FI72119B - Foerfarande foer framstaellning av 2-alkyl-3-hydroxi-4-pyroner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-alkyl-3-hydroxi-4-pyroner Download PDFInfo
- Publication number
- FI72119B FI72119B FI831700A FI831700A FI72119B FI 72119 B FI72119 B FI 72119B FI 831700 A FI831700 A FI 831700A FI 831700 A FI831700 A FI 831700A FI 72119 B FI72119 B FI 72119B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydrofuran
- solution
- hydroxy
- chlorine
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transforming Electric Information Into Light Information (AREA)
- Picture Signal Circuits (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Processing Of Color Television Signals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
Description
1 72119
Menetelmä 2-alkyyli-3-hydroksi-4-pyronien valmistamiseksi
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 771934 5 Keksinnön kohteena on menetelmä 2-alkyyli-3-hydroksi-
4-pyronien valmistamiseksi, joilla on kaava I
O
ΠΓ” (i) 10 R" jossa R on alempi alkyyli ja R"' on vety tai alempi alkyyli. Tämä menetelmä on ns. yhden astian menetelmä, jossa 2—(l— hydroksialkyyli)furaanit muutetaan suoraan kaavan (I) mukai-15 siksi 2-alkyyli-3-hydroksi-4-pyroneiksi välituotteita eristämättä .
Kantahakemuksena oleva patenttihakemus 771934 koskee 2-substituodtujen 3-hydroksi-4-pyronien valmistusta hydrolysoimalla tiettyjä välituotteita, joista eräät ovat uusia, 20 ja joita välituotteita valmistetaan sopivista furfuryylial-koholeista käyttämällä halogeenipitoisia hapettimia.
Maltoli (2-metyyli-3-hydroksi-4-pyroni) on luonnossa esiintyvä aine, jota on löydetty nuorten lehtikuusien kaarnasta, männyn neulasista ja sikurista. Aikaisempi teknilli-25 nen valmistus on tapahtunut kuivatislaamalla puuta. Malto-lin syntetisointia 3-hydroksi-2-(1-piperidyylimetyyli)-1,4-pyronista ovat selostaneet Spielman ja Freifelder atikkelis-sa J. Am. Chem. Soc., 69 (1947) 2908. Schenck ja Spielman, J. Am. Chem. Soc., 67 (1945) 2276 saivat maltolia hydroly-30 soimalla alkalisessa liuoksessa streptomysiinisuoloja. Chawla ja McGonigal, J. Org. Chem., 39, (1974) 39 ja Lichtenthaler ja Heidel, Angew. Chem., 81 (1969) 998, ovat selostaneet maltolin syntesisointia suojatuista hiilihydraatti-johdannaisista. Shono ja Matsumura, Tetrahedron Letters No. 17, 35 (1976) 1363, ovat selostaneet viisivaiheista maltolin syn teesiä lähtemällä metyylifurfuryylialkoholista.
2 72119 6-metyyli-2-etyyli-3-hydroksi-4-pyronin eristämistä eräänä tyypillisenä melassin jalostuksessa saatavana makeantuoksuisena aineosana on selostanut Hiroschi Ito artikkelissa Agr, Biol. Chem. 40 (5) (1976) 827-832. Tätä 5 yhdistettä oli syntetisoitu aikaisemmin menetelmällä, jota on selostettu US-patentti.julkaisussa 3 468 915.
3-hydroksi-4-pyronien, kuten pyromekonihapon, maltolin, etyylimaltolin ja muiden 2-substituoitu-3-hydroksi-4-pyronien synteesejä on selostettu US-patenttijulkaisuissa 10 3 130 204, 3 133 089, 3 140 239, 3 159 652, 3 365 469, 3 376 317, 3 468 915, 3 440 183 ja 3 446 629.
Maltoli ja etyylimaltoli lisäävät erilaisten elintarvikkeiden makua ja tuoksuja. Lisäksi näitä yhdisteitä käytetään hajusteiden ja esanssien aineosina. 2-alkenyyli-15 pyromekonihapot, joita on selostettu US-patenttijulkaisussa 3 644 635 ja 2-aryylimetyylipyromekonihapot, joita on selostettu US-patenttijulkaisussa 3 365 469, ehkäisevät bakteerien ja sienten lisääntymistä ja ovat käyttökelpoisia makua ja tuoksua lisääviä aineita elintarvikkeissa ja virvoitus-20 juomissa ja tuoksun vahvistajina hajusteissa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle 2-alkyyli-3-hydroksi-
4-pyronien valmistamiseksi, joilla on kaava I, on tunnusomaista, että 2-(1-hydroksialkyyli)furaani, jolla on kaava III
25 _____Γ\^0Η (III)
R ^-CKX R
jossa R ja R"' merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 30 reagoimaan vesiliuoksessa ainakin kahden ekvivalentin kanssa halogeenipitoista hapetinta, joka on kloori, bromi, bromikloridi, alikloorihapoke, alibromihapoke tai niiden seos, -50°C-+50°C:n lämpötilassa ja syntyvä 4-halogeenidi-hydropyraani-välituote hydrolysoidaan korotetussa lämpöti-35 lassa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Tämä keksinnön mukainen menetelmä on uusi ja helppo synteesi, jonka avulla valmistetaan kaavan (I) mukaisia 2- 11 3 721 1 9 alkyyli-3-hydroksi-4-pyroneja, erityisesti maltolia (2-metyyli-3-hydroksi-4-pyronia) ja sen sukulaisyhdisteitä yhden astian menetelmällä kaavan (III) mukaisesta furfuryy-lialkoholista.
