DE2728499A1

DE2728499A1 - Herstellung von gamma-pyronen

Info

Publication number: DE2728499A1
Application number: DE19772728499
Authority: DE
Inventors: Daniel Patrick Brannegan; Thomas Mott Brennan; Donald Ernest Kuhla; Paul Douglas Weeks
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-08-02
Filing date: 1977-06-22
Publication date: 1978-02-09
Also published as: DK153483B; DK325986A; DK154079B; FI73424C; LU77600A1; DK154079C; SE445042B; PH13926A; NO150560C; SU955859A3; FI831704A0; NL182477C; PL115497B1; JPS5436268A; JPS5420500B2; FI72720B; PL215006A1; FR2372821B1; PT66694A; FI72720C

Description

1 BERLIN 33 41 8 MÜNCHEN

Augu.UV.MoriaStr.k6B _. DMOpUKF A PARTNPR Pat.-Anw. Dr. Ing. Rutchke UT. l\UOOnr\C Ot ΓΜΓ\ I INCR Pat.-Anw. Dr. Ing. Rutchke UT. l\UOOnr\C Ot ΓΜΓ\ I INCR Pmt.-Anw.Dipl.-lng.

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-19-

Sie vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von \-Pyronen und insbesondere die Herstellung von V-Pyronen durch Hydrolyse von bestimmten Zwischenprodukten. Einige dieser Zwischenprodukte sind neu. Diese Zwischenprodukte werden aus den entsprechenden Furfurylalkoholen unter Verwendung von halogenhaltigen Oxidationsmitteln dargestellt. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Eintopf-Verfahren für die Darstellung von Y-Pyronen aus Furfurylalkoholen. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung neue 4-Halogen-dihydro-pyran-Zwischenprodukte und deren Darstellung.

Maltol (2-Methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4—on) ist eine in der Natur auftretende Verbindung, welche in der Rinde von jungen Lärchen, in Tannennadeln und Zichorie gefunden wird. Eine frühe technische Darstellung beruhte auf der zersetzenden Destillation von Holz. Die Synthelse von Maltol aus 3-Hydroxy-2-(i-Piperidylmethyl)-1,4-pyron ist aus J. Im. Chem. Soc, 69, Seite 2908 (19^7) von Spielman und Freifelder bekannt. Schenck und Spielman erhielten Maltol durch alkalische Hydrolyse von Streptomycinsalzen, J. Am.Chem. Soc, 67, Seite 2276 (1945)· Chawla und McGonigal, J. Org. Chem., 39, Seite 3281 (1974) und Lichtenthaler und Heidel, Angew. Chem., 81, Seite 998 (1969), berichteten über Synthesen von Maltol aus geschützten Kohlehydrat-Derivaten. Shono und Mateumura, Tetrahedron Letters Hr. 17, Seite 1363 (1976), beschrieben eine Fünfschritt-Synthese von Maltol unter Verwendung von Furfurylalkohol als Ausgangssubstanz.

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Die Isolierung von e-Methyl^-äthyl^-hydroxy-^H-pyran-^-on ale einer der charakteristischen Beetandteile mit süßem Aroma in den bei Raffinationsprozessen erhaltenen End-Melassen wurde von Hiroshi Ito in JLgr. Biol. Chem., 40 (5), Seiten 827 bis 832 (1976) berichtet. Diese Verbindung wurde vor kurzem gemäß dem Verfahren der US-PS 3 468 915 synthetisiert.

Die Synthesen von ^-Pyronen, wie bspw. Pyromeconsäure, Maltol, Äthylmaltol und anderen 2-8^8^101X6^6^3-^^0^- V-Pyronen sind in den US-PS'en 3 130 204, 3 133 089, 3 140 239, 3 159 652, 3 365 469, 3 376 317, 3 468 915, 3 440 I83 und 3 446 629 beschrieben.

Maltol und Äthylmaltol verstärken Duft und Aroma einer Vielzahl von Lebensmitteln. Darüber hinaus werden diese Verbindungen als Zusatzstoffe in Parfüms und Essenzen verwendet. Die in der US-PS 3 644 635 erwähnten 2-Alkenylpyromeconsäuren und die in der US-PS 3 365 469 beschriebenen 2-lxylmethylpyromeconsäuren inhibieren das Wachstum von Bakterien und Pilzen und können zur Verstärkung des Duftes und des Aromas in Lebensmitteln und Getränken und als Aroma-Verstärker in Parfüms verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Darstellung von Y-Pyronen der allgemeinen Formel I

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.1 I I

welches ein Erhitzen von 4-Halogen-dihydropyran der allgemeinen Formel II oder von 6,6'-0xybis A-halogen-2H-pTran-3(6H)-on7 der allgemeinen Formel V

XV V

or

(V)

in denen E ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, R* ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COE¹¹ bedeutet, worin E'¹ eine Methyl-, Ithyl- oder Phenylgruppe darstellt, E¹¹¹ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in saurer wäfiriger Lösung umfaßt, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 70° bis 160⁰C, bis die Hydrolyse im wesentlichen vollständig abgelaufen ist.

