DE2728499C2

DE2728499C2 - 4-Halogendihydropyranone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von γ-Pyronen

Info

Publication number: DE2728499C2
Application number: DE2728499A
Authority: DE
Inventors: Daniel Patrick Pawcatuk Conn. Brannegan; Thomas Mott Old Lyme Conn. Brennan; Donald Ernest Gales Ferry Conn. Kuhla; Paul Douglas Weeks
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-08-02
Filing date: 1977-06-22
Publication date: 1986-04-03
Also published as: BG28849A3; FI72722C; BG28988A4; NO151365B; IE45644B1; IE790584L; DE2728499A1; FI771934A; YU146977A; SE8200522L; IT1106258B; IE790585L; DK153401C; AT363470B; IE45641L; NO150043B; SE444564B; DD132494A5; NL182477B; CA1095921A

Description

45 OH

50 Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel ΙΓ

HO

60

in denen R, R"' und X die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.

Bei ihrer Verwendung zur Herstellung von y-Pyronen wird das 4-Halogendihydropyranon der allgemeinen Formel 1Γ oder ein hieraus erhaltenes 6,6'-Oxybis-4-halogen-2H-pyran-3(6H)-on der allgemeinen Formel V

65

	X	O	oder	27 28	R	499	0	0
	T			χ	χ		/
				ο T	I
R'"		\	vS	A	\
5 ^O	O	R	Λ )	Λ J	R
/
HO

in denen R, R"' und X wie im Anspruch 1 definiert sind, in saurer wäßriger Lösung bei 70 bis 160°C hydrolysiert.

Die für die Hydrolyse benötigte Säure kann dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, beispielsweise durch Auflösen der Zwischenverbindungen der Formel II' oder V in einer wäßrigen anorganischen oder organischen Säure. Alternativ kann die Säure in situ während der Darstellung der Zwischenverbindungea, wie nachfolgend beschrieben wird, gebildet werden.

Die erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel ΙΓ können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

HO

in der R und R'" die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit mindestens einem Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Mischungen in einem Lösungsmittel bei -50 bis 50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, hergestellt werden.

Lösungsmittel fur diese Reaktion sind Wasser, Alkanole oder Diole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol, Äther mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Isopropyläther, Ketone von niedrigem Molekulargewicht, vorzugsweise Aceton, Nitrile, Ester und Amide von niedrigem Molekulargewicht.

Die Verbindungen IV werden durch Umsetzung eines Furfurylalkohols der allgemeinen Formel III

OH
s

^O' \

in der Ä und R'" die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit mindestens einem Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Mischungen in wäßriger Lösung bei Temperaturen im Bereich von -50 bis +50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bis die Reaktion im wesentlichen völlig abgelaufen ist, erhalten. Die Reaktion kann in Gegenwart eines zweiten Lösungsmittels, welches geeigneterweise aus der Gruppe der Lösungsmittel ausgewählt wird, weiche zuvor zur Darstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II' dienen, durchgeführt werden.

Gegebenenfalls werden die als Zwischenprodukte anfallenden 4-HaIogen-dihydropyrane der allgemeinen

Formel ΙΓ direkt aus einem entsprechenden Furfurylalkohol der allgemeinen Formel III durch Umsetzen mit

mindestens zwei Äquivalenten eines der vorstehend erwähnten halogenhaltigen Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -50 bis 50⁰C, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, hergestellt.

In jeder der vorstehend beschriebenen Reaktion ist das halogenhaltige Oxidationsmittel vorzugsweise Chlor. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V werden durch Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II"

HO

erhalten.

Die Erfindung stellt auch eine einfache Synthese von y-Pyronen der vorstehend genannten Formel I, insbesondere von Maltol (2-Methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on) und verwandten Verbindungen, über ein Eintopf-Verfahren aus einnem Furfurylalkohol der allgemeinen Formel III, bereit. Dabei wird der Furfurylalkohol in wäßrigem Medium mit 2 Äquivalenten eines halogenhaltigen Oxidationsmittels umgesetzt und das Reaktionsgemisch nachfolgend zur Hydrolyse der erhaltenen Zwischenverbindung erhitzt. Das Eintopf-Verfahren entspricht folgender Gleichung

R'

-CH

2XY

HjO

OH

R'

OH

(Hi)

(I)

in der R ein Wasserstoflatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, R'" ein WasserstofTatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und XY eine der Substanzen Cl₂, Br₂, ClBr, HOCl, HOBr oder deren Mischung ist. Der gesamte Reaktionsablauf ist in dem nachfolgenden Schema dargestellt:

R'

CH

Oxidationsmittel

\ H₂O
OH

R'"

(III)

HO

R"'—C = O CH

CH C = O H-COH

R'"

HO

offenkettiges
Tautomerei

OH

(D

*O' \ A / O

R'" R R'" R

(I)