5 Tämän yhden astian menetelmän mukaisesti vesipi toisessa väliaineessa oleva furfuryylialkoholi saatetaan reagoimaan kahden ekvivalentin kanssa halogeenipitoista hapetinta ja sen jälkeen reaktioseosta lämmitetään saadun väliyhdisteen hydrolysoimiseksi. Yhden astian menetelmä 10 voidaan esittää seuraavan yhtälön avulla: A-oh
JTL·* £-> XX
15 R" '^ o 1 R"‘ ^0^XR
X OH
(III) (I) jossa R on alempi alkyyli, R'" on vety tai alempi alkyyli ja XY on Br2' clBr' HOC1, HOBr tai niiden seos. Reak-
20 tion täydellinen kulku on esitetty seuraavassa reaktiokaa-viossa: X
jr\ ry—> R” \0^VR 2 R"’k\0/kR ""-'k A-r
25 'oh OH Ti OH O
R’"- 0=0 "ΤΧ (III) CH . . . .
, avoketjuinen CH tautomeeri
C=0 H-COH
30 ·
R
-fr ^jfr"
35 0fr°^R
Ti 'hll') (I) avoketjuinen tautomeeri 72119
Lefebre ja hänen työtoverinsa esittivät artikkelissa J. Med. Chem. 16 (1973) 1084, että furfuryylialko-holit voidaan muuttaa suoraan 6-hydroksi-2,6-dihydro-3-pyroneiksi käytettäessä perhappo-hapetinta- kuten peretik-5 kahappoa tai m-klooriperbentsoehappoa. Lefebren työtavan ensimmäisessä vaiheessa käytetään perhappoa orgaanisessa liuottimessa ja se johtaa luultavasti 6-asetoksi- tai 6-m-klooribentsoyylioksipyraani-johdannaisen muodostamiseen, joka hydrolysoidaan 6-hydroksi-yhdisteeksi käsiteltäessä 10 edelleen veden kanssa. Reaktion ensimmäisessä vaiheessa ei käytetä vettä, ja se olisi todellisuudessa haitallista.
Joka tapauksessa Lefebvren ja hänen työtoverinsa menetelmä ei voi johtaa suoraan furfuryylialkoholin konversioon 3-hydroksi-4-pyroniksi.
15 Nyt on yllättäen havaittu, että käyttämällä kaksi ekvivalenttia halogeenipitoista hapetinta vedessä tai veden ja orgaanisen lisäliuottjmen seoksessa reaktio etenee tasaisesti furfuryylialkoholista 3-hydroksi-4-pyroniksi.
Tämä uusi yhden astian menetelmä on edullinen, koska siinä 20 on mahdollista käyttää halogeenipitoisena hapettimena huo-keahintaista Cl^:^, Br^ta, BrCl:a, HOCl:a, HOBr:a tai näiden seoksia. Halutun 3-hydroksi-4-pyronin eristäminen yksinkertaistuu huomattavasti koska liuotin, hapetin ja sivutuotteena oleva epäorgaaninen happo ovat kaikki haihtuvia 25 ja voidaan poistaa vakuumissa, jolloin raakaa 3-hydroksi-4-pyronia saadaan suoraan suurin saannoin pelkästään konsentroimalla.
Operointi yhdessä astiassa suoritetaan liuottamalla furfuryylialkoholi veteen tai veteen ja lisäliuottimeen. Li-30 säliuotin voi olla veteen sekoittuvaa tai veden kanssa sekoittamatonta ja voidaan valita monen kaltaisista liuottimista, joina voivat olla esimerkiksi alemmat alkonolit, esimerkiksi metanoli; C2~C^Q-eetterit, esimerkiksi tetrahydrofuraani tai isopropyylieetteri; asetonitriili; etyyliasetaatti tai alem-35 mat alifaattiset ketonit. Ensisijaisia lisäliuottimia ovat alemmat alkanolit ja tetrahydrofuraani, metanolin ollessa 11 5 72119 hintansa takia liuottimista edullisin. Liuoksen lämpötila pidetään välillä -50°C-+50°C, edullisesti välillä -10°C-+10°C. Tähän liuokseen pannaan haluttu furfuryylialkoholi lisäämällä reaktioseokseen samanaikaisesti halogeenipitois-5 ta hapetinta (kaksi ekvivalenttia). Reaktioseoksen lämpötila pidetään halogeenin lisäyksen ajan välillä -50°C-+50°C, edullisesti välillä -10°C-+10°C. Jos käytetään alhaalla kiehuvaa lisäliuotinta, se poistetaan tislaamalla sen jälkeen, kun kaikki lisäykset on tehty. Sen jälkeen reaktio-10 seos lämmitetään lämpötilaan, jossa hydrolyysi tapahtuu kohtuullisella nopeudella, esimerkiksi 70°C-160°C:en. Tavallisesti käytettävä hydrolyysilämpötila on 100°C-110°C. Lämmittämistä jatketaan, kunnes muodostunut 4-halogeenihyd-ropyraani-välituote on hydrolysoitunut pääasiallisesti täy-15 dellisesti kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi (tavallisesti 1-2 tuntia). Tähän lopulliseen hydrolyysiin tarvittavaa happoa kehittyy in situ hapon vapautuessa reaktion aikana muodostuneista välituotteista. Haluttaessa voidaan lisätä lisää happoa.
