CH625798A5

CH625798A5 - Process for the preparation of gamma-pyrones

Info

Publication number: CH625798A5
Application number: CH765877A
Authority: CH
Inventors: Thomas Mott Brennan; Daniel Patrick Brannegan; Paul Douglas Weeks; Donald Ernest Kuhla
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-08-02
Filing date: 1977-06-22
Publication date: 1981-10-15
Also published as: BG28849A3; FI72722C; BG28988A4; NO151365B; IE45644B1; IE790584L; DE2728499A1; FI771934A; YU146977A; SE8200522L; IT1106258B; IE790585L; DK153401C; AT363470B; IE45641L; NO150043B; SE444564B; DD132494A5; NL182477B; CA1095921A

Description

Cette invention concerne la préparation de y-pyrones par hydrolyse de certains composés de départ dont quelques-uns sont nouveaux, composés de départ que l'on prépare à partir des alcools furfuryliques appropriés en utilisant des agents oxydants halogénés. 55 Le maltol (2-méthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one) est une substance naturelle que l'on trouve dans l'écorce des jeunes mélèzes, les aiguilles de pins et la chicorée. La production industrielle ancienne utilisait la distillation destructrice du bois. La synthèse du maltol à partir de la 3-hydroxy-2-( 1 -pipéridylméthyl)-1,4-pyrone est décrite 60 par Spielman et Freifelder, «J. Am. Chem. Soc.», 69,2908 (1947). Schenck et Spielman, «J. Am. Chem. Soc.», 67, 2276 (1945), ont obtenu le maltol par hydrolyse alcaline de sels de streptomycine. Chawla et McGonigal, «J. Org. Chem.», 39,3281 (1974) et Lichtenthaler et Heidel, «Angew. Chem.», 81, 998 (1969), ont indiqué la ss synthèse du maltol à partir de dérivés protégés de glucides. Shono et Matsumura, «Tetrahedron Letters» 17,1363 (1976) décrivent une synthèse en cinq étapes du maltol à partir de l'alcool méthylfurfuryli-que.

3

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L'isolement de la 6-méthyl-2-éthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one comme l'un des composants aromatiques sucrés caractéristiques de la mélasse finale de raffinerie a été décrit par Hiroshi Ito, « Agr. Biol. Chem.», 40 (5), 827-832 (1976). Ce composé avait préalablement été synthétisé selon le procédé décrit dans le brevet US No 3468915.

La synthèse de y-pyrones comme l'acide pyroméconique, le maltol, l'éthylmaltol et d'autres 3-hydroxy-y-pyrones substituées en position 2 est décrite dans les brevets US N°s 3130204, 3133089, 3140239, 3159652,3365469, 3376317,3468915,3440183 et 3446629.

Le maltol et l'éthylmaltol rehaussent la saveur et l'arôme de divers produits alimentaires. En outre, ces composés sont utilisés comme ingrédients dans des parfums et huiles essentielles. Les acides 2-alcénylpyroméconiques décrits dans le brevet US No 3644635 et les acides 2-arylméthylpyroméconiques décrits dans le brevet US No 3365469 inhibent la croissance des bactéries et des champignons et sont utilisables comme agents de rehaussement de la saveur et de l'arôme dans les aliments et les boissons et comme agents de rehaussement de l'arôme dans les parfums.

La présente invention fournit un procédé de préparation d'une y -pyrone de formule:

O

(I)

qui consiste à chauffer en solution aqueuse acide, de préférence à une température comprise entre 70 et 160°C, jusqu'à ce que l'hydrolyse soit essentiellement complète, un 4-halo-dihydropyranne de formule (II) ou une 6,6'-oxybis-[4-halo-2H-pyran-3(6H)one] de formule (V):

ou

(II)

(V)

où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou benzyle, R' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou — COR", où R" est un groupement méthyle, éthyle ou phényle, R'" est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et X est le chlore ou le brome.

L'acide nécessaire à l'hydrolyse peut être ajouté au mélange réactionnel, par exemple en dissolvant le composé intermédiaire de formules (II) ou (V) dans un acide minéral ou organique aqueux avant le chauffage; ou bien l'acide peut être formé in situ pendant la préparation des intermédiaires décrits ci-après.

