DE1620232C3 - Verfahren zur Herstellung der Lactone von substituierten 2-(l-Aminol-alkoxycarbonyl-methyO-S-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der Lactone von substituierten 2-(l-Aminol-alkoxycarbonyl-methyO-S-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäurenInfo
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Description
CH-CH CH2
CO2RNH C
V/
C
C
(D
O=C
CH2
worin R einen Alkyl- oder Aralkyl-Rest und Y eine
Phthalimidogruppe oder die Gruppe-NH-R' bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder
Aralkylrest oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, dadurch gekennzeichnet,
daß man in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung organischer
Lösungsmittel
a) einen Malonaldehydsäureester in Form des Enamins der allgemeinen Formel Il
V-C=CH-NH2
CO2R
CO2R
(H)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Y' eine Phthalimidogruppe oder die
Gruppe -NH-R" bedeutet, worin R" einen Alkyl- oder Aralkylrest oder einen Acylrest
einer organischen Carbonsäure darstellt, oder
b) einen Malonaldehydsäureester in der Enolform der allgemeinen Formel IV
b) einen Malonaldehydsäureester in der Enolform der allgemeinen Formel IV
V-C=CH-OH
CO2R
(IV)
HO
O = C
C = C
CH2-SH
CH2
(111)
umsetzt, eine Dihydro-1,3-thiazinvcrbindung der
vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I isoliert, worin Y die Bedeutung von Y' aufweist, und
gegebenenfalls zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Y ein Wasserstoffatom
bedeutet, die entsprechende Phthalimidoverbindunj? mit Hydrazin umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet,
daß bei der Verfahrensvariantc a) dti's
verwendete inerte Lösungsmittel ein iiromatischer Kohlenwasserstoff ist und man bei der Variante b)
als Lösungsmittel Toluol oder Benzol verwendet und die Reaktion in Gegenwart von Ammoniak bei
einem pu-Wert in der Nahe von 7 durchführt,
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Lactone von substituierten 2-(l-Amino-1-alkoxycar-
bonyl-methyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-4-carbonsäuren
der allgemeinen Formel I
CH,
2-5
worin R und Y' die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak
oder einem Ammoniumsalz
mit dem 2-Hydroxy-3-mercaptomethy!-2-buteno-
Hd-(4) der Formel III
worin R einen Alkyl- oder Aralkylrest und Y eine Phthalimidogruppe oder die Gruppe -NH-R' bedeutet,
worin R' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aralkylrest oder einen Acylrest einer organischen
Carbonsäure darstellt.
Die Struktur der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen entspricht der der 7-Aminocephalosporansäure
und ihrer N-Acylderivate. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen deshalb Zwischenprodukte
für die Synthese von Antibiotika aus der Reihe des Cephalosporin C, wie des Cephalosporin C selbst, des
Cephalosporin Cc, des Cephalosporin CA, der 7-Phenylacetylamino-cephalosporansäure,
ihrer Derivate und von analogen Verbindungen dar.
So können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch ein in Comptes Rendus 263 (1966), S. 170
beschriebenes Verfahren in das y-Lacton der DL-6H, 7H-cis-7-Thienylacetylamino-desacetylcephalosporansäure
der Formel
H H
CH2-CO-NH
überführt werden, das bei Konzentrationen in der Größenordnung von 1 bis lüy/cm3 eine antibiotische
Wirkung auf verschiedene Keime, insbesondere auf mehrere Stämme von Staphylococcus aureus, besitzt.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, für die ein industrielles Bedürfnis auf der Hand
liegt, ist wiederholte Male ohne jeden Erfolg versucht worden (vergl. beispielsweise G a I a η t a y, J. Org.