20 Halogeenipitoinen hapetin on kloori, bromi, bromi- kloridi, alikloorihapoke tai alibromihapoke tai niiden seos. Bromikloridi on teknillisenä tuotteena saatavaa kaasua. Sitä voidaan valmistaa in situ lisäämällä klooria natrium- tai kaliumbromidin liuokseen tai lisäämällä bromia natrium- tai 25 kaliumkloridin liuokseen. Alikloorihapoketta ja alibromiha-poketta voidaan valmistaa mukavasti in situ lisäämällä hapon (HC1, h2S04 tai HBr) vesiliuosta alkalimetalli- tai maa-al-kalimetallihypohalogenidin, esim. NaOCl:n, KOCl:n tai Ca(OCl)2:n liuokseen. Ensisijaisia halogeenipitoisia hapet-30 timia, kustannustekijöiden perusteella, ovat in situ valmistetut kloori ja bromikloridi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat 3-hydroksi-4-pyronien valmistusta tämän keksinnön mukaisella menetelmällä.
Esimerkeissä, joissa on ilmoitettu spektritieto-35 ja, NMR-spektrien kemiallisten siirtymien arvot on ilmoitettu kirjallisuudessa tavallisesti käytettävin symbolisin merkein ja kaikki siirtymät on ilmaistu <5-yksikköinä (tetra-metyylisilaanista): 6 72119 s = singletti t = tripletti q = kvartetti Esimerkki 1 5 3-kaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, kaasun sisäänjohto-putkella, lämpömittarilla ja lisäyssuppilolla, lisättiin 20 ml tetrahydrofuraania ja 50 ml vettä. Liuos jäähdytettiin lämpötilavälille 0-10°C. Lisäyssuppiloon pantiin 10 liuos, jossa oli 1-(2-furyyli)-1-etanolia (0,089 moolia) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tätä lisättiin tiputtamalla kolvissa olevaan, sekoituksen alaiseen reaktioseok-seen, johon johdettiin samanaikaisesti kaasun sisäänjohto-putken kautta klooria (0,30 moolia). Lisäys tapahtui sei-15 laisella nopeudella, että koko alkoholimäärä lisättiin saman ajan kuluessa kuin ensimmäiset 1,3-1,5 ekvivalenttia klooria (noin 30 minuutin aikana), ja pitämällä lämpötila 10°C:n alapuolella.
Reaktioseos lämmitettiin palautusjäähdytyslämpöti-20 laan ja tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla. Kun reaktioseos oli saavuttanut noin 105°C:n lämpötilan, lisättiin kondensointijäähdyttäjä ja kiehuttamista jatkettiin noin kaksi tuntia. Sitten reaktioseos suodatettiin kuumana, jäähdytettiin, pH säädettiin arvoon 2,2 ja reak-25 tioseos jäähdytettiin 5°C:en. Kiteyttämällä ja suodattamalla saatiin 3,43 grammaa raakaa 2-metyyli-3-hydroksi-4-py-ronia (maltolia). Vesisuodos uutettiin kloroformilla, jolloin saatiin toinen 2,58 gramman erä maltolia. Tislaamalla yhdistetyt kiinteät aineet ja kiteyttämällä uudelleen meta-30 nolista, saatiin 5,5 g (40 %) puhtaan valkoista maltolia, sp. 159,5°-160,5°C.
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukainen menettely kaavan (I) mukaisten 4-pyronien valmistamiseksi uusittiin vaihtelevissa olosuh-35 teissä kuten taulukossa I on esitetty ja käyttämällä 0,089 moolia furfuryylialkoholia, joilla on kaava
II
72119 7 cv
R
5 sekä mahdollisesti tetrahydrofuraanien määrää vastaava määrä lisäliuotinta.
Taulukko 1. Yhden astian menetelmä käytettäessä hapettimena klooria 10 R Lisäliuotin Hapetuslämpö- Hydrolyysi- Saanto _tila (°c) IgnpBtila (%) CH^ metanoli 10 100 45 CH^ metanoli 5 110 56 CH^ metanoli -5 104 60 15 CH3 metanoli -10 104 77 CH^ metanoli -20 106 62-67 CH3 THF 10 105 49 CH3 asetoni -5 110 36 CH3 CH3CN -5 110 29 20 CH3 Et OAc 0 110 26 CH3 ei lisäliuotinta 10 110 17-30 CH3 bentseeni 10 110 26 CH3 metyyli-isobutyy- 5 110 44 liketoni 25 CH- isopropyylialko- 0 110 49 J holi CH2CH3 metanoli 5 110 49 CH2CH3 metanoli -10 110 58 CH2CH3 THF 10 110 47 30 H metanoli -10 110 57 CH3 metanoli -30 110 50 THF = tetrahydrofuraani EtOAc = etyyliasetaatti 72119
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen sulamispiste: R Sp. (°C) H 117-118 CH3 160 5 CH2CH3 90
Esimerkki 3 3-kaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu sekoittimella, kaasun sisäänjohtoputkella ja 10 lisäyssuppilolla, lisättiin 20 ml tetrahydrofuraania, 50 ml vettä ja natriumbromidia (0,20 moolia). Liuos jäähdytettiin 0°-20°C:n lämpötilaan. Lisäyssuppiloon pantiin liuos, jossa oli 1-(2-furyyli)-1-etanolia (0,18 moolia) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tämä lisättiin tiputtamalla nopeasti 15 kolvissa olevaan sekoituksen alaiseen reaktioseokseen, kun siihen johdettiin samanaikaisesti kaasun sisäänjohtoputken kautta kaasumaista klooria (0,40 moolia). Alkoholin lisäys-nopeus pidettiin sellaisena, että seos saatiin pysymään keltaoranssin värisenä. Lämpötila pidettiin 20°C:n alapuo-20 lella jäähdyttämällä jäähauteessa. Kun sekä alkoholi että kloori oli lisätty reaktiokolviin, lämpötila kohotettiin kiehumispisteeseen tetrahydrofuraanin tislaamiseksi pois. Sitten käytettiin esimerkin 1 mukaista eristysmenetelmää, jolloin saatiin eristetyksi 12,47 g puhdasta maltolia 25 (55 %:n saannoin), sp. 160°C.