On peut préparer le composé intermédiaire de formule (II) ci-dessus en faisant réagir un composé de formule:

(IV)

dans laquelle R, R' et R'" sont tels que définis précédemment, dans un solvant à une température de —50 à +50°C, de préférence à la température ambiante, avec au moins un équivalent d'un agent oxydant halogéné choisi parmi le chlore, le brome, le chlorure de brome, l'acide hypochloreux, l'acide hypobromeux ou leurs mélanges, jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée, s Des exemples des solvants appropriés pour cette réaction sont l'eau, un alcanol ou diol de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le mêthanol, un éther de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence le tétrahydrofuranne ou l'éther isopropylique, une cétone de poids moléculaire inférieur, de préférence l'acétone, un nitrile, un ester ou io un amide de poids moléculaire inférieur.

On peut préparer le composé intermédiaire de formule (IV) ci-dessus, où R' = H, en faisant réagir un alcool furfurylique de formule:

17 1 ,OH

(III)

dans laquelle R et R'" sont tels que définis précédemment, en solution aqueuse, avec au moins un équivalent d'un agent oxydant 20 halogéné choisi parmi le chlore, le brome, le chlorure de brome, l'acide hypochloreux, l'acide hypobromeux ou leurs mélanges, à une température de — 50 à + 50 C, de préférence à la température ambiante Jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée. On peut effectuer la réaction en présence d'un cosolvant qui peut 25 être l'un des solvants mentionnés précédemment pour la préparation du composé intermédiaire de formule (II).

Si on le désire, on peut préparer le 4-halodihydropyranne intermédiaire de formule (II), où R' = H, directement à partir d'un alcool furfurylique de formule (III) en faisant réagir ce dernier dans 30 un solvant aqueux à une température de —50 à +50°C, avec au moins deux équivalents de l'un des agents oxydants halogènes susmentionnés, jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée.

Dans chacune des réactions décrites précédemment, l'agent 35 oxydant halogéné préféré est le chlore ou le chlorure de brome.

On peut préparer le composé intermédiaire de formule (V) en déshydratant un composé de formule:

f

(II")

HO ^

45 Le schéma complet des réactions est représenté ci-dessous: (Formules en tête de la page suivante )

Lefebvre et al., «J. Med. Chem.», 16, 1084 (1973), ont démontré que les alcools furfuryliques peuvent être transformés directement 50 en 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)ones quand on utilise comme agent oxydant un peracide comme l'acide peracétique ou l'acide m-chloro-perbenzoïque. La première étape de ce procédé utilise un peracide dans un solvant organique et conduit vraisemblablement à un dérivé de 6-acétoxy ou 6-m-chlorobenzoyloxypyranne qui est hydrolysé en 55 dérivé 6-hydroxylé pendant le traitement aqueux. De l'eau n'est pas utilisée dans la première étape de la réaction et serait en fait nuisible. En aucun cas, le procédé de Lefebvre et al. ne peut conduire directement à la transformation d'un alcool furfurylique en une y -pyrone.

60 L'utilisation d'une solution aqueuse d'un agent oxydant halogéné est déterminante pour le procédé de préparation des intermédiaires de la présente invention. On peut oxyder correctement un alcool furfurylique en 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)ones en utilisant un équivalent d'un agent oxydant halogéné dans de l'eau ou dans un 65 mélange d'eau et de solvant organique. C'est une découverte surprenante et inattendue que l'on peut transformer les 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)ones en y-pyrones. On peut considérer une 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)one comme l'hémiacétal d'un aldéhyde

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4

"t I

tautomere à chaîne ouverte tautomere a chaîne ouverte

(H

et, de ce fait, on pourrait penser qu'elle subirait de nombreuses réactions secondaires indésirées, comme une suroxydation ou des condensations aldoliques.

L'agent oxydant halogéné est choisi entre le chlore, le brome, le chlorure de brome, l'acide hypochloreux ou hypobromeux ou leurs mélanges. Le chlorure de brome est un gaz disponible dans le commerce. On peut le préparer in situ par addition de chlore à une solution de bromure de sodium ou de potassium ou par addition de brome à une solution de chlorure de sodium ou de potassium.

L'acide hypochloreux ou hypobromeux peut commodément être formé in situ par addition d'acide aqueux (HCl, H2S04 ou HBr) à une solution d'un hypochlorite ou d'un hypobromite de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple NaOCl, KOC1 ou Ca(OCl)2. Les agents oxydants halogénés préférés, pour des raisons de prix, sont le chlore et le bromure de chlore préparés in situ.

