmittel wurden zunächst 3,1 g N-Isopropyl-4-benzyloxy-isoxazolidin und dann 1,7 g N-Isopropyl-5-benzyloxy-isoxazolidin eluiert.

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N-Isopropyl-4-benzyloxy-isoxazolidin: Sdp: 100 Ms 110⁰C/ 7 mm Hg.

Massenspektrum (m/e): 221 (M )

NMR-Spektrum (T): 2,70 (5H, S), 5,50 (2H, S),

5,40 - 5,70 (1H, m), 5,90 - 6,75 (2H, m), 7,00 (3H, breit), 8,7 - 9,0. (6H, d).

N-Isopropyl-5-benzyloxy-isoxazolidin: Sdp: 100 Ms 110⁰C/ 0,6 mm Hg.

Massenspektrum (m/e): 221 (M⁺)

HMR-Spektrum (T): 2,70 (5H, S), 4,80 (1H, m),

5,45 (2H, q), 5,10 (3H, m), 7,65 (2H, m), 9,85 (6H, d).

Beispiel 34

9 g 1-tert.-Butyl-3-(p-chlorbenzyloxy)-azetidin-N~oxyd wurden während etwa 30 Minuten auf 130 Ms 150° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionssystem mit Äther extrahiert. Dann wurde das Produkt unter Verwendung von 200 g Silikagel säulenchromatographiert, wobei man eine n-Hexan/Äthylacetat-Mischung (10/2) als Elutionsinittel verwendete. Hierbei wurden zunächst 1,2 g einer schwachgelben, öligen Substanz (2-tert.-Butyl-4-(p-chlorbenzyloxy)-isoxazolidin)" und dann 0,39 g einer öligen Substanz (2-tert.-Butyl-5-(p-chlorbenzyloxy)-isoxazolidin) eluiert.

ff

Die Strukturen der Produkte wurden in gleicher ¥eise wie in Beispiel 32 massenspektroskopisch und NMR-spektroskopisch bestätigt.

409839/1005

Im·.folgenden sind die Strukturformeln'der Ausgangsr und Endprodukte der Beispiele zusammengefaßt: -

I /CH₅ N-G-CH₅

N-C-CH₃

N-CH₃

Ki-CH₃

N-<H

CH,0

N-/ H,

CH₃Q

.^CH₃ ^VCH₃

CH₂O

α·

N-chC

α-

N-(H

409839/1005

Hh

N i O

-GH₂CHj

N-CH₁

I ο

tCH₃ .CH₃ XH₃ CH₃O-C ^SCH₃

T-CH₁

N-C-

CH₅O-C

/OH₃

J-W₃

^NCH₃

O 0

CHjOCHj

CHaOCH₃

N-< H

CH₃O-

N-CH₃

CH₃OCH₃O-

CH₃O CH₂

■N I 0

HO-

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CH _a

N-C-CH₃ ^NCHj

CH₃ CH₃

<Γ\-ΟΗ,<

ir

<fj>-CH_A(

O-

CH,

NC^OH₃ J. >CH₃ 0 '

N -

o·

H - CHiCHa

0 ■*

CH₃SO₁O

N-CHs GH₃SOiO

N-CH₃

Kl-CH

CH₃SO^O-

N-CH

CH₃O-O )>CH_a0-

/CH₃ N-C-CH₃

CH₃O -ff JVCHaO

N 0

^ CH₅ CHs

409839/1005

OL

- JHW--

n-ch:

'CH₃

Ho«..

4 0

Ν-Λ H 0

CH _Ä

I₁O ·

CHJ)-

ι

H_xO

4-O

CHaO-

CH₃

CH3

40 9 839/100S

ir
O

Μ—

"CH₃

Η0-^_ο/Η-<-θΗ3

/CH₃ N-G-CH₃

CH₂O-

^{0 S}CH₃

GHxO

,CHi

^CH₃

409839/10OS

£0

Ni-,

4-

CH₃

,,CH₃

I /CH₃ N-C-CH₃

/CH₃

409839/100 S

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidinderivaten der allgemeinen Formel (III)

(Ill) - R

worin R einen gesättigten oder ungesättigten.Kohlenwasserstoffrest, R^ einen stabilen, an"der Reaktion nicht teilnehmenden Substituenten und η eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 3» bedeuten, wobei die Gruppen R^ , wenn η 2 oder 3 "bedeutet, gleichartig oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Oxyd eines Azetxdinderivates der allgemeinen Formel II

Vn

(II)

worin R, R^ und η die vorstehenden Bedeutungen besitzen, thermisch umlagert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in den allgemeinen Formeln II und III angegebene Gruppe R₁ ein Halogenatom, eine Oxo-Gruppe (=0), eine Alkylgruppe., eine AIkoxygruppe, eine Alkoxyalkylgruppe,' eine Alkoxyalkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkylgruppe, eine Aralk-

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oxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkoxycarbony!gruppe, eine Aralkoxycarbonylgruppe und/oder eine organische SuIfonyloxygruppe darstellt.

3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische Umlagerung durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II auf eine Temperatur im Bereich von 100 bis 200⁰C erfolgt.

4·' Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische Umlagerung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 2,4-substituierten Isoxazolidinderivaten der allgemeinen Formel III-1

ZO . , r {III-1)

_N - R

worin R eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe,

Z eine Alkylgruppe, eine Alkoxyalky!gruppe oder eine Aralkylgruppe und

Y ein Wasserstoffatom oder eine stabile an der Reaktion nicht teilnehmende G-rupxDe bedeuten,

oder 2, 5-substituierten Isoxazolidiriderivaten der allgemeinen Formel 1II-2

ZO—-

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(III-2)

N - R -

- Vh-

•worin R, Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Oxyde von Azetidinderivaten der allgemeinen Formel II-1

ZO

.-N

Ψ
0

- R

(η-D

v/orin R, Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, thermisch zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln II1-1 und/oder ΪΙΙ-2

ZO

N-R

ZO

^cK

(III-2)

in denen die Gruppen R₉ Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umlagert und die Verbindungen der allgemeinen Formeln III-1 und III-2 trennt, und isoliert.

6. 2,4—substituierte Isoxazolidiriderivate der allgemeinen Formel IV-1

409 839/100 5

(UM)

R eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, Z¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe und

Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Oxo-Gruppe (=0), eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Alkoxyalkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe eine Aralkylgruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine AD-koxycartonylgruppey eine Ar alkoxycarbonylgruppe und /oder eine organische Sulfonyloxygruppe bedeuten,

7. 2,5-Substituierte Isoxazolidinderivate der allgemeinen Formel IV-2

Z«0—J N-R (IV-2)

v/or in

R eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen,

Z' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe oder eine Ar alkyl gruppe, und
Y ein Wasserstoffatom, ein Haiagenatom, ©ine Oxo-Gruppe (-0),

4Q9839/1QQ5

eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Alkoxyalkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe, eine Aralkylgruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Acylo^ygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Ar-.alkoxycarbonylgruppe und/oder eine organische Sulfonyloxygruppe bedeuten.

409039/1