Chem. 29 [1864], Seite 3560). Es wurde nunmehr gefunden, daß diese Verbindungen leicht nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, das dadurch gekennzeichnet ist, daß nan in einem
inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung organischer Lösungsmittel
ii) einen Mnlonaldchydsilureesier in Form des Enamins der allgemeinen Formel Ii
Y-C=CH-NH2
CO2R
CO2R
(H)
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y' eine Phthalimidogruppe oder die Gruppe
-NH-R" bedeutet, worin R" einen Alkyl- oder Aralkylrest, wie Benzyl oder Trityl, oder einen
Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, oder
b) einen Malonaldehydisäureester in der Enolform der
allgemeinen Formel IV
V— C=CH- OH
CO5R
(IV)
HO
O=C
P== C
CH2-SH
CH,
(iii)
IO 100 ecm 50%igem wäßrigen tert.-Butanol wird 45
Minuten auf etwa 6O0C erhitzt.
Die Lösung wird konzentriert, auf Umgebungstemperatur abgekühlt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet, wobei 19,1 g 2-Phthalimido-3-aminoacrylsäure-tert.-butylester
mit einem F= 13O0C, dann 1800C,
erhalten werden.
Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Wasser unlöslich, in Alkohol und Äther wenig löslich
und in Chloroform löslich sind.
Analyse:Ci5HibO4Nj(288,3)
Analyse:Ci5HibO4Nj(288,3)
Berechnet: C 62,49, H 5,6, N 9,72%;
gefunden: C 62,7, H 5,6, N 9,6%.
worin R und Y' die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Ammoniak oder einem
Ammoniumsalz, wie dem Acetat oder Nitrat
mit dem 2-Hydroxy-3-mercaptomethyl-2-butenolid-(4) der Formel IH
mit dem 2-Hydroxy-3-mercaptomethyl-2-butenolid-(4) der Formel IH
35
umsetzt,eine Dihydro-l,3-ihiazinverbindungder vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I isoliert, worin Y die Bedeutung von Y' aufweist, und gegebenenfalls
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, die
entsprechende Phthalimidoverbindung mit Hydrazin umsetzt.
Die Enaminverbindungen der allgemeinen Formel 11. die Ausgangsverbinduiigen des erfindungsgemäßen
Verfahrens, können duirch Einwirkung von Ammoniak oder eines Ammoniunisalzes auf den entsprechenden
Malonaldehydsäureester, wobei dieser vorzugsweise in der Enolform vorliegt, erhalten werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird bei der Verfahrensvariante a) des erfindungsgemäßen
Verfahrens als inertes Lösungsmittel Toluol oder Benzol verwendet.
Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Verbindungen der allgemeinen Formel
IV als Vorläufer der Enamine der allgemeinen Formel II
betrachtet werden, da sich letztere vermutlich intermediär im Reaktionsmedium selbst bilden und dann mit der
Verbindung der Formel Hl reagieren, wobei eine Verbindung der Formel I erzeugt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Ausgangsverbindungen und die Erfindung.
Herstellungsvorschrift 1
2-Phthalimido-3-aminoacrylsäure-tert.-
2-Phthalimido-3-aminoacrylsäure-tert.-
butylester s
Eine Mischung von 20 g Phthalimidomalonaldehydsäure-tert.-butylester
und 20 g Ammoniumacetat in
UV-Spektren in Äthanol·. | Β!?« = 1360 |
'■max 2Π ITI μ | EIi = 538 |
Infl. bei 231 ταμ | E'u„ = 534 |
'■max 240 ™μ | ES* = 743 |
/m„ 262-263 ΐημ | El* = 50 |
Infl. bei 301 ηΐμ | |
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellungsvorschrift 2
2-Phcnylacetamido-3-aminoacrylsäurei-butylester
Stufe A:
Phenylacetamido-malonaldehydsiuirc-t.-butylester
Phenylacetamido-malonaldehydsiuirc-t.-butylester
Unter Erwärmen zum Rückfluß während 15 Minuten
unter einer Stickstoffatmosphäre werden 5 g 2-Benzyl-4-hydroxymethylenoxazolon
in 50 ecm t.-Butanol gelöst.
Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, das zurückbleibende öl wird in Äther aufgenommen,
filtriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand kann als solcher verwendet oder in Peiroläther umkristallisiert werden.
Im letzteren Fall wird der Phenylacetamido-malonaldehydsäure-t.-butylester
in kristallisierter Form mit einem F. = 98° C erhalten.
Das Produkt fällt in Form farbloser Nadeln an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich, in
verdünntem wäßrigem Alkali, Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: Ci5H19O4N (277,32)
Berechnet: C 64,96, H 6,91, N 5,05%;
gefunden: C 64,8, H 6,7, N 5,1%.
gefunden: C 64,8, H 6,7, N 5,1%.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Ausgangsverbindung, das 2-Benzyl-4-hydroxymethylenoxazolon, kann nach dem in »The Chemistry of
Penicillin« (1949), Seite 807, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Stufe B:
2-Phenylacetamido-3-aminoacrylsäuret.-butylester
Der rohe Phenylacetamido-malonaldehydsäure-t.-butylester
wird in 25 ecm t.-Butanol eingegeben, es werden 12 ecm Wasser und 5 g Ammoniumacetat zugegeben,
und es wird 5 Minuten auf eine Temperatur von 8O0C erhitzt.
Darauf wird das Lösungsmittel verjagt, der Rückstand wird in Äther aufgenommen, gerührt, dann
abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 3,3 g 2-Phenylacetamrdo-3-aminoacryl.iUure-l.-butylester
mit einem F, = 170"C erhalten werden.
Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylestcr fällt das Produkt in Form farbloser Prismen an, die in s
Wasser und Äther unlöslich und in Alkohol und Chloroform löslich sind
Analyse:C|5H2o03N2(276,33)
Berechnet: C 65,19, H 7,3, N 10,14%;
gerunden: C 65,3, H 7,2, N 10,1%.
Berechnet: C 65,19, H 7,3, N 10,14%;
gerunden: C 65,3, H 7,2, N 10,1%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellungsvorschrift 3
2-Phthalimido-3-aminoacrylsäuremethylester
Eine Mischung von 10 g Phthalimido-malonaldehydsäuremethylester,
10 g Ammoniumnitrat und 40 ecm Methanol wird zum Rückfluß erhitzt und langsam mit
17 ecm einer 2,2 η-Lösung von Ammoniak in Methanol
neutralisiert. Darauf wird der größere Teil des Methanols abdestilliert, dann werden langsam bei 45°C
40 ecm Wasser zugegeben. Die Mischung wird eisgekühlt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und
mit 50%igem wäßrigen Methanol gewaschen und dann bei 8O0C getrocknet.
So werden 9,2 g 2-Phthalimido-3-aminoacrylsäuremethylester mit einem F.= 1900C erhalten.
Analyse:C|2H|o04N2(246,22)
Berechnet: C 58,53, H 4,09, N 11,38%;
gefunden: C 58,6, H 4.3, N 11,7%.
gefunden: C 58,6, H 4.3, N 11,7%.