Lefebvre und Mitarbeiter wiesen gemäß J. Med. Chem., 16, Seite 1084 (1973) nach, daß Furfurylalkohole direkt in 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)one überführt werden können, wenn Persäuren als Oxidationsmittel eingesetzt werden, wie beispielsweise Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure. In dem ersten Schritt des Verfahrens nach lefebvre wird eine Persäure in einem organischen Lösungsmittel verwendet und führt wahrscheinlich zu einem 6- Acetoxy- oder 6-m-Chlorbenzoyloxypyran-Derivat, welches nachfolgend während der Aufbereitung in Wasser zu der 6-Hydroxyverbindung hydrolysiert wird. Wasser wird in dem ersten Schritt der Reaktion nicht verwendet und würde sogar schädlich sein. Auf jeden Fall kann das Verfahren nach Lefebvre und Mitarbeitern nicht direkt zu einer Umsetzung eines Furfurylalkohols zu einem y-Pyron führen.

Entscheidend für die Herstellung der Zwischenverbindungen ist erfindungsgemäß die Verwendung einer wäßrigen Lösung eines halogenhaltigen Oxidationsmittels. Ein Furfurylalkohol kann zu einem 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6HVon (o-Hydroxy-dihydroxypyran-S-on) unter Verwendung eines Äquivalents eines halogenhaltigen Oxidationsmittels in Wasser oder Wasser/organisches Zusatz-Lösungsmittel oxidiert werden. Es ist überraschend und unerwartet, daß 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)-one zu y-Pyronen umgesetzt werden können. Ein

6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on kann als ein Halbacetal eines Aldehyds aufgefaßt werden und von einem solchen könnte erwartet werden, daß es zahlreichen unerwünschten Nebenreaktionen unterliegt, wie beispielsweise der Oxidation oder einer Kondensation von Aldol-Typ. Durch Verwendung von zwei Äquivalenten eines halogenhaltigen Oxidationsmittels in Wasser oder in Wasser und einem organischen Zweitlösungsmittel verläuft die Reaktion gelinde von einem Furfurylalkohol zu einem y-Pyron. Dieses neue Eintopf-Verfahren bringt die Vorteile mit sich, daß die billigen halogenhaltigen Oxidationsmittel Cl₂, Br₂, BrCl, HOCl, HOBr oder deren Gemische eingesetzt werden können. Die Isolierung des gewünschten y-Pyrons wird wesentlich vereinfacht, da Lösungsmittel, Oxidationsmittel und die als Nebenprodukt anfallende Mineralsäure alle flüchtig sind und unter vermindertem Druck entfernt werden können. So wird ein rohes y-Pyron direkt in hohen Ausbeuten durch einfache Einengung gewonnen.

Das erfindungsgemäße Eintopf-Verfahren wird mit dem Auflösen des Furfurylalkohols in Wasser oder in Wasser und einem zusätzlichen Lösungsmittel begonnen. Das Zweitlösungsmittel kann mit Wasser mischbar oder mit Wasser unmischbar sein. Es wird ausgewählt aus den C₁- bis Q-Alkanolen oder -Diolen, beispielsweise Methanol, aus C₂- bis C|₀-Äthern, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Isopropyläther, aus niedermolekularen

is Ketonen, beispielsweise Aceton, aus niedermolekularen Amiden. Die bevorzugten Zweitlösungsmittel sind C,-bis C-Alkanole und C₂- bis C₁₀-Äther, wobei Methanol wegen seiner geringen Kosten bevorzugt ist. Die Lösung wird bei einer Temperatur von -50 bis 50⁰C, vorzugsweise -10 bis 10°C, gehalten. Diese Lösung wird mit dem Füffüiyiaikuhui verseizi, wahrend gleichzeitig ein haiogenhaitiges Oxidationsmittel (zwei Äquivalente) dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird während der Halogenaddition bei -50 bis 50⁰C gehalten, vorzugsweise bei -10 bis 1O⁰C. Wird ein niedrigsiedendes Zweitlösungsmittel verwendet, wird es nach Beendigung des gesamten Zusatzes durch Destillation entfernt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur erhitzt, bei welcher die Hydrolyse mit einer angemessenen Geschwindigkeit abläuft, nämlich auf 70 bis 16O⁰C. Die im allgemeinen verwendete Hydrolysetemperatur liegt zwischen 100 und 110⁰C. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis die Hydrolyse des gebildeten 4-Halogendihydropyran-Zwischenproduktes im wesentlichen völlig abgelaufen ist (üblicherweise 1 bis 2 Stunden). Die zur Katalyse dieser abschließenden Hydrolyse notwendige Säure wird in situ erzeugt durch Abspaltung der Säure aus den Zwischenprodukten, welche im Verlauf der Reaktion entstehen. Sofern erforderlich, kann zusätzliche Säure hinzugesetzt werden.