Comme décrit précédemment, on peut préparer la 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)one intermédiaire de formule (IV) en faisant réagir l'alcool furfurylique approprié avec un équivalent d'un agent oxydant halogéné. On transforme facilement l'intermédiaire isolé en y-pyrone désirée en le faisant réagir avec un équivalent supplémentaire d'un agent oxydant halogéné et en hydrolysant la 4-halo-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)one formée de formule (II), comme décrit précédemment.

Ou bien, on peut faire réagir un alcool furfurylique en solution aqueuse avec un cosolvant éventuel, à une température de —10 à + 10' C, avec deux équivalents d'un agent oxydant halogéné. Après agitation à la température ambiante pendant 30 mn, on ajuste le pH du mélange réactionnel à 2 avec une base forte et on extrait le mélange réactionnel avec un solvant comme l'acétate d'éthyle. L'élimination du solvant fournit la 4-halo-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)one de formule (II') que l'on peut hydrolyser en y-pyrone désirée. On peut déshydrater le 4-halodihydropyranne en chauffant sous vide pour obtenir la 6,6'-oxybis-[4-halo-2H-pyran-3(6H)one]. Ce dimère fournit la y-pyrone désirée par hydrolyse, en ajoutant de l'acide si on le désire.

Certains des dérivés intermédiaires de 4-halodihydropyranne et de 6,6'-oxybis-[4-halo-2H-pyran-3(6H)one] sont des nouveaux composés; il s'agit des composés de formule:

R'

HO'

des composés de formule:

an

45

(VI)

c2h5

et des composés de formule:

X

C'*V

(V)

R^ "O" ^O" R

55 où R, R'" et X sont tels que définis précédemment et R4 est un groupement alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou —COR", où R" est un groupement méthyle, éthyle ou phényle, R'" n'étant pas de l'hydrogène si X=chlore et R4=éthyle.

On peut préparer le 6-alcoxy-2H-pyran-3(6H)one par le procédé 60 décrit dans «Tetrahedron Letters», 17, 1363-1364 (1976). On effectue une alcoxylation anodique d'un alcool furfurylique en 2-(l-hydroxyalkyl)-2,5-dialcoxydihydrofuranne. Le traitement par un acide organique fort fournit le dérivé 6-alcoxylé désiré. On peut préparer un dérivé 6-hydroxylé par traitement classique du composé 65 6-hydroxylé par l'anhydride approprié en présence de pyridine.

On dissout une 6-acyl- ou 6-alcoxy-2H-pyran-3(6H)one dans un solvant choisi parmi l'acide acétique, l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, les solvants halogénés, les éthers, les alcanols ou

5

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les diols en CVC4, ou les cétones, les nitriles, les esters ou les amides de poids moléculaire inférieur. Le solvant préféré est l'acide acétique, l'acide formique ou le méthanol. On ajoute à la température ambiante un équivalent d'un agent oxydant halogéné choisi parmi le chlore, le brome, le chlorure de brome, l'acide hypochloreux, l'acide hypobromeux ou leurs mélanges, à la température ambiante, et on chauffe le mélange réactionnel à 70 à 160 C, généralement 100 à 110 C, jusqu'à ce que la transformation en y -pyrone désirée soit essentiellement terminée (environ 1 à 3 h). On peut obtenir la y-pyrone à partir du mélange réactionnel neutralisé et refroidi, par repos ou en extrayant le mélange réactionnel avec un solvant comme le chloroforme, ce qui donne par concentration la y -pyrone.

Lorsqu'on utilise des acides organiques ou d'autres solvants protoniques comme l'acide formique, l'acide acétique, d'autres acides organiques et les alcanols qui n'ont pas été soigneusement séchés, il ne faut pas ajouter d'eau supplémentaire dans la réaction décrite précédemment. Cependant, avec les solvants non protoniques, l'eau est nécessaire et est ajoutée pour la transformation de la 4-halo-2H-pyran-3(6H)one substituée en position 6 intermédiaire en pyrones. Quand on utilise un solvant de faible point d'ébullition dans la réaction, on le chasse par distillation juste avant de chauffer le mélange réactionnel à 100 à 110' C pour la transformation hydroly-tique du 4-halodihydropyranne intermédiaire en y-pyrone.