Pääasiallisesti samoihin tuloksiin päästiin korvaamalla natriumbromidi kaliumbromidilla.
Esimerkki 4
Toistettiin esimerkin 3 menettely kaavan (I) mukais-30 ten yhdisteiden valmistamiseksi taulukossa 2 esitetyissä vaihtelevissa olosuhteissa käyttämällä 0,18 moolia fur-furyylialkoholia, jolla on kaava
35 /~Λ ^0H
--""I
R
II
9 72119 sekä mahdollisesti tetrahydrofuraanien määrää vastaava määrä lisäliuotinta.
Taulukko 2. Yhden astian menetelmä käytettäessä hapetti-mena BrCl:a, jota kehitettiin lisäämällä klooria in situ 5 NaBr:n joukkoon R Lisäliuotin Hapetusläm- Hydrolyysi- Saanto ,o„v lämpötila (%) potxla ( C) Λ ^ _ra_ CH3 THF 20 104 55 10 CH3 THF 27 110 54 CH3 THF 15 110 52 CH3 isopropyylieetteri 25 110 46 CH3 etyylieetteri 20 110 43 CH3 asetoni 15 105 47 15 CH3 CH3OH 15 110 32 CH2CH3 THF 16 113 47 H_THF_20_109_48 THF = tetrahydrofuraani 20
Esimerkki 5 3- kaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella, kaasun sisäänjohtoput-kella, lämpömittarilla ja lisäyssuppilolla, lisättiin 50 ml tetrahydrofuraania ja 50 ml vettä. Tämä liuos jäähdytettiin 25 sitten 0°C:en ja reaktiokolviin johdettiin hitaasti klooria (0,10 moolia) lisättäessä samanaikaisesti tiputtamalla l-(2-furyyli)-1-etanolia (0,09 moolia). Reaktioseoksen lämpötilan ei annettu kohota suuremmaksi kuin 10°C. Sitten lisättiin bromia (0,10 moolia) ja reaktioseosta lämmitettiin kiehut-30 taen. Esimerkin 1 mukaisen eristämisen jälkeen saatiin mal-tolia 5,7 gramman saannoin sp. 160°C.
Esimerkki 6 4- kaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla, jäähdyttäjällä ja kahdella lisäys- 35 suppilolla, pantiin 50 ml tetrahydrofuraania ja 50 ml vettä ja liuos jäähdytettiin 10°C:en. Tähän hyvin sekoitettuun 10 721 1 9 liuokseen lisättiin samanaikaisesti kahdessa lisäyssuppi-lossa olleet bromi (0,20 moolia) ja 1-(2-furyyli)-1-etanoli (0,09 moolia). Seoksen lämpötila pidettiin koko kaksoisli-säyksen ajan 15°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta lämmitet-5 tiin 75°C:ssa 10 tuntia. Maltoli eristettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä (saanto 53 %), sp. 160°C.
Esimerkki 7
Toistettiin esimerkin 6 mukainen menettely kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi vaihtelevissa, taulu-10 kossa 3 mainituissa olosuhteissa käyttämällä 0,09 moolia furfuryylialkoholia, jolla on kaava r\ 15
XJ I
R
sekä mahdollisesti tetrahydrofuraanin määrää vastaava määrä lisäliuotinta.
Taulukko 3 20 R Lisäliuotin Hapetusläm- Hydrolyysi- Saanto pötila lämpötila (%) _(°C)_(¾_ CH3 THF 15 75 53 CH3 CH3OH 5 105 47 25 CH3 ei lisäliuotinta 15 100 30 CH2CH3 THF 25 105 47 H THF 15 100 45 CH3 THF 50 100 20
Esimerkki 8
Valmistettiin 2,8 natriumhypokloriittiliuosta johtamalla kloorikaasua (42,6 g) liuokseen, jossa oli 48 g natriumhydroksidia 150 ml:ssa vettä 0°C:n lämpötilassa. 3-kaulaisessa kolvissa valmistettiin liuos, jossa oli 1-35 (2-furyyli)-1-etanolia (0,05 moolia) 15 ml:ssa tetrahydro- furaania ja 15 ml vettä, ja jäähdytettiin 5°C:en. Pitämällä
II
11 72119 pH välillä 1,0-0,8 6 m HCltlla, reaktiokolviin lisättiin noin 33 minuutin kuluessa tiputtamalla ja pitämällä lämpötila 5°C:n alapuolella 21,7 ml hypokloriittiliuosta. Sitten reaktiosekseen lisättiin 15 ml:n erä väkevää suolahap-5 poa, minkä jälkeen sitä lämmitettiin tetrahydrofuraanin poistamiseksi tislaamalla. Lämmittämistä jatkettiin vielä tunnin ajan. Maltoli eristettiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla, sp. 160°C.
Pääasiallisesti samat tulokset saavutetaan käytet-10 täessä natriumhypokloriitin asemesta natriumhypobromiit-tia.
Esimerkki 9
Liuokseen, jossa oli 1-(2-furyyli)-1-etanolia (0,05 moolia) 15 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 15 ml vet-15 tä 5°C:ssa, lisättiin 21,7 ml 2,8 natriumhypokloriitti-liuosta. Reaktiokolviin johdettiin kaasun sisäänjohto-putken kautta klooria (0,05 moolia) pitämällä lämpötila 5°C:n alapuolella. Sen jälkeen reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen ja tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla.
20 Lämmittämistä jatkettiin vielä tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja maltoli eristettiin menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 1, sp. 160°C.