Bei dem halogenhaltigen Oxidationsmittel handelt es sich um Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige oder liypobromige Säure oder deren Gemische. Bromchlorid ist ein im Handel zu erwerbendes Gas. Es kann in situ erzeugt werden durch Hinzusetzen von Chlor zu einer Lösung von Natrium- oder Kaliumbromid oder durch Hinzusetzen von Brom zu einer Lösung von Natrium- oder Kaliumchlorid. Hypochlorige und hypobromige Säure werden bequemerweise in situ erzeugt durch Hinzufügen einer wäßrigen Säure (HCl, H₂SO₄ oder HBr) zu einer Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhypohalogenids, wie beispielsweise NaOCl, KOCI oder Ca(OCl)₂. Die aus Kostengründen bevorzugten halogenhaltigen Oxidationsmittel sind Chlor und Bromchlorid, welches in situ dargestellt wird.

Wie vorstehend beschrieben, wird das als Zwischenprodukt auftretende 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung des geeigneten Furfurylalkohols mit einem Äquivalent eines halogenhaltigen Oxidationsmittels hergestellt. Das isolierte Zwischenprodukt wird einfach in das gewünschte y-Pyron überführt durch Umsetzung mit einem zusätzlichen Äquivalent eines halogenhaltigen Oxidationsmittels und anschließende Hydrolyse des gebildeten 4-Halogen-6-hydroxy-2H-pyran-3-(6H)-ons der allgemeinen Formel ΙΓ, wie vorstehend beschrieben wurde.

Alternativ dazu kann der Furfurylalkohol in wäßriger Lösung mit einem geeigneten Zweitlösungsmittel bei Temperaturen von -50 bis 50°C mit zwei Äquivalenten des halogenhaltigen Oxidationsmittels umgesetzt werden. Im Anschluß an ein 30minütiges Rühren bei Raumtemperatur wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Hilfe einer starken Base auf zwei eingestellt und das Reaktionsgemisch mit einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels wird das 4-Halogen-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on der allgemeinen Formel ΙΓ gewonnen, welches zu dem gewünschten y-Pyran hydrolysiert werden kann. Das 4-Halogendihydropyran kann durch Erhitzen unter vermindertem Druck dehydriert werden und ergibt das 6,6'-Oxybis-4-halogen-2H-pyran-3(6H)-on. Dieses Dimere führt zu dem gewünschten y-Pyran nach Hydrolyse, gegebenenfalls unter Verwendung einer Säure.

In den Beispielen werden Spektraldaten gegeben. Die Angaben für die chemische Verschiebung bei NMR-Spektren werden durch die aus der Literatur bekannten Symbole beschrieben und die Verschiebungen sind in &■ Einheiten von Tetramethylsilan ausgedrückt worden:

s = Singlett

d = Doublett

t = Triplett

q = Quartett

m = Multiplett

br = Breit

Beispiel 1
65

In einen Dreihals-Rundkolben, welcher mit einem magnetischen Rührstab, einem Gaseinlaßrohr, einem Thermometer und einem zusätzlichen Trichter versehen war, wurden 20 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf eine Temperatur von 0 bis !0⁰C gekühlt. Der zusätzliche Trichter wurde mit

einer Lösung von l-(2-Furyl)-l-äthanol (0,089 Mol) in 20 ml Tetrahydrofuran beschickt. Dieses Gemisch wurde tropfenweise in den Reaktionskolben unter Rühren eingegeben, während zur gleichen Zeit Chlor (0,30 Mol) über das Gaseinlaßrohr zugesetzt wurde. Die Additionsgeschwindigkeit wurde derart geregelt, daß der gesamte Alkohol während der Zugabe der ersten 1,3 bis 1,5 Äquivalente Chlor (etwa 30 Minuten) zugesetzt wurde, während die Temperatur unterhalb von 10⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur 5 erhitzt und das Tetrahydrofuran durch Destillation entfernt. Sobald das Reaktionsgemisch eine Temperatur von etwa 105⁰C erffcicht hatte, wurde ein Kühler zugesetzt und der Rückfluß für etwa 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend heiß filtriert, gekühlt, der pH-Wert auf 2,2 eingestellt und das Reaktionsgemisch auf 5°C abgekühlt. Durch Kristallisation und Filtrieren wurden 3,43 g des rohen 3-Hydroxy-2-methyl-ypyrons (Maltol) erhalten. Das wäßrige Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und es wurden weitere 2,58 g io Maltol erhalten. Die Destillation der vereinigten Feststoffe und Umkristallisation aus Methanol ergaben 5,5 g (49%) des reinen, weißen Maltols vom Schmelzpunkt 159,5 bis 160,5⁰C.

Beispiel 2 1j

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Veränderung der Bedingungen gemäß Tabelle 1 mit Furfurylalkoholen der allgemeinen Formel

OH ²⁰

"* T-I

^R 25

wiederholt.