Si on le désire, on peut préparer et isoler le 4-halodihydropyranne en effectuant l'halogénation à une température de —20 à +20 C, de préférence 5 à 10 C, en présence d'une base organique comme la triéthylamine. Après environ 30 mn, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, on le filtre pour enlever le chlorhydrate de triéthylamine et l'on chasse le solvant sous vide pour obtenir le 4-halodihydropyranne. On hydrolyse facilement ce composé en y-pyrone en le chauffant pendant environ 1 h en solution aqueuse, en ajoutant de l'acide si nécessaire, de préférence à une température comprise entre 70 et 160 C, mieux encore entre 100 et 110 C.

Ce procédé dans lequel on fait réagir la 6-acyl- ou 6-alcoxy-2H-pyran-3(6H)one dans un solvant organique avec un équivalent d'un agent oxydant halogéné, et où on chauffe le 4-halodihydro- , pyranne intermédiaire jusqu'à une transformation pratiquement totale en y-pyrone désirée, diffère du procédé en plusieurs étapes décrit par Shono et Matsumura dans «Tetrahedron Letters», 17, 1363 (1976), dans lequel on traite la 6-alcoxy-2H-pyran-3(6H)one par une solution méthanolique de peroxyde d'hydrogène ou une solution d'hydroxyde de sodium pour obtenir une époxycétone. On chauffe ensuite l'époxycétone isolée dans de l'eau avec une résine échangeuse d'ions Dowex 50 pour obtenir la y-pyrone désirée.

Les exemples suivants illustrent la préparation des y-pyrones selon le procédé de cette invention, et la préparation de divers composés intermédiaires.

Dans les exemples où l'on donne les données spectrales, les déplacements chimiques en RMN sont indiqués avec les symboles courants dans la littérature, et tous les déplacements sont exprimés en S à partir du tétraméthylsilane:

s = singulet d = doublet t = triplet q = quartet m = multiplet la = large

Préparation A:

6-Hydroxy-2-méthyl-2H-pyran-3 ( 6H) one

A une solution de 25 g de l-(2-furyl)-l-éthanol dans 125 ml de tétrahydrofuranne et 125 ml d'eau à 5°C, on ajoute un équivalent de brome. On maintient la température à 5-10°C pendant toute l'addition. On ajuste le pH de la solution à 2,1 et on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On sèche l'extrait d'acétate d'éthyle et on l'évaporé, ce qui donne une huile jaune. On Chromatographie l'huile sur gel de silice et on l'élue avec un mélange 3:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 4,8 g d'huile limpide dont les données spectrales montrent qu'elle est identique à la 6-hydroxy-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one préparée par hydrolyse acide de la 6-méthoxy-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one [«Tetrahedron Letters», 27, 1973(1971)].

IR (CHCI3): 3700,3300,1700 cm-1 ;

RMN (CDCI3,«): 6,8-7,1 (IH, d de d); 6,0-6,2 (1H, d);

5,6 (1H, s la, s'échange avec D20); 5,4-5,5 (1H, d);

4,8-5,0 (lH,q); 1,3-1,6(3H, t).

Préparation B:

On répète le procédé de la préparation A avec un alcool furfurylique de formule:

OH

pour obtenir un composé de formule:

. . O

où R est un atome d'hydrogène ou un groupement éthyle.

Composé éthylé: IR (CHC13) 3600, 3340,1706 cm-1.

Composé hydrogéné: IR (CHC13) 3565, 3300,1703 cm -1.

Exemple 1:

4-Bromo-6-hydroxy-2-méthyl-2H-pyran-3 ( 6H)one

A une solution de 25 g de l-(2-furyl)-l-éthanol dans 125 ml de tétrahydrofuranne et 125 ml d'eau à 0-5 C, on ajoute goutte à goutte 2,2 équivalents de brome. Pendant toute l'addition, on maintient la température à 5-10 C. Après l'addition du brome, on agite la solution à la température ambiante pendant 30 mn et l'on ajuste le pH à 2,1 avec une solution 2N de soude. On extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). On réunit les extraits d'acétate d'éthyle, on les sèche sur MgS04, on les filtre et on les amène à siccité. On Chromatographie le résidu sur gel de silice et on élue avec un mélange 95:5 de chloroforme et d'acétate d'éthyle. Le produit est une huile orange que l'on rechromatogra-phie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95:5 de chloroforme et d'acétate d'éthyle. Suite: voir l'exemple 3.

RMN (CDCI3, S): 7,3 (1H, d); 5,6 (1H, d); 4,7-5,0 (1H, q); 1,1-1,5 (3H, m).