UV-Spektren in Äthanol: ls
40
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellungsvorschrift 4
2-Formamiclo-3-aminoacrylsäure-t.-butyiester
2-Formamiclo-3-aminoacrylsäure-t.-butyiester
Stufe A:
Formamido-malonaldchydsäurc-t.-butylcstcr
Formamido-malonaldchydsäurc-t.-butylcstcr
Eine Mischung von 24,6 g Kalium-f.-butylat und
120ecm Benzol wird unter Rühren auf -5°C.gekühlt,
dann wird langsam eine Mischung von 31,8 g N-Formylglycinsäure-t.-butylester,
erhalten nach dem von U g i et coil. (Chem. Ber. 94 [1966], S. 2814) beschriebenen
Verfahren, und 81,6 g Amciscnsäure-t.-butylcstcr zugegeben, die Temperatur wird dann auf 25"C steigen
gelassen und die Mischung wird 90 Stunden unter ()0
Rühren und unter einem Stiekslolfstrom belassen. In die
Reaklionsmisdiung werden 50 ecm Wasser eingebracht,
es wird dekantiert und aufs neue mit 50 ecm Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte worden
mit Äther gewaschen, dann mit 10 n-Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2 angesäuert es werden 50 ecm Melhylenchlorid
zugegeben, dann wird dekantiert, die wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal
'■max | 217 ΓΠμ | EJl = 1670 |
max | 230—231 ηΐμ | Eil = 692 |
''max | 239—240 Γπμ | Eil = 656 |
263—264 πΐμ | Ε)! = 910 | |
Infl. | bei 301 ηΐμ | Eil = 62 |
mit 50 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Methylenchloridphascn werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Nach dem Umkristallisieren in IsopropyÜSthcr werden 19 g Formamidomalonaldchydsäurc-t-butylcstcr mit
einem F.= 18O0C erhalten. Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser, Alkoholen, Aceton
und Chloroform löslich und in Äther wenig löslich sind.
Analyse:CaH|3O4N(187,19)
Berechnet: C 51,33, H 7,00, N 7,48%;
gefunden: C 51,3, H 7,0, N 7,6%.
gefunden: C 51,3, H 7,0, N 7,6%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B:
2-Formamido-3-aminoacrylsäure-t.-butylester
2-Formamido-3-aminoacrylsäure-t.-butylester
Es werden 561 mg Formamido-malona!dehydsäure-t.-butylester, 3ecm t.-Butanol, 3ecm In Ammoniak und
1 g Ammoniumacetat gemischt. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rühren und unter Stickstoff bei 70° C
gehalten. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit 5 ecm Essigsäureäthylester
aufgenommen, wobei das überschüssige Ammoniumacetat kristallisiert. Es wird abgesaugt, mit
Essigsäureäthylester gewaschen, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit
3 ecm Äther aufgenommen und unter Rühren 4 Stunden in einem Eisbad gehalten. Dann wird abgesaugt und mit
eiskaltem Äther gewaschen. Es werden 275 mg 2-Formamido-3-aminoacrylsäurc-t-butylester
mit einem F.= 124° C erhalten.
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Wasser, Alkoholen und Aceton löslich und in Äther
unlöslich sind.
Analyse:C8Hi4O3N2(186,21)
Berechnet: C 51.6, H 7,58, N 15,04%;
gefunden: C 51,5, H 7,5, N 14,9%.
gefunden: C 51,5, H 7,5, N 14,9%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellungsvorschrift 5
2-Hydroxy-3-iT!crcaptomcthyl-2-butenülid-(4)
2-Hydroxy-3-iT!crcaptomcthyl-2-butenülid-(4)
Eine Mischung von 2,5 g 2-Hydroxy-3-acetyllhiomethyl-2-butenolid-(4),
hergestellt nach dem in der französischen Patentschrift 13 65 959 beschriebenen Verfahren, und von 25 ecm absolutem Äthanol, der 1%
gasförmigen Chlorwasserstoff enthält, wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann wird der Alkohol durch
Destillation im Vakuum vertrieben. Der Rückstand wird durch Benzo! aufgenommen und im Vakuum destilliert,
um die letzten Spuren an Säure und Äthanol zu beseitigen. Das 2-Hydroxy-3-mcrcaptomcthyl-2-bulenolid-(4)
wird so in Form eines öligen Rückstands erhalten, der so wie er anfällt, für die folgenden
Arbeitsgänge verwendet wird.
Herstellung des Laclons der
2-(l-t.-Butoxycarbonyl-l-phthalimidomelhyl)-
5-hydroxymcthyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-
4-carbon;:äurc
Das 2-Hydroxy-3-mcrcaptomcthyl-2-butcnolid-(4). hergestellt nach der Herstellungsvorschrift 5 in Form
eines öligen Rückstands aus 1.9 g 2-llydroxy-3-acctyl-
thiomethyl-2-buienolid-(4), wird zu 1,9 g 2-Phthalimido-3-amino-acrylsäure-t.-butylester
und 25 ecm Toluol gegeben.