Die für die Hydrolyse benötigte Säure kann dem Beaktionsgemisch beigesetzt werden, bspw. durch Auflösen der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II oder Y in einer wäßrigen anorganischen oder organischen Säure vor der Erhitzung. Alternativ dazu kann

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die Säure in situ während der Darstellung der Zwischenverbindungen, wie nachfolgend beschrieben wird, dargestellt werden.

Die vorstehend aufgeführte Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

2.0

in der H, R¹ und H¹'' die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit mindestens einem Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemische in einem Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von -50° bis 5O⁰C, vorzugsweise bei Baumtemperatur, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, dargestellt werden.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Wasser, Alkenole oder Diole mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, vorzugsweise Methanol, Äther mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Isopropyläther, Ketone von niedrigem Molekulargewicht, vorzugsweise Aceton, Nitrile, Ester und Amide von niedrigem Molekulargewicht.

Die vorstehend genannte Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung eines Furfurylalkohol der allgemeinen

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Formel III

in der B und R¹·· die vorstehend genannte Bedeutung haben mit mindestens einem Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemischen in wäßriger Lösung bei Temperaturen im Bereich von -50° bis +50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bis die Reaktion im wesentlichen völlig abgelaufen ist, dargestellt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines zweiten Lösungsmittels, welches geeigneterweise aus der Gruppe der Lösungsmittel ausgewählt wird, welche zuvor zur Darstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II dienten, durchgeführt werden.

Gegebenenfalls wird das als Zwischenprodukt anfallende 4—Halogendihydropyran der allgemeinen Formel II direkt aus einem entsprechenden Furfurylalkohol der allgemeinen Formel III dargestellt durch Umsetzen des letzteren mit mindestens zwei Äquivalenten eines der vorstehend erwähnten halogenhaltigen Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel frei einer Temperatur von -50° bis 50⁰C, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist.

In jeder der vorstehend beschriebenen Reaktionen ist das halogenhalt ige Oxidationsmittel vorzugsweise Chlor oder Bromchlorid.

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Die Zwisctaenverbindung der allgemeinen Formel V kann durch Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II¹¹

dargestellt werden.

Ferner stellt die vorliegende Erfindung eine neue und einfache Synthese von y-Pyronen der vorstehend genannten Formel I zur Verfügung, insbesondere von Maltol (2-Methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on) und verwandten Verbindungen, über ein Eintopf-Verfahren aus einem Furfurylalkohol der vorstehend genannten allgemeinen Formel III.

Gemäß diesem Eintopf-Verfahren wird ein Furfurylalkohol in wäfirigem Medium mit 2 Äquivalenten eines halogenhaltigen Oxidationsmittels umgesetzt und das Reaktionsgemisch zur Hydrolyse der erhaltenen Zwischenverbindung nachfolgend erhitzt. Das Eintopf-Verfahren kann anhand folgender Gleichung dargestellt werden

(III) (D

in der R ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benz/lgruppe darstellt, R¹¹¹

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ein Vaaeerstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet und ΖΪ eine der Substanzen Cig, Br₂* ClBr, BOCl, H)Br oder deren Gemische darstellt. Der gesamte Reaktions ablauf ist in dem nachfolgenden Schema dargestellt:

.1 I I

(D

Lefebrre und Hitarbeiter wiesen gemäß J. Med. Chem., 16, Seite 1084 (1973) nach, daß Furfurylalkohol direkt in 6-3ydroxy-2H- pyran-3(6H)one überführt werden können, wenn Persäuren als

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Oxidationsmittel eingesetzt werden, wie bspw. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure. In dem ersten Schritt des Verfahrens nach Lefebvre wird eine Persäure in einem organischen Lösungsmittel verwendet und führte wahrscheinlich zu einem 6-Acetoxy- oder 6-m-Chlorbenzoyloxypyran-Derivat, welches nachfolgend zu der 6-Hydroxyverbindung während der Aufbereitung in Wasser hydrolysiert wird. Wasser wird in dem ersten Schritt der Reaktion nicht verwendet und würde darüber hinaus schädlich sein. Auf jeden Fall kann das Verfahren nach Lefebvre und Mitarbeitern nicht direkt zu einer Umsetzung eines Furfurylalkohol zu einem V-Pyron führen.