Exemple 2:

On répète le mode opératoire de l'exemple 1 avec un alcool furfurylique de formule:

pour obtenir un composé de formule:

X

où R est un atome d'hydrogène ou un groupement éthyle.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Composé éthylé: 4-bromo-6-hydroxy-2-éthyl-2H-pyran-3(6H)one. RMN (CDCI3, fi): 7,4 (1H, d); 4,6-4,9 (1H, m); 1,8-2,2 (2H, m); 1,0-1,3 (3H,t).

Composé hydrogéné: 4-bromo-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)one. RMN (CDCI3,8): 7,4 (1 H, d); 5,5 (1 H, d); 4,6 (2H, d ded).

Exemple 3:

On prépare une solution de 4-bromo-6-hydroxy-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one en dissolvant le composé dans un acide minéral aqueux ou organique aqueux. Puis on chauffe la solution à reflux, on la refroidit à la température ambiante, on ajuste le pH à 2,1 avec NaOH 6N et on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. La concentration fournit le maltol. Les acides, la durée de la réaction et les rendements en maltol sont les suivants:

Exemple 7:

On répète le procédé de l'exemple 6 en partant d'un composé de formule:

X

HO ^ ^O'

pour obtenir un composé de formule:

X

Acide

Concentration

Durée de

Rendement

(%)

réaction

(%)

HCl

32

2

68

HCl

32

5

52

HCl

18

5

35

HCl

25

3

49

HBr

18

5

24

h2so4

35

2

26

h3po4

35

2

29

CH3COOH

35

2

69

CF3COOH

pur

3

36

HNO3

35

3

0,4

CF3COOH

pur

3

70

CH3COOH

pur

3

77

HCOOH

pur

3

24

h2so4

35

5

48

20 où R est un atome d'hydrogène ou un groupement éthyle, propyle butyle, phényle ou benzyle; et X le brome ou le chlore.

R

X

P.f.( c)

ch3

ch2ch3

cl cl

177 à 179 132 à 135

On peut également utiliser des solvants organiques comme le benzène et le toluène, avec des substances acides, comme l'acide p-toluènesulfonique et Amberlite IR-120.

Exemple 8:

On chauffe à reflux pendant environ 5 h une solution de j» 0,0025 mol de 4-bromo-6-hydroxy-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one dans 20 ml d'acide phosphorique à 35%. On isole par le mode opératoire de l'exemple 1 du maltol (34%).

Exemple 9:

35 On traite un composé de formule:

X

Exemple 4:

On répète le procédé de l'exemple 1 en utilisant le chlore à la place du brome et les alcools furfuryliques appropriés, pour obtenir M les composés suivants:

Méthylé: 4-chloro-6-hydroxy-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one. RMN (CDCI3, S): 7,1 (1H, d); 5,8(1H, d); 4,6-5,0 (1H, m); 4,4 (1H, s la); 1,2-1,5 (3H, m).

Ethylé: 4-chloro-6-hydroxy-2-éthyl-2H-pyran-3(6H)one. RMN 45 (CDCI3, S): 7,0-7,1 (1H, d); 5,6-6,0 (2H, m); 4,4-5,0 (1H, m); 1,6-2,1 (2H, m); 0,9-1,1 (3H,t).

Hydrogéné: 4-chloro-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)one. RMN (CDC13, S): 7,1-7,2 (1H, d); 5,6 (1H, d); 4,4-4,9 (2H, d de d) (D20 ajoutée). 50

Exemple 5:

On répète le procédé de l'exemple 1 pour obtenir un composé de formule: X

~ 55

où R est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, éthyle, propyle, butyle, phényle ou benzyle et X est le brome ou le chlore, par le procédé de l'exemple 8 pour obtenir un composé de formule:

O

ôc

OH

HO ^O^

dans laquelle R est un groupement propyle, butyle, phényle ou m benzyle; X est le chlore ou le brome.

Exemple 6:

On chauffe sous vide pendant 16 h à 40°C la 4-bromo-6-hydroxy-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one. Le solide huileux résultant «5 cristallise dans l'alcool isopropylique et l'on obtient la 6,6'-oxybis-[4-bromo-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one], p.f. 125°C. Suite: voir l'exemple 9.

O^ " R

dans laquelle R est tel que défini précédemment.