Tabelle 1 30 Ein-Topf-Verfahren unter Verwendung von Chlor als Oxidationsmittel Hvdrnlvse- Ausheute

R	Zweitlösungs mittel	Oxidations- Temperatur (⁰C)	Hydrolyse- Temperatur (⁰C)	Ausbeute (%)
CH₃	Methanol	10	100	45
CHj	Methanol	5	110	56
CHj	Methanol	- 5	104	60
CHj	Methanol	-10	104	77
CHj	Methanol	-20	106	62-67
CHj	THF	10	105	49
CHj	Aceton	- 5	110	36
CHj	CH₃CN	- 5	110	29
CH₃	EtOAc	0	110	26
CHj	-	10	110	17-30
CH₃	Benzol	10	110	26
CH₃	Methyiisobutylketon	5	110	44
CH₃	Isopropylalkohol	0	110	49
CH₂CH₃	Methanol	5	110	49
CH₂CH₃	Methanol	-10	110	58
CH₂CH₃	THF	10	110	47
H	Methanol	-10	110	57
CH₃	Methanol	-30	110	50
THF = EtOAc =	Tetrahydrofuran Äthylacetat

Beispiel 3

Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde mit vergleichbaren Ergebnissen bei Verwendung jedes der folgenden Zweitlösungsmittel wiederholt:

Äthanol

n-Propanol iso-Butanol n-Butanol

t-Butanol

Dioxan

Äthyläther Isopropyläther Dimethcxyäthan 2-Methoxyäthanol

2-Äthoxyäthanol Äthylenglykol

Beispiel 4

In einen runden, mit einem Rührstab, einem Gaseinlaßrohrund einem Zusatztrichter ausgerüsteten Dreihals-Kolben wurden 20 ml Tetrahydrofuran, 50 ml Wasser und Natriumbromid (0,20 Mol) eingegeben. Die Lösung wurde auf eine Temperatur von 0 bis 20⁰C gekühlt. Der Zusatztrichter wurde mit einer Lösung von I -(2-Furyl)-1 äthanol (0,18 Mol) in 20 ml Tetrahydrofuran beschickt. Diese Lösung wurde unter heftigem Rühren tropfenweise in das Reaktionsgefäß eingegeben, während gasförmiges Chlor (0,40 Mol) über das Gaseinlaßrohr zugesetzt wurde. Die Geschwindigkeit der Alkoholzugabe wurde so eingerichtet, daß die gelborange Farbe aufrechterhalten wurde. Die Temperatur wurde unterhalb von 20⁰C mit Hilfe einer Eisbad-Kühlung gehalten. Nach der Zugabe von Alkohol und Cftlor in das Reaktionsgefäß wurde die Temperatur erhöht auf Rückflußtemperatur, um das Tetrahydrofuran abzudestillieren. Das Isolierungsverfahren gemäß Beispiel 1 wurde verwendet, um 12,47 g des reinen Maltols (55% Ausbeute) zu isolieren.

Bei Verwendung von Kaliumbromid anstelle von Natriumbromid wurden im wesentlichen die gleichen Resultate erzielt.

Beispiel 5

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde unter Änderung der Bedingungen gemäß der Tabeiie 2 mit Furfurylalkoholen der allgemeinen Formel

OH

/ CH

<o>

wiederholt.
Tabelle 2

Ein-Topf-Verfahren unter Verwendung von BrCl als Oxidationsmittel, welches durch Zugabe von Chlor in situ zu NaBr entsteht.

Zweitlösungsmittel

Oxidations- Hydrolyse- Ausbeute

Temperatur (°C) Temperatur (⁰C) (%)

CH₃	THF	20	104	55
CH₃	THF	27	110	54
CH₃	THF	15	110	52
CH₃	Isopropyläther	25	110	46
⁶⁰ CH₃	Äthyläther	20	110	43
CH₃	Aceton	15	105	47
CH₃	CH₃OH	15	110	32
65 CH₂CH₂	THF	16	113	47
H	THF	20	109	48

THF = Tetrahydrofuran

Beispiel 6

In einen mit magnetischem Rührstab, Gaseinlaßrohr, Thermometer und Zusatztrichter versehenen runden Dreihals-Kolben worden 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser eingegeben. Diese Lösung wurde anschließend auf 0⁰C gekühlt und es wurde langsam Chlor (0,10 Mol) in das Reaktionsgefaß eingegeben, während gleichzeitig H2-Furyl)-l-äthanol (0,09 Mol) tropfenweise zugesetzt wurde. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde derart kontrolliert, daß sie 10°C nicht überschritt. Anschließend wurde Brom (0,10 Mol) hinzugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt. Unter Anwendung der Isolationsmaß nähme gemäß Beispiel 1 wurde eine Ausbeute von 5,7 g Maltol erhalten.