Esimerkki 10 3-kaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin pantiin liuos, 25 jossa oli 50 ml vettä ja 20 ml tetrahydrofuraania ja liuos jäähdytettiin 0°C:en. Lisäyssuppiloon pantiin liuos, jossa oli 1-(2-furyyli)-1-etanolia (0,89 moolia) 25 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tämä liuos lisättiin tiputtamalla reak-tiopulloon, lisättäessä samanaikaisesti kaasua sisäänjohto-30 putken kautta BrCl:a (0,30 moolia). Lisäysnopeus oli sellainen, että koko furyylialkoholimäärä lisättiin ensimmäisten
1,3-1,5 ekvivalentin kanssa BrCl:a ja lämpötila pidettiin tällöin 30°C:n alapuolella. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen ja tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla. Kun 35 lämpötila oli kohonnut 105°C:en, pulloon liitettiin jääh-dyttäjä ja reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen noin kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja maltoli eristettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, sp. 160°C
12 721 1 9
Esimerkki 11 3-kaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu magneetti.sekoitta jalla, lämpömittarilla ja kahdella lisäyssuppilolla, pantiin 25 ml tetrahydrofuraa-5 nia ja 50 ml vettä. Tähän liuokseen lisättiin 1-(2-furyyli)-1-etanolia (0,89 moolia) 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättäessä samanaikaisesti tiputtamalla bromia (0,16 moolia) ja pitämällä lämpötila 15°C:n alapuolella. Lisäysten päätyttyä kaasun sisäänjohtoputken kautta lisättiin klooria 10 (0,10 moolia) ja reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen.
Maltoli eristettiin jäähtyneestä liuoksesta esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, sp. 160°C.
Esimerkki 12 6-metyyli-2-etyyli-3-hydroksi-4-pyroni 15 Kolmikaulaiseen pyöreäpohjäi seen kolviin lisättiin 28 ml metanolia ja 38 ml vettä. Liuos jäähdytettiin -15°C:en ja samanaikaisesti lisättiin 0,166 moolia 5-metyyli-2-(2-hydroksi-propyyli)furaania (J. Org. Chem., 26 (1960) 1673) ja 0,416 moolia klooria. Lisäyksen aikana lämpötila pidet-20 tiin välillä -16...-8°C. Lisäyksen päätyttyä liuos lämmitettiin 80°C:en ja kiehutettiin noin kolme tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen pH säädettiin arvoon 2,1 ja seos uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, suolaliuoksella ja 25 kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin paksua, tummaa, kiinteää ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen kahdesti metanolista, jolloin saatiin 8,06 grammaa (saanto 30 %) valkeaa kiinteää ainetta. Sublimoimalla saatiin puh-30 dasta tuotetta, sp. 157-159°C.
Analyysi yhdisteelle cgH^Q°3:
Laskettu: C 62,33; H 6,54
Saatu: C 62,05; H 6,44.
NMR (CDC13,ö); 6-CH . 2,33 (3H, s); 2-CH3, 1,30 (3H, t); 35 2-CH2~, 2,75 (2H, kvartetti), 5H, 6,23 (1H, s).
li 13 721 1 9
Esimerkki 13 2,6-dimetyyli-3-hydroksi-4-pyroni
Kolmikaulaiseen pyöreäpohjäiseen kolviin lisättiin 28 ml vettä ja 32 ml metanolia ja seos jäähdytettiin 5 -15°C:en. Liuosta käsiteltiin samanaikaisesti 0,167 moolin kanssa 5-metyyli-2-(X-hydroksi-etyyli)furaania (J. Org.
Chem., 26 (1960) 1673) ja 0,416 moolin kanssa klooria. Lämpötila pidettiin lisäyksen ajan välillä -15-10°C. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 30 minuutin kuluessa 10 ja lämmitettiin kiehuttaen kolme tuntia. Jäähtyneen liuoksen pH säädettiin arvoon 2,1 ja uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml). Kloroformiuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaattina, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös, tummaa öljyä, kromato-15 grafioitiin silikageelillä ja eluoitiin metyleenikloridi/etyy-liasetaattiseoksella (95:5). Tuote erotettiin haihduttamalla, kiteytettiin uudelleen metanolista nahanruskeana kiinteänä aineena (saanto 25 %). Sublimoimalla saatiin valkeita kiteitä, sp. 161-163°C.
20 Analyysi yhdisteelle C^HgO^:
Laskettu C 59,99; H 5,75
Saatu: C 59,83; H 5,82.
NMR (CDClg) ,<$)', 6-CHg, 2,33 (3H, s); 2-CHg, 2,26 (3H, s); 5-H, 6,10 (1H, s).