Exemple 10:

On traite une solution de 0,01 mol de 6-méthoxy-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one dans 20 ml d'acide acétique par 0,01 ml de chlore gazeux à la température ambiante. Puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant environ 1 h, on le refroidit à la température ambiante, on le dilue avec 20 ml d'eau, on ajuste le pH à 7,0 avec une solution à 50% de NaOH et on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. On concentre l'extrait chlorofor-mique pour obtenir du maltol que l'on recristallise dans le méthanol, ce qui donne le produit pur (56%), p.f. 159,5-160,5°C.

Exemple U:

On répète le mode opératoire de l'exemple 10 en partant d'un composé de formule:

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R'O' ^or -R

où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, phényle ou benzyle; R' est un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou —COR", où R" est un groupement méthyle, éthyle ou phényle, et l'on obtient une y-pyrone de formule:

O

optiques de l'isomère trans ont été synthétisées par Paulsen et al., «Tetrahedron Letters», 4377 (1974).

Exemple 16:

5 On répète le mode opératoire des exemples 14 et 15 respectivement en partant d'un composé de formule:

R'O

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, phényle ou benzyle, et R' est un 15 groupement alkyle de 2 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule:

X

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C2-C4, phényle ou benzyle.

Exemple 12:

On répète le mode opératoire de l'exemple 10 avec des résultats comparables en remplaçant l'acide acétique par chacun des solvants suivants:

acide formique méthanol éthanol tétrahydrofuranne benzène

éthylèneglycol acide trifluoroacétique acétone acétonitrile

Exemple 13:

On répète le mode opératoire de l'exemple 10 avec des résultats comparables en remplaçant le chlore par le brome, l'hypochlorite ou l'hypobromite de sodium ou de potassium, le chlorure de brome gazeux ou le chlorure de brome préparé in situ par addition de chlore à une solution contenant du bromure de sodium ou par addition de brome à une solution de chlorure de sodium.

Exemple 14:

4-Chloro-6~méthoxy-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one

A une solution de 0,05 mol de 6-méthoxy-2-méthyl-2H-pyran-

3-(6H)one dans 70 ml de dichlorométhane à — 10' C, on ajoute 0,05 mol de chlore par un tube d'entrée de gaz. Après cette addition, on ajoute lentement 0,05 mol de triéthylamine tout en maintenant la température à — 10°C. Après 30 mn d'agitation, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on le filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine et on chasse le solvant sous vide. La redissolution du produit brut dans un mélange d'éther et d'hexane et la filtration enlèvent les dernières traces de triéthylamine. L'élimination du solvant donne la 4-chloro-6-méthoxy-2-méthyl-2H-pyran-3-(6H)one (rendement de 99%). L'analyse RMN avec des signaux à 5,05-5,25 montre clairement deux doublets dans un rapport 3:1 correspondant au proton en C-6 des deux isomères possibles du composé. Les deux formes optiques de l'isomère trans ont été synthétisées à partir d'un précurseur glucidi-que par Paulsen, Eberstein et Koebernick, «Tetrahedron Letters», 4377 (1974).

Exemple 15:

4-Bromo-6-méthoxy-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one

On répète le mode opératoire de l'exemple 14 en remplaçant le chlore par le brome pour obtenir la 4-bromo-6-méthoxy-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one avec un rendement de 93%. Les deux formes

R'O'

dans laquelle R et R' sont tels que définis précédemment et X est le 25 chlore ou le brome.

Exemple 17:

4-Bromo-6-acétyl-2H-pyran-3 (6H) one

On brome en phase aqueuse contenant du tétrahydrofuranne à 30 10 C environ, une solution dans le dichlorométhane, de la 6-acétyl-2H-pyran-3(6H)one, préparée par le procédé décrit dans «Tetrahe-dron Letters», 27,1973 (1971), pour obtenir la 4-bromo-6-acétyl-2H-pyran-3(6H)one, p.f. 78-80 C. Le spectre de masse du composé présente les pics parents attendus à 234 et 236 unités de masse.

35

Exemple 18:

4-Bromo-6-acêtyl-2-méthyl-2H-pyran-3 (6H) one

On répète le mode opératoire de l'exemple 17 avec la 6-acétyl-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one et l'on obtient la 4-bromo-6-acétyl-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one qui présente des pics parents à des masses de 249,96 et 247,96 par spectroscopie de masse, et le spectre RMN suivant: (S, CDC13): 7,3(1H, d); 6,4(1H, d de d); 4,7(1H, Q); 2,2 (3H, S); 1,4(3H,S).