Beispiel 7

In einem mit einem Thermometer, einem Kühler und zwei Zusatztrichtem ausgerüsteten runden Vierhals-Kolben wurden 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gegeben und die Lösung auf 10⁰C gekühlt In diese Lösung wurden unter gutem Rühren zusammen über die beiden Zusatztrichter Brom (0,20 Mol) und l-(2-FurylH-äthanol (0,09 Mol) gegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde 15°C während der ganzen doppelten Zugabe gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 10 Stunden auf 75°C erhitzt Maltol wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 in 53%iger Ausbeute isoliert

Beispiel 8

Das Verfahren gemäß Beispiel 7 wurde unter Veränderung der Bedingungen gemäß der Tabelle 3 mit Furfurylalkoholen der allgemeinen Formel

OH

CH \

30

wiederholt.

Tabelle 3

R	Zweitlösungs	Oxidations-	Hydrolyse-	Ausbeute
	mittel	Temperatur (⁰C)	Temperatur (⁰C)	(%)
CH₃	THF	15	75	53
CH₃	CH₃OH	5	105	47
CH₃	-	145	100	30
CH₂CH₃	THF	25	105	47
H	THF	15	100	45
CH₃	THF	50	100	20
		Beispiel 9

Eine 2,8-molare Lösung von Natriumhypochlorit wurde dargestellt durch Einlassen von Chlorgas (42,6 g) in eine Lösung von 48 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser bei O⁰C. Eine Lösung von H2-Furyl)-l-äthanol (0,05 Mol) in 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser wurde in einem Dreihals-Kolben dargestellt und auf 5°C abgekühlt. Der pH-Wert wurde mit Hilfe von 6 η HCl auf 1,0 bis 0,8 gehalten, während 21,7 ml der Hypochlorit-Lösung innerhalb einer Zeit von 33 Minuten tropfenweise in das Reaktionsgefaß eingegeben wurden, während die Temperatur unterhalb von 5°C gehalten wurde. Anschließend wurden 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches anschließend erhitzt wurde, um das Tetrahydrofuran durch Destillation zu entfernen. Das Erhitzen wurde fur eine weitere Stunde fortgesetzt. Maltol wurde gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 isoliert. Es wurden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse bei Verwendung von Natriumhypobromid wie bei Verwendung von Natriumhypochlorit erzielt.

40 45

50

55

60

65

Beispiel 10 Eine Lösung von l-(2-FuryI)-l-äthanol (0,05 MoI) in 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser bei 5°C wurde

(mit 21,7 ml einer 2,8-molaren Natriumhypochloritlösung versetzt Chior (0,05 MoI) wurde in das Reaktionsgefäß über ein Gaseinlaßrohr eingegeben, während die Temperatur unterhalb von 5°C gehalten wurde. Das ■

Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rückfluß erhitzt und das Tetrahydrofuran durch Destillation ent-

fernt Das Erhitzen wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Maltol gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 isoliert

Beispiel 11

Ein Dreihals-Rundkolben wurde mit einer Lösung von 50 ml Wasser und 20 ml tetrahydrofuran beschickt Die Lösung wurde auf 0⁰C abgekühlt Ein zusätzlicher Trichter wurde mit einer Lösung von l-(2-Furyl)-l-äthanol (0,89 Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran beschicke und diese Lösung wurde tropfenweise dem ReaktionsgeOQ zugesetzt, während BrCl (0,30 Mol) über ein Gaseinlaßrohr zugegeben wurde. Die Geschwindigkeit der Zugabe wurde so gewählt, daß der gesamte Furfurylalkohol während der ersten 1,3 bis 1,5 Äquivalente BrCI zugesetzt wurde, während die Temperatur unterhalb von 30⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und das Tetrahydrofuran durch Destillation entfernt Sobald die Temperatur 105⁰C erreichte, wurde ein Kühler angebracht und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß für ungefähr 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Maltol gemäß dem Verfahren aus Beispiel I isoliert.

Beispiel 12

Ein runder Dreihals-Kolben mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer und zwei zusätzlichen Trichtern wurde mit 25 ml Tetrahydrofuran und 50 ml beschickt. Diese Lösung wurde mit l-(2-FuryI)-l-äthanol (0,89 Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt, während Brom (0,16 Mol) tropfenweise hinzugesetzt wurde und die Temperatur unterhalb von 15°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde Chlor (0,10 Mol) über ein Gaseinlaßrohr zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt. Aus der gekühlten Lösung wurde Maltol gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 isoliert.

Beispiel 13 6-Hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on

Eine Lösung von 25 g l-(2-Furyl)-l-äthanol in 125 ml Tetrahydrofuran und 125 ml Wasser bei 5°C wurde mit einem Äquivalent Brom versetzt. Die Temperatur wurde bei 5 bis 10⁰C während der gesamten Zugabe gehalten. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2,1 eingestellt und mit Äthylacetat (3x50 ml) extrahiert. Der Äthylacctat-Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Es wurde ein gelbes Öl erhalten. Das gelbe Öl wurde über Silicagcl Chromatographien und Chlorolbrm-Äthylacetat (3:1) cluicrl. Es wurden 4,8 g eines klaren Öls erhalten, welches mit HiIIe von Spcktraldatcn als 6-1 lydroxy-2-mcthyl-2l l-pyran-3(6H)-on, hergestellt aus 6-Mclhoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on durch saure Hydrolyse, identifiziert wurde [Tetrahedron 27, Seite·· 1973 (1971)].