Claims (5)
1. Menetelmä 2-alkyyli-3-hydroksi-4-pyronien valmistamiseksi, joilla on kaava I I I (I) R" '^\0 Ad 10 jossa R on vety tai alempi alkyyli ja R"' on vety tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että 2-(1-hydroksialkyy-li)furaani, jolla on kaava III
15 R"---1[ \_^0H (III) Vo/ \R jossa R ja R"' merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vesiliuoksessa ainakin kahden ekvivalentin 20 kanssa halogeenipitoista hapetinta, joka on kloori, bromi, bromikloridi, alikloorihapoke, alibromihapoke tai niiden seos, -50°C-+50°C:n lämpötilassa ja syntyvä 4-halogeenidi-hydropyraani-välituote hydrolysoidaan korotetussa lämpötilassa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila, jossa hydrolyysi suoritetaan, on alueella 70-160°C.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lisäliuot- 30 timen läsnäollessa, joka on alempi alkanoli, tetrahydro- furaani, isopropyylieetteri, asetonitriili, etyyliasetaatti tai alempi alifaattinen ketoni.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäliuottimena on metanoli, 35 tetrahydrofuraani, isopropyylieetteri tai asetoni.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogeenipitoi-nen hapetin on kloori tai bromikloridi. li
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71090176A | 1976-08-02 | 1976-08-02 | |
| US71090176 | 1976-08-02 | ||
| US05/721,885 US4082717A (en) | 1976-08-02 | 1976-09-09 | Preparation of gamma-pyrones |
| US72188576 | 1976-09-09 | ||
| FI771934 | 1977-06-21 | ||
| FI771934A FI72722C (fi) | 1976-08-02 | 1977-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av 3-hydroxi-4-pyroner. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831700A0 FI831700A0 (fi) | 1983-05-16 |
| FI831700L FI831700L (fi) | 1983-05-16 |
| FI72119B true FI72119B (fi) | 1986-12-31 |
| FI72119C FI72119C (fi) | 1987-04-13 |
Family
ID=27108548
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771934A FI72722C (fi) | 1976-08-02 | 1977-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av 3-hydroxi-4-pyroner. |
| FI831702A FI72720C (fi) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | 4-halogen-dihydropyronfoerening foer anvaendning som mellanprodukt vid framstaellningen av 3-hydroxi-4-pyroner och foerfarande foer dess framstaellning. |
| FI831700A FI72119C (fi) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Foerfarande foer framstaellning av 2-alkyl-3-hydroxi-4-pyroner. |
| FI831703A FI73424C (fi) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Foerfarande foer framstaellning av en som mellanprodukt vid 3-hydroxi-4-pyronframstaellningen anvaendbar 4-halogen- 6-(alkoxi eller alkanoyloxi)-2,6-dihydro-3-pyron. |
| FI831704A FI72721C (fi) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Vid framstaellning av gamma-pyroner saosom mellanprodukt anvaendbar 6,6'oxi-bis/4-halogen-2,6-dihydro-3-pyron/ och foerfarande foer dess framstaellning. |
| FI831701A FI72723C (fi) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Foerfarande foer framstaellning av 3-hydroxi-4-pyroner. |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771934A FI72722C (fi) | 1976-08-02 | 1977-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av 3-hydroxi-4-pyroner. |
| FI831702A FI72720C (fi) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | 4-halogen-dihydropyronfoerening foer anvaendning som mellanprodukt vid framstaellningen av 3-hydroxi-4-pyroner och foerfarande foer dess framstaellning. |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831703A FI73424C (fi) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Foerfarande foer framstaellning av en som mellanprodukt vid 3-hydroxi-4-pyronframstaellningen anvaendbar 4-halogen- 6-(alkoxi eller alkanoyloxi)-2,6-dihydro-3-pyron. |
| FI831704A FI72721C (fi) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Vid framstaellning av gamma-pyroner saosom mellanprodukt anvaendbar 6,6'oxi-bis/4-halogen-2,6-dihydro-3-pyron/ och foerfarande foer dess framstaellning. |
| FI831701A FI72723C (fi) | 1976-08-02 | 1983-05-16 | Foerfarande foer framstaellning av 3-hydroxi-4-pyroner. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (7) | JPS5318578A (fi) |
| AR (1) | AR216080A1 (fi) |
| AT (3) | AT362790B (fi) |
| BE (1) | BE855965A (fi) |
| BG (4) | BG28849A3 (fi) |
| BR (1) | BR7703970A (fi) |
| CA (3) | CA1095921A (fi) |
| CH (4) | CH625798A5 (fi) |
| CS (3) | CS203921B2 (fi) |
| DD (1) | DD132494A5 (fi) |
| DE (3) | DE2728499C2 (fi) |
| DK (4) | DK153483C (fi) |
| EG (1) | EG13080A (fi) |
| ES (5) | ES459994A1 (fi) |
| FI (6) | FI72722C (fi) |
| FR (1) | FR2372821A1 (fi) |
| GB (5) | GB1538371A (fi) |
| GR (1) | GR68938B (fi) |
| HK (5) | HK30381A (fi) |
| HU (4) | HU186026B (fi) |
| IE (5) | IE45645B1 (fi) |
| IT (1) | IT1106258B (fi) |
| LU (1) | LU77600A1 (fi) |
| MX (1) | MX4597E (fi) |
| MY (3) | MY8100287A (fi) |
| NL (5) | NL170955C (fi) |
| NO (7) | NO150561C (fi) |
| NZ (1) | NZ184342A (fi) |
| PH (5) | PH13557A (fi) |
| PL (4) | PL115496B1 (fi) |
| PT (1) | PT66694B (fi) |
| RO (4) | RO78951A2 (fi) |
| SE (6) | SE433079B (fi) |
| SU (2) | SU955859A3 (fi) |
| TR (1) | TR19652A (fi) |
| YU (4) | YU40166B (fi) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017168309A1 (en) * | 2016-03-29 | 2017-10-05 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for preparation of eribulin and intermediates thereof |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1095921A (en) | 1976-08-02 | 1981-02-17 | Thomas M. Brennan | Preparation of gamma-pyrones |