Exemple 19:

On répète le mode opératoire de l'exemple 14 en utilisant du chlore à la place du brome en partant d'un composé de formule:

R'O

55 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci-C4, phényle ou benzyle, R' est un groupement alkyle en Cr C4 ou —COR", où R" est un groupement méthyle, éthyle ou phényle, ce qui donne un composé de formule:

X

.0

R'O

dans laquelle R et R' sont tels que définis précédemment et X est le chlore.

625798

8

Exemple 20:

Dans un ballon à fond rond équipé d'un barreau d'agitation et d'un réfrigérant, on place de la 4-chloro-6-méthoxy-2-méthyl-2H-pyran-3(6H)one et de l'acide acétique et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 1 h. On obtient par refroidissement du maltol (65%).

Exemple 21:

On répète le mode opératoire de l'exemple 20 avec des résultats comparables en utilisant de l'acide formique à la place de l'acide acétique.

Exemple 22:

On répète le mode opératoire de l'exemple 20 en partant d'un composé de formule:

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C,-C4, phényle ou benzyle; R' est un groupement alkyle en C,-C4 ou — COR", où R" est un groupement méthyle, éthyle ou io phényle; et X est le chlore ou le brome, pour obtenir un composé de formule: O

où R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C,-C4, phényle ou benzyle.

Claims

625798 ? REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'une y-pyrone de formule: O '

II

(I)

caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer en solution aqueuse acide, jusqu'à ce que l'hydrolyse soit pratiquement terminée, un 4-halo-dihydropyranne de formule (II) ou une 6,6'-oxybis-[4-halo-2H-pyran-3(6H)one] de formule (V):

(IV)

R'O

dans laquelle R, R' et R'" sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant à une température de — 50 à + 50CC, avec au moins un équivalent d'un agent oxydant halogène choisi parmi le chlore, le brome, le chlorure de brome, l'acide hypochloreux, l'acide hypobromeux ou leurs mélanges, jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée, et l'on fait suivre la transformation II—»-I par le procédé de la revendication 1.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide nécessaire à l'hydrolyse est fourni en dissolvant le composé de formules (II) ou (V) dans un acide minéral ou organique aqueux, avant le chauffage.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la température à laquelle on effectue l'hydrolyse est comprise entre 70 et 160 C.

4. Procédé selon l'une des revendications 1,2 ou 3, caractérisé en ce que la y-pyrone est la 2-méthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one ou la 2-éthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one.

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la y-pyrone est la 6-méthyI-2-éthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one ou la 2,6-diméthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one.

5 ou l'acétone.

6. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I, caractérisé en ce qu'on prépare le 4-halodihydropyran-3-one de formule (II) en faisant réagir un composé de formule:

HO' ^O' "R

dans laquelle R et X sont tels que définis dans la revendication 1, et en ce qu'on effectue ensuite la transformation V-»I par le procédé de la revendication I.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est l'eau, un alcanol ou un diol ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un éther ayant de 2 à 10 atomes de carbone, une cétone, un nitrile, un ester ou un amide de faible poids moléculaire.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant est le méthanol, le tétrahydrofuranne, l'éther isopropylique

9. Procédé selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que l'agent oxydant halogéné est le chlore ou le chlorure de brome.

10. Procédé selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que l'acide nécessaire pour l'hydrolyse ultérieure du composé de io formule (II) est formé in situ par perte d'acide des intermédiaires formés au cours de la réaction avec l'agent oxydant halogéné.

11. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule (V) en déshydratant un composé de formule:

■S X

(II) 20

(II")

(V)

formules dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou benzyle, R' est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou —COR", où R" est un groupement méthyle, éthyle ou phényle, R'" est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et X est le chlore ou le brome.

12. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule (II) dans laquelle R' est de l'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule:

OH

(III)

35 dans un milieu aqueux, à une température de — 50 à + 50° C, avec au moins deux équivalents d'un agent oxydant halogéné choisi parmi le chlore, le brome, le chlorure de brome, l'acide hypochloreux, l'acide hypobromeux et leurs mélanges, jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée, et l'on effectue ensuite la transforma-4o tion II —♦ I par le procédé selon la revendication 1.

13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un cosolvant choisi parmi l'eau, un alcanol, un diol de 1 à 4 atomes de carbone, un éther de 2 à 10 atomes de carbone, une cétone, un nitrile, un ester et un amide de 45 faible poids moléculaire.