IR (CHCl₃) 3700, 3300, 1700 cirf' NMR (CDCI₃, δ):

6,8-7,1 (IH, d von d); 6,0-6,2 (IH, d),5,6 (IH, br.s, Austausch mit D₂O); 5,4-5,5 (IH,d);4,8-5,0(1 H,q); 1,3-1,6 (3H,t).

Beispiel 14 Das Verfahren gemäß Beispiel 13 wurde unter Einsatz von Furfurylalkohol der allgemeinen Formel

OH

o \

in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet, wiederholt. Es wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

ο /

O
HO R

erhalten.

Äthyl-Verbindung: IR (CHCi₃) 3600, 3340, 1706 cm"¹

Wasserstoff-Verbindung: IR (CHCl₃) 3565, 3300,1703 cm"¹

Beispiel 15
4-Brom-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on

Eine Lösung von 25 g l-(2-Furyl)-l-äthanoI in 125 ml Tetrahydrofuran und 125 ml Wasser wurde bei 0 bis5°C tropfenweise mit 2,2 Äquivalenten Brom versetzt TVährend der ganzen Zeit der Zugabe wurde die Temperatur auf 5 bis 10⁰C gehalten. Nach Beendigung der Brom-Zugabe wurde die Lösung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt una der pH-Wert auf 2,1 mit Hilfe einer 2 π NaOH-Lösung eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthyiacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und mit Chloroform-Äthylacetat (95:5) eluiert. Das Produkt war ein orangefarbenes Öl, welches erneut über Silicagel chromatographiert wurde und mit Chloroform-Äthylacetat (95:5) eluiert wurde.

NMR (CDCI₃, δ): 7,3 (IH, d); 5,6 (IH, d); 4,7-5,0 (IH, q); 1,1-1,5 (3H, m).

Beispiel 16

30 Das Verfahren gemäß Beispie! ¹S wurde unter Verwendung von Furfurylalkoholen der allgemeinen Formel

OH

\ R

in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet, wiederholt. Es wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

45 so

Äthyl-Verbindung:

4-Brom-6-hydroxy-2-äthyl-2H-pyran-3(6H)-on

NMR (CDCl₃, δ) 7,4 (IH, d); 4,6-4,9 (IH, m); 1,8-2,2 (2H, rn); 1,0-1,3 (3H, t). Wasserstoff-Verbindung:

4-Brom-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on

NMR (CDCl₃, δ) 7,4 (IH, d); 5,5 (IH, d); 4,6 (2H, d von d).

Beispiel 17

Eine Lösung von4-Brom-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on wurde durch Auflösen der Verbindung entweder in einer wäßrigen anorganischen oder wäßrigen organischen Säure hergestellt. Die Lösung wurde anschließend unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, ihr pH-Wert mit 6 η NaOH auf 2,1 eingerichtet und das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Durch Einengen wurde Maltol erhalten. Die Sauren, die Reaktionszeiten und die Ausbeuten an Maltol sind in nachfolgender Tabelle angegeben:

	X
/ HO	o'
erhalten.
{
\ R

•β Säure Konzentration Reaktionszeit Ausbeute

I (%) [Stunden] [%]

Ί ⁵ HCI 32 2 68

I HCl 32 5 52

I HCl 18 5 35

W ¹⁰ HCl 25 3 49

p HBr 18 5 24

ff H₂SO₄ 35 2 26

i ₁₅ H₃PO₄ 35 2 29

I CH₁COOH 35 2 69

fi CF₃COOH rein 3 36

35 3 0,4

I CF₃COOH rein 3 70

1 CH₃COOH rein 3 77

I HCOOH rein 3 24

I ²⁵ H₂SO₄ 35 5 48

r| Alternativ dazu können organische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol, zusammen mit sauren Substanzen,

fl Beispiel 18

ψ* Das Verfahren gemäß Beispiel 15 wurde unter Verwendung von Chlor anstelle von Brom und unter Verwen-

Ig 35 dung der geeigneten Furfurylalkohol wiederholt, um folgende Verbindungen herzustellen:

I? Methyl:

f: 4-Chlor-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on

fj! NiJR (CDCl₃, δ): 7,1 (IH, d); 5,8 (IH, d); 4,6-5,0 (IH, m); 4,4 (IH, br.s.); 1,2-1,5 (3H, m).

Q 40 Äthyl:

S 4-Chlor-6-hydroxy-2-äthyl-2H-pyren-3(6H)-on

■J NMR (CDCl₃, δ): 7,0-7,1 (IH, d); 6,5-6_;0 (2H, m); 4,4-5,0 (IH, m); 1,6-2,1 (2H, m); 0,9-1 ,1 (3H, t).