| FR2402654A1 (fr) * | 1977-09-12 | 1979-04-06 | Shinetsu Chemical Co | Nouveaux derives de x tetrahydropyrannone(5) |
| JPS5444675A (en) * | 1977-09-12 | 1979-04-09 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Production of 3-hydroxy-4-pyrone analog |
| JPS5741226U (fi) * | 1980-08-20 | 1982-03-05 | ||
| JPS59135008U (ja) * | 1983-02-28 | 1984-09-10 | 松下電工株式会社 | 分電盤装置 |
| JPS6050245A (ja) * | 1983-08-29 | 1985-03-19 | Nissan Motor Co Ltd | 内燃機関の燃料噴射装置 |
| JPH0226945Y2 (fi) * | 1985-09-11 | 1990-07-20 | ||
| JP2586607B2 (ja) * | 1987-10-30 | 1997-03-05 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性アルコールの製造法 |
| TWI404533B (zh) * | 2007-03-28 | 2013-08-11 | Apotex Technologies Inc | 去鐵酮（ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ）之氟化衍生物 |
| UA102254C2 (ru) | 2008-04-25 | 2013-06-25 | Апотекс Технолоджис Инк. | Жидкий состав для деферипрона с приятным вкусом |
| CN102712591B (zh) | 2009-07-03 | 2014-06-25 | 阿普泰克斯科技公司 | 3-羟基吡啶-4-酮的氟化衍生物 |
| CN108609456B (zh) * | 2016-12-13 | 2021-03-12 | 奥的斯电梯公司 | 可打开扩展面板及具有其的电梯吊顶，轿厢和系统 |
| CN111606879A (zh) * | 2020-05-25 | 2020-09-01 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4h-吡喃-4-酮的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3491122A (en) * | 1966-09-14 | 1970-01-20 | Monsanto Co | Synthesis of 4-pyrones |
| US3547912A (en) * | 1968-07-29 | 1970-12-15 | American Home Prod | Derivatives of 2h-pyran-3(6h)-ones and preparation thereof |
| JPS5145565B1 (fi) * | 1968-10-12 | 1976-12-04 | ||
| US3621063A (en) * | 1968-12-24 | 1971-11-16 | Monsanto Co | Unsaturated acyclic ketones |
| US3832357A (en) * | 1971-05-26 | 1974-08-27 | Daicel Ltd | Process for preparation of 3-hydroxy-2-alkyl-4-pyrone |
| JPS5212166A (en) * | 1975-07-17 | 1977-01-29 | Tatsuya Shono | Process for preparation of 4-pyron derivatives |
| IE42789B1 (en) * | 1975-08-28 | 1980-10-22 | Pfizer | Preparation of gamma-pyrones |
| CA1095921A (en) * | 1976-08-02 | 1981-02-17 | Thomas M. Brennan | Preparation of gamma-pyrones |
-
1977
- 1977-06-06 CA CA279,922A patent/CA1095921A/en not_active Expired
- 1977-06-08 NZ NZ184342A patent/NZ184342A/xx unknown
- 1977-06-09 GR GR53666A patent/GR68938B/el unknown
- 1977-06-13 YU YU1469/77A patent/YU40166B/xx unknown
- 1977-06-15 MX MX775807U patent/MX4597E/es unknown
- 1977-06-16 SE SE7707035A patent/SE433079B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 JP JP7157277A patent/JPS5318578A/ja active Granted
- 1977-06-17 PH PH19887A patent/PH13557A/en unknown
- 1977-06-20 BR BR7703970A patent/BR7703970A/pt unknown
- 1977-06-21 FI FI771934A patent/FI72722C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 NL NLAANVRAGE7706811,A patent/NL170955C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 BE BE1008209A patent/BE855965A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 PT PT66694A patent/PT66694B/pt unknown
- 1977-06-22 DE DE2728499A patent/DE2728499C2/de not_active Expired
- 1977-06-22 DE DE2760221A patent/DE2760221C2/de not_active Expired
- 1977-06-22 LU LU77600A patent/LU77600A1/xx unknown
- 1977-06-22 NO NO772193A patent/NO150561C/no unknown
- 1977-06-22 EG EG371/77A patent/EG13080A/xx active
- 1977-06-22 DE DE2760220A patent/DE2760220C2/de not_active Expired
- 1977-06-22 DK DK276177A patent/DK153483C/da active
- 1977-06-22 CH CH765877A patent/CH625798A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 ES ES459994A patent/ES459994A1/es not_active Expired
- 1977-06-22 AT AT0440477A patent/AT362790B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 TR TR19652A patent/TR19652A/xx unknown
- 1977-06-23 DD DD7700199657A patent/DD132494A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 AR AR268164A patent/AR216080A1/es active
- 1977-06-23 FR FR7719250A patent/FR2372821A1/fr active Granted
- 1977-06-23 IT IT49950/77A patent/IT1106258B/it active
- 1977-07-14 BG BG036892A patent/BG28849A3/xx unknown
- 1977-07-14 CS CS774705A patent/CS203921B2/cs unknown
- 1977-07-14 BG BG042608A patent/BG29136A3/xx unknown
- 1977-07-14 BG BG7942607A patent/BG28989A4/xx unknown
- 1977-07-14 BG BG7742606A patent/BG28988A4/xx unknown
- 1977-07-20 RO RO7799825A patent/RO78951A2/ro unknown
- 1977-07-20 RO RO7799826A patent/RO78952A/ro unknown
- 1977-07-20 RO RO7799830A patent/RO78953A/ro unknown
- 1977-07-20 RO RO7791106A patent/RO74367A/ro unknown
- 1977-07-21 SU SU772508256A patent/SU955859A3/ru active
- 1977-07-21 GB GB30759/77A patent/GB1538371A/en not_active Expired
- 1977-07-21 HU HU82156A patent/HU186026B/hu unknown
- 1977-07-21 HU HU82157A patent/HU185687B/hu unknown
- 1977-07-21 HU HU82155A patent/HU185686B/hu unknown
- 1977-07-21 PL PL1977215007A patent/PL115496B1/pl unknown
- 1977-07-21 PL PL21500877A patent/PL215008A1/xx unknown
- 1977-07-21 GB GB4242/78A patent/GB1538374A/en not_active Expired
- 1977-07-21 PL PL1977199798A patent/PL115586B1/pl unknown
- 1977-07-21 PL PL1977215006A patent/PL115497B1/pl unknown
- 1977-07-21 GB GB4243/78A patent/GB1538375A/en not_active Expired
- 1977-07-21 GB GB4240/78A patent/GB1538372A/en not_active Expired
- 1977-07-21 GB GB4241/78A patent/GB1538373A/en not_active Expired
- 1977-07-21 HU HU77PI584A patent/HU180040B/hu unknown