Darauf wird im Verlauf von etwa 1 Stunde das Lösungsmittel der Reaktionsmischung, am Schluß unter
Vakuum, abdestilliert, der Rückstand wird durch 10 ecm Äther am Rückfluß aufgenommen und '/2 Stunde bei
Umgebungstemperatur belassen.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und so wirr! das Lacton der 2-(l-t-Butoxycarbonyl-!-phthalimido-methyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2-H-l,3-dihydrothiazin-4-carbonsäure
erhalten, das man in einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol reinigen kann.
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen mit einem F = 215°C (Zersetzung) an, die in Wasser und
Äther unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in Chloroform löslich sind.
Analyse: C20H20O6N2S (416,44)
Berechnet: C 57,68, H 4,84, N 6,73, S 7,70%;
gefunden: C 57,7, H 4,9, N 6,6, S 7,5%.
gefunden: C 57,7, H 4,9, N 6,6, S 7,5%.
UV-Spektrum:
;.mox2l9n^ EIS, = 1070
lnf. 240 πΐμ EJSn = 304
;._269Γημ EJl =119
Inf. 291πΐμ EiS, = 74
Inf. 300 πΐμ EiS, = 57
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Unter Verwendung der gleichen Arbeitsweise wird aus dem 2-Phthalimido-3-aminoacrylsäuremcthylestcr
das Lacton der 2-(l-Methoxycarbonyl-l-phihalimidomcthyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-4-carbonsäurc
erhalten.
Herstellung des Lactons der
2-(1-t.-Butoxycarbonyl-1-phlhalimidomcthyl)-
S-hydroxymcthyl-S.e-dihydro^H-U-ihiazin-
4-carbonsiUirc
Das 2-Hydroxy-3-mcrcaptomethyl-2-butenolid-(4),
hergestellt nach der Hcrstellungsvorschrift 5 in Form eines öligen Rückstands aus 2,5 g 2-llydroxy-3-aectylthiomcthyl-2-butcnolid-(4)
wird in 25 ecm Toluol aufgcnommen. Dann werden 2,9 g Phthalimido-malonaldehydsllure-t.-butylcster
zugegen, und die Reaktionsmischung wird durch Einleiten eines langsamen Ammoniakstroms
neutralisiert.
Darauf wird langsam das Lösungsmittel, am Schluß unter Vakuum, abdestillicri, der Rückstand wird in
IO ecm zum Rückfluß erhitzten Äther aufgenommen,
dann 1/3 Stunde bei Umgebungstemperatur belassen, abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Das so isolierte Produkt wird in Methylcnchlond (,0 gelöst, filtriert, das Filtrat wird auf sein halbes Volumen
konzentriert, zu Methanol gegeben und das Mclliylcnchlorid
wird abfillricrt,
Man crhUlt aui diese Weise das Lacton der
2-(l-t.-Butoxycurbonyl-l-phthalimido-mcihyl)-5-hydro- (.5
xyiiicthylO.e-dihydro^ll-U-thiazin^-carbonsaurc 11111
einem F.-2I5°C (Zersetzung), das mil der in Beispie! 1
beschriebenen Verbindung identisch ist.
Herstellung des Lactons der
2-(l - i.-Butoxycarbonyl-i-phenylacetamido-
methyl) S-hydroxymethyl-Si-dihydro-
2H · 1,3-thiazin-4-carbonsäure
Das 2-HydiOxy-3-mercaptomethyl-2-butenolid-(4),
hergestellt nach der Herstellungsvorschrift 5 in Form eines öligen Rückstands aus 2 g 2-Hydroxy-3-acetylthiomethyl-2-butenolid-(4)
wird mit etwa 25 ecm Toluol aufgenommen.