ψ~ Wasserstoff:

!* 4-Chlor-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on

i$ 45 NMR (CDCl₃, δ): 7,1-7,2 (IH, d); 5,6 (IH, d); 4,4-4,9 (2H, d von d) (D₂O zugesetzt).

ψ Beispiel 19

U so 4-Brom-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on wurde unter vermindertem Druck bei 40⁰C 16 Stunden

jp erhitzi. Der erhaltene ölige Feststoff wurde aus Isopropyl kristallisiert und es wurden 6,6'-Oxybis-[4-brom-2-

£ methyl-2H-pyran-3(6H)-on] vom Schmelzpunkt 125°C erhaben.

|J 55 Beispiel 20

Ι·.. Das Verfahren gemäß Beispiel 20 wurde unter Verwendung von Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel

I 65 "Ο

II in der R ein Wasserstoflatom, eine Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet und X ein Brom- || oder Chloratom darstellt, wiederholt. Es wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

P 12

	X \	{
/ R	\ A	\ R
erhalten.

\ / O

X /

IO R X Schmelzpunkt (⁰C)

CH, CH₃CH.,

Cl	Beispiel	21	177	bis	179	⁰C
Cl		132	bis	135	⁰C
					—

Eine Lösung von 4-Brom-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on (0,0025 Mol) in 20 ml 35%iger Phosphorsäure wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Maltol (34%) wurde gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 ^M erhalten.

Beispiel 22

o-Methyl^-äthylO-hydroxy^H-pyran^-on

Ein runder Dreihals-Kolben wurde mit 28 ml Methanol und 38 ml Wasser beschickt. Die Lösung wurde auf - 15°C abgekühlt und mit 0,166 Mol 5-Methyl-2-(2-hydroxy-propyl)-furan (J. Org. Che., 26, Seite 1673,(I960)) und mit 0,416 Mol Chlor gleichzeitig versetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur zwischen -16 und » -8°C gehalten. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Lösung auf 8O⁰C erhitzt und für etwa 3 Stunden unter ' Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen aurRaumtemperatur wurde der pH-Wert auf 2,1 eingestellt und das Gemisch mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und nachfolgend mit Salzlösung gewaschen und Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wurde filtriert und zu einem dunklen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert und es wur- « den 8,06 g (30% Ausbeute) eines Feststoffes erhalten. Die Sublimation führte zu einem feinen Produkt vom Schmelzpunkt 157 bis 159°C.

Analyse

Berechnet für C₈Hi₀O₃: C 62,33; H 6,54 « Gefunden: C 62,05; H 6,44

NMR (CDCl₃, δ): 6-CH₃, 2,33 (3H, s); 2-CH₃, 1,30 (3H, t); 2-CH₂ -, 2,75 (2H, Quartett), 5H, 6,23 (IH, s).

Beispiel 23 2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on

In einen runden Dreihals-Kolben wurden 28 ml Wasser und 32 ml Methanol gegeben und das Gemisch auf -15°C gekühlt Die Lösung wurde gleichzeitig mit 0,167MoI 5-Methyl-2-(a-hydroxy-äthyl)-furan (J. Org. Chem., 26, Seite 1673,1960) und mit 0,416 Mol Chlor versetzt. Die Temperatur wurde während der Zugabe auf -15 bis -10⁰C gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt Die gekühlte Lösung wurde auf einen 5S pH-Wert eingestellt und mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampfLTJer Rückstand, ein dunkles Öl, wurde überSilicagel chromatographiert und entwickelt mit Methylenchlorid/Äthylacetat (95:5). Das Produkt wurde durch Eindampfen isoliert und nach der Umkristallisation aus Methanol als ein brauner Feststoff in 25%iger Ausbeute erhalten. Die Sublimation führte zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 161 bis I63°C.

Analyse

Berechnet für C₇H₈O,: C 59,99; H 5,75 Gefunden: C 59,83; H 5,82

NMR (CDCI₃, δ): 6-CH₃, 2,33 (3H, s); 2-CH₃, 2,26 (3H, 2); 5-H, 6,10 (IH, s).

Claims

Patentansprüche:

1.4-Halogendehydropyranone der allgemeinen Formel
X

R'

(HO ίο HO

worin

R'" ein Wasserstößatom oder eine Cp bis C₄-Alkylgruppe,

R ein Wasserstoffatom, eine C_r bis C₄-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe und X Chlor oder Brom bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der4-Halogendihydropyranone gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Furfurylalkohol der allgemeinen Formel

R'"—/\— CH (IB)

\o/ \

in der R und R'" die angegebenen Bedeutungen besitzen, entweder

(i)i, in wäßriger Lösung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkanols oder Diols mit 1 bis 4 C-Atomen,

eines Äthers mit 2 bis 10 C-Atomen, eines niedrigmolekularen Ketons, Nitrils, Esters oder Amids als

zweites Lösungsmittel mit einem Äquivalent Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochloriger Säure, hypobromiger Säure oder mit einer Mischung dieser Verbindungen bei -50⁰C bis +50⁰C oxidiert und dann