- 1977-07-29 IE IE587/79A patent/IE45645B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-29 IE IE1587/77A patent/IE45641B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-29 IE IE584/79A patent/IE45642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-29 IE IE585/79A patent/IE45643B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-29 IE IE586/79A patent/IE45644B1/en not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-02-03 PH PH20746A patent/PH13926A/en unknown
- 1978-02-03 PH PH20745A patent/PH15185A/en unknown
- 1978-05-25 JP JP6281778A patent/JPS5436266A/ja active Pending
- 1978-05-25 JP JP6281978A patent/JPS5436268A/ja active Pending
- 1978-05-25 JP JP6282178A patent/JPS5436270A/ja active Granted
- 1978-05-25 JP JP53062820A patent/JPS5814433B2/ja not_active Expired
- 1978-05-25 JP JP6282278A patent/JPS5436271A/ja active Granted
- 1978-05-25 JP JP6281878A patent/JPS5436267A/ja active Granted
- 1978-06-07 CS CS783706A patent/CS203923B2/cs unknown
- 1978-06-07 CS CS783705A patent/CS203922B2/cs unknown
- 1978-06-13 ES ES470743A patent/ES470743A1/es not_active Expired
- 1978-06-13 ES ES470746A patent/ES470746A1/es not_active Expired
- 1978-06-13 ES ES470745A patent/ES470745A1/es not_active Expired
- 1978-06-13 ES ES470744A patent/ES470744A1/es not_active Expired
- 1978-07-05 SU SU782631651A patent/SU1015826A3/ru active
-
1979
- 1979-02-01 PH PH22150A patent/PH13874A/en unknown
- 1979-02-01 PH PH22149A patent/PH14625A/en unknown
-
1980
- 1980-03-06 AT AT0124380A patent/AT364356B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 AT AT0124480A patent/AT363470B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-24 CA CA363,273A patent/CA1110254A/en not_active Expired
- 1980-10-24 CA CA000363274A patent/CA1117541A/en not_active Expired
- 1980-10-30 CH CH808580A patent/CH625235A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-20 CH CH116181A patent/CH626358A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-20 CH CH116081A patent/CH626357A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-02 HK HK303/81A patent/HK30381A/xx unknown
- 1981-07-02 HK HK305/81A patent/HK30581A/xx unknown
- 1981-07-02 HK HK307/81A patent/HK30781A/xx unknown
- 1981-07-02 HK HK304/81A patent/HK30481A/xx unknown
- 1981-07-02 HK HK306/81A patent/HK30681A/xx unknown
- 1981-12-09 NL NLAANVRAGE8105537,A patent/NL182476C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 NL NLAANVRAGE8105538,A patent/NL182477C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 NL NLAANVRAGE8105540,A patent/NL182805C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 NL NLAANVRAGE8105539,A patent/NL182478C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 MY MY287/81A patent/MY8100287A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY267/81A patent/MY8100267A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY262/81A patent/MY8100262A/xx unknown
-
1982
- 1982-01-29 SE SE8200519A patent/SE445042B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 SE SE8200521A patent/SE452616B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 SE SE8200520A patent/SE444564B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 SE SE8200518A patent/SE445041B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 SE SE8200522A patent/SE444565B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-03 NO NO821849A patent/NO150559C/no unknown
- 1982-06-03 NO NO821851A patent/NO150560C/no unknown
- 1982-06-03 NO NO821848A patent/NO150043C/no unknown
- 1982-06-03 NO NO821850A patent/NO821850L/no unknown
- 1982-06-03 NO NO821847A patent/NO150042C/no unknown
- 1982-12-07 YU YU02703/82A patent/YU270382A/xx unknown
- 1982-12-13 YU YU2747/82A patent/YU42613B/xx unknown
-
1983
- 1983-05-16 FI FI831702A patent/FI72720C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 FI FI831700A patent/FI72119C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 FI FI831703A patent/FI73424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 FI FI831704A patent/FI72721C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 FI FI831701A patent/FI72723C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-08 YU YU1663/83A patent/YU43190B/xx unknown
- 1983-11-18 NO NO834236A patent/NO151365C/no unknown
-
1986
- 1986-07-09 DK DK326186A patent/DK154079C/da active
- 1986-07-09 DK DK326086A patent/DK153401C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-09 DK DK325986A patent/DK153484C/da active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017168309A1 (en) * | 2016-03-29 | 2017-10-05 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for preparation of eribulin and intermediates thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72119B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-alkyl-3-hydroxi-4-pyroner | |
| US4082717A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
| US4435584A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
| US4387235A (en) | Intermediates for the preparation of gamma-pyrones | |
| US4289704A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
| NO773868L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av gamma-pyroner | |
| US4147705A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
| US4368331A (en) | 3,4-Dihalo-tetrahydrophyran-5-one useful as intermediates for the preparation of gamma-pyrones | |
| US4323506A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
| KR810000289B1 (ko) | 감마-피론류의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: CULTOR OY |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: CULTOR OY |