Zu dieser Lösung werden 1,38 g 2-Phenylacetamido-3-amino-acrylsäure-t.-butylester
gegeben und das Toluol wird im Verlauf von 45 Minuten destilliert, wobei das Volumen durch Toluolzugabe konstant gehalten wird.
Die Destillation wird unter Vakuum beendet, der Rückstand wird auf Silicagel Chromatographien, wobei
mit einer Mischung von Chloroform/Essigsäureäthylester/Äthanol (75 :20 :5) eluiert wird und wobei
Fraktionen mit 3 ecm gesammelt werden.
Die Fraktionen 22 bis 50 werden vereinigt, zur Trockne eingedampft und das erhaltene Produkt wird in
mit Wasser gesättigtem Äther aufgenommen.
Es wird auf ein geringes Volumen konzentriert, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther
gewaschen und getrocknet. Man erhält so das Lacton der 2-(l-t.-Butoxycarbonyl-(l-phenylacetamido-methyl)-5-hydroxy
methyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-4-carbonsäuremiteinemF.=
ungefähr 115°C.
Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthoxyäthanol
fällt das Produkt in Form farbloser Nadeln an, die in Wasser und Äther unlöslich und in Alkohol, Aceton
und Chloroform löslich sind.
Analyse: C J0HmO5N2S (404,48)
Berechnet: C 59,39, 115,98, N 6,93, S 7,93%;
gefunden: C 59,5, 116,0, N 6,8, S 7,8%.
gefunden: C 59,5, 116,0, N 6,8, S 7,8%.
UV-Spektrum in Äthanol:
Z11111, 275 mii K',1 = 94
Inf. 253 ηΐμ KiS. - 73.
λ Λ 277-278 mn K'S. - 94
Inf. 2M) mn I:',S. ^- 87
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellung des Lactons der
2-( I -1.- Butoxycarbonyl-1 -formamido-methyl)·
S-hydroxymcthylO.ö-dihydro^H-I.S-thiazin-
4-carbonsUurc
Das 2-Hydroxy-3·mcrcaplomethyl-? butenolid-(4)
wird nach der Herstellungsvorschrift 5 aus 14,1 g 2-Hydroxy-3-acetylthiomethyl-2-butcnolid-(4) hergestellt.
Es werden 9,3 g 2-Formamido-3-aminoacryls{Uirei.-butylcstcr
und 180 ecm Benzol zugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden am Rückfluß gehalten, im
Vakuum zur Trockne eingedampft, dann wird der Rückstand mit 100 ecm Mcihylcnchlorid wieder aufgenommen,
Ks wird mit Ammoniak und dann mit Wasser gewaschen. Die wilßrigc Phase wird mit 50 ecm
Mcthylcnchlarid extrahiert, Die Mcthylc-nchloriclphasen
werden vereinigt, Über Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
709633/23
ίο
Durch aufeinanderfolgendes Umkristallisieren in einer Mischung von Essigsäureäthylestcr(l) und Äther (2) bei
00C und dann aus Methylenchlorid am Rückfluß werden 1,2 gdcs Lactons der 2-(l-t.-Butoxycarbonyl-l-formamido-methyl)-5-hydroxymethyl-3.6-dihydro-2H-l,3-thia-
min-4-carbonsäure mit einem F.= 1900C erhalten. Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in
Aceton löslich und in Wasser, Äther und Chloroform unlöslich sind.
Analyse: CnH,8O5N2S(314,35)
Berechnet: C 49,67, H 5,77, N 8,91, S 10,20%: gefunden: C 49,5, H 6,1, N 8.7, S 10,2%.