(i)₂₎ das erhaltene o-Hydroxy-dihydropyran-S-on der allgemeinen Formel IV

HO

in der R und R"' die angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Wasser oder eines der angegebenen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung derselben bei -50⁰C bis +50⁰C mit mindestens einem Äquivalent von einem der angegebenen Oxidationsmittel umsetzt oder

(ii) in wäßriger Lösung und in Gegenwart oder Abwesenheit eines unter (i) genannten zweiten Lösungsmittels bei -50⁰C bis +50⁰C mit mindestens zwei Äquivalenten eines unter (i) genannten Oxidationsmittels umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei diesem als Zweitlösungsmittel Methanol, Tetrahydrofuran, Isopropyläther oder Aceton einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel Chlor einsetzt.

5. Verwendung der 4-Halogendihydropyranone gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von gamma-Pyronen der allgemeinen Formel

OH

worin R und R'" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4-Halogendihydropyranone gemäß Anspruch 1 in saurer wäßriger Lösung bei 70 bis 160⁰C hydrolysiert.

6. Verwendung derjenigen 4-Halogendihydropyranone gemäß Anspruch 1, bei denen R'" Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung derjenigen gamma-Pyrone der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 5, in der R die angegebene Bedeutung besitzt und R"' Wasserstoffbedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man diese 4-Halogendihydropyranone

unter vermindertem Druck erhitzt und

die enthaltenen 6,6'-Oxybis-4-haIogen-2H-pyran-3(6H)-oae der allgemeinen Formel V

X X 70 bis 160⁰C erhitzt. O ΐ JL P V Λ 1 fY / \ AA R O R in saurer wäßriger Lösung bei

(V)

IO

Die Erfindung betrifft 4-Halogendihydropyranons, Verfahren zu ihrer Herstellunng und ihre Verwendung zur Herstellung vsu y-Pyronen. Die 4-Halogendihydropyranone sind Zwischenprodukte, die aus entsprechenden

I- Furfurylalkohoien unter Verwendung von halogenhaltigen Oxidationsmitteln hergestellt werden können.

_ Maltol (2-Mefeyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on) ist eine in der Natur auftretende Verbindung, welche in der

Rinde von jungen Lärchen, in Tannennadeln und Zichorie gefunden wird. Eine frühe technische Darstellung beruhte auf der zersetzenden Destillation von Holz. Die Synthese von Maltol aus 3-Hydroxy-2-(l-piperidylmethyl)-l,4-pyron ist aus J. Am. Chem. Soc, 69, Seite 2908 (1947) von Spielmann und Freifelder bekannt Schenck und Spielmann erhielten Maltol durch alkalische Hydrolyse von Streptomycinsalzen, J. Am. Chem. Soc, 67, Seite 2276 (1945). Chawla und McGonigal, J. Org. Chem., 39, Seite 3281*1 974) und Lichtenthaler und Heidel, Angew. Chem., 81, Seite 998 (1969), berichteten über Synthesen von Maltol aus geschützten Kohlenhydrat-Derivaten. Shono und Matsumura, Tetrahedron Letteirs Nr. 17, Seite 1363 (1976), beschrieben eine Fünfschritt-Synthese von Maltol unter Verwendung von Furfurylalkohol als Ausgangssubstanz.

Die Isolierung von 6-Methyl-2-äthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on als einer der charakteristischen Bestandteile mit süßem Aroma in den bei Raffinationsprozessen erhaltenen End-Melassen wurde von Hiroshi Ito in Agr. Biol. Chem., 40 (5), Seiten 827 bis 832 (1976) berichtet. Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der US-PS 34 68 915 synthetisiert.

Die Synthesen von y-Pyronen, wit. beispielsweise Pyromeconsäure, Maltol, Äthylmaltol und anderen 2-substituierten-3-Hydroxy-y-Pyronen sind in den US-PS'en 31 30 204, 31 33 089, 3140 239, 31 59 652, 33 65 469, 33 76 317, 34 68 915,34 40 183 und 34 46 629 beschrieben.

Maltol und Äthylmaltol verstärken Duft und Aroma einer Vielzahl von Lebensmitteln. Darüber hinaus werden diese Verbindungen als Zusatzstoffe in Parfüms und Essenzen verwendet. Die in der U^-PS 36 44 635 erwähnten 2-Alkenylpyromeconsäuren und die in der US-PS 33 65 469 beschriebenen 2-Arylmethylpyromeconsäuren inhibieren das Wachstum von Bakterien und Pilzen und können zur Verstärkung des Duftes und des Aromas in Lebensmitteln und Getränken und als Aroma-Verstärker in Parfüms verwendet werden.

Die Erfindung stellt die im Anspruch 1 bezeichneten 4-Halogendihydropyranone (4-Halogen-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-one) bereit und schlägt ihre Verwendung in einem einfacheren Verfahren zur Darstellung von y-Pyronen der allgemeinen Formel I vor.