'5
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Herstellung des Lactons der
2-(l-t.-Butoxycarbonyl-1-amino-methyl)-
5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-
4-carbonsäure
Man löst 1,25 g des Lactons der 2-(l-t.-Butoxycarbonyl-l-phthalimido-methyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure
in 10ecm Dioxan, gibt zu der erhaltenen Lösung 0,19 g Hydrazinhydrat in
10 ecm Dioxan und beläßt 15 Stunden bei Umgebungstemperatur.
Darauf wird am Rotationsverdampfer bei einem Vakuum von 1 mm Hg und auf einem Wasserbad bei
Umgebungstemperatur eingedampft
Die Isolierung erfolgt dadurch, daß der Rückstand zunächst in einer 0,2 n-Chlorwasserstoffsäurclösung
aufgenommen und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Danach wird eine halbe Stunde mit Eis ^5
gekühlt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Das Filtrat und die vereinigten Waschwässer werden, wie oben angegeben, eingedampft, der Rückstand wird
in 10 ecm Methanol gelöst, auf ein geringes Volumen >(0
konzentriert und die Kristallisation wird durch Zugabc von Äther in Gang gebracht.
Es wird abgesaugt, mil Äther gewaschen und getrocknet und es werden 0,79 g des Hydrochlorids dos
Lactons der 2-(l-t.-Butoxycarbonyl-l-amino-methyl- ^s
säure erhalten, das man in Wasser unter Zugabe von Alkohol und Äther Umkristallisieren kann; F.= ungefähr
1800C (Zersetzung).
Das Produkt fällt in Form farbloser Nadeln an, die in Äther unlöslich, in Alkohol löslich und in Wasser und
verdünnten wäßrigen Säuren sehr löslich sind.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die freie Base wird gemäß folgender Arbeitsweise erhalten: 250 mg des oben erhaltenen Hydrochlorids
werden in 0,3 ecm Wasser eingebracht, und eine wäßrige 10%ige Natriumbicarbonatlösung wird tropfenweise
zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 bis 8 erhalten wird.
Es wird abgesaugt, das kristallisierte Produkt wird in Methylenchlorid aufgenommen, es wird getrocknet,
dann abgesaugt, das Filtrat wird auf ein geringes Volumen konzentriert und die Kristallisation wird durch
Zugabe von Essigsäureäthylester in Gang gebracht.
Nach dem Absaugen werden 100 mg des Lactons der 2-(l-t.-Butoxycarbonyl-l-amino-methyl)-5-hydiOxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure
mit
einem F.= 138°C erhalten.
Das Produkt fällt in Form farbloser Prismen an, die in Äther unlöslich und in Wasser, Alkohol und Chloroform
wenig löslich sind.
Analyse: Ci2H18O4N2S (286,35)
Berechnet: C 50,33, H 6,33 N 9,79, S 11,!9%; gefunden: C 503. H 6,6 N 9,8, S 11,1%.
Berechnet: C 50,33, H 6,33 N 9,79, S 11,!9%; gefunden: C 503. H 6,6 N 9,8, S 11,1%.
1 R-Spektrcn (Chloroform):
Adsorption bei 1758cm-', 1733 cm1, 1687 cm-'und 3400 bis 3315 cm-'.
Adsorption bei 1758cm-', 1733 cm1, 1687 cm-'und 3400 bis 3315 cm-'.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Diese Verbindung, in Form ihres I lydrochlorids, gibt bei der Behandlung mit einer Phcnyhicctylchloridlösung
in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamin das zur weiteren Charakterisierung dienende Lacton der
2-(l-t.-Butoxycarbonyl-!-phcny!acetamido-methyl)-5-hydiOxymethyl^.o-dihydro^H-l^-thiazin^-ctirbonsaure.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung der Lactone von
substituierten 2 (i-Amino-i-alkoxycarbonyl-me- S
thyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäuren
der allgemeinen Formel 1
Y S
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR41613 | 1965-12-09 | ||
DER0044710 | 1966-12-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1620232C3 true DE1620232C3 (de) | 1977-08-18 |
Family
ID=
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