Entscheidend für das Verfahren zur Darstellung der Zwischenverbindungen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von wäßriger LSsung eines halogenhaltigen Oxidationsmittels· Ein Furfurylalkohol kann rein oxydiert werden zu einem 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on unter Verwendung eines Äquivalents eines halogenhaltigen Oxidationsmittels in Wasser oder Wasser/organischem Zusatz-Lösungsmittel. Es ist ein überraschendes und unerwartetes Ergebnis, daß 6-Eydroxy-2H-pyran-3(6H)-one su y -Pyronen umgesetzt werden können. Ein 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on kann als ein Halbacetal eines Aldehyds aufgefaßt werden und von einem solchen könnte erwartet werden, daß es zahlreichen unerwünschten Nebenreaktionen unterliegt, wie bspw. der Oxidation oder einer Kondensation von Aldol-Typ. Durch Verwendung von zwei Äquivalenten eines halogenhaltigen Oxidationsmittels Wasser oder in Wasser und einem organischen Zweit-Lösungs-

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mittel schreitet die Reaktion sanft von einem Furfurylalkohol zu einem V-Pyron. Dieses neue Eintopf-Verfahren bringt die Torteile mit sich, daß die billigen halogenhaltigen Oxidationsmittel CIp₉ Br₂* BrCl, BOCl, BOBr oder deren Gemische eingesetzt werden können. Die Isolierung des gewünschten V-Pyrone wird wesentlich vereinfacht, da Lösungsmittel, Oxidationsmittel und die als Nebenprodukt anfallende Mineralsäure alle flüchtig sind und unter vermindertem Druck entfernt werden können. So wird ein rohes V-Pyron direkt in hohen Ausbeuten durch einfache Einengung gewonnen.

Das Eintopf-Verfahren wird durchgeführt durch Auflösen eines Furfurylalkohols in Wasser oder in Wasser und einem zusätzlichen Lösungsmittel. Das Zweit-Lösungsmittel kann mit Wasser mischbar oder mit Wasser unmischbar sein. Es kann aus einem weiten Bereich von Lösungsmitteln ausgewählt werden wie aus den C^- bis G₁.- Alkanolen oder -Diolen, bspw. Methanol, aus Cp- bis C^Q-Äthern, bspw. Tetrahydrofuran oder Isopropyläther, aus niedermolekularen Ketonen, bspw. Aceton, aus niedermolekularen Nitrilen, niedermolekularen Estern und niedermolekularen Amiden. Die bevorzugten Zweit-Lösungsmittel sind C^- bis C^-Alkanole und Cg- bis C^₀-Xther, wobei Methanol wegen seiner geringen Kosten bevorzugt ist. Die Lösung wird bei einer Temperatur von -50° bis 50°C, vorzugsweise -10° bis 10°C, gehalten. Diese Lösung wird mit einem gewünschten Furfurylalkohol versetzt, während gelichzeitig ein halogenhaltiges Oxidationsmittel (zwei Äquivalente) dem Reaktion· -gemisch zugesetzt wird. Die Temperatur des Reaktionsgemisches

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wird bei -50 bis 50 C gehalten, vorzugsweise bei -10° bis 10°C, während der Halogenaddition. Sofern ein diedrisiedendes Zweit-Lösungsmittel verwendet wird, wird es nach Beendigung des gesamten Zusatzes durch Destillation entfernt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur erhitzt, bei welcher die Hydrolyse ein einer angemessenen Geschwindigkeit abläuft, bspw. auf 70° bis 160⁰C. Die im allgemeinen verwendete Hydrolysetemperatur liegt zwischen 100° und 110⁰C. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis die Hydrolyse des gebildeten 4-Halogen-Dihydropyran-Zwischenproduktes im wesentlichen völlig abgelaufen ist (üblicherweise 1 bis 2 Stunden). Die zur Katalyse dieser abschließenden Hydrolyse notwendige Säure wird in situ erzeugt durch Abspaltung der Säure aus den Zwischenprodukten, welche im Verlauf der Reaktion entstehen. Sofern erforderlich, kann zusätzliche Säure hinzugesetzt werden.

Bei dem halogenhaltigen Oxidationsmittel handelt es sich um Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige oder hypobromige Säure oder deren Gemische. Bromchlorid ist ein im Handel zu erwerbendes Gas. Es kann in situ erzeugt werden durch Hinzusetzen von Chlor zu einer Lösung von Natrium- oder Kalium-Bromid oder durch Hinzusetzen von Brom zu einer Lösung von Natrium- oder Kaliumchlorid. Hypochlorige und hypobromige Säuren werden bequemerweise in situ erzeugt durch Hinzufügen einer wäßrigen Säure (HCl, HgSO^ oder Hbr) zu einer Lösung eines Alkalimetalloder Erdalkalimetall-Hypohalogenids, wie bspw. NaOCl, KOCl oder Ca(OCl)₂- Die aus Kostengründen bevorzugten halogenhaltigen

Oxidationsmittel sind Chlor und Bromchlorid, welche in situ dargestellt werden.

Vie vorstehend beschrieben, wird das als Zwischenprodukt auftretende 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung des geeigneten Furfurylalkohols mit einem Äquivalent eines halogenhaltigen Oxidationsmittels hergestellt. Das isolierte Zwischenprodukt wird einfach in das gewünschte V-Pyron überführt durch Umsetzung mit einem zusätzlichen Äquivalent eines halogenhaltigen Oxidationsmittels und anschließender Hydrolyse des gebildeten 4—Halogen-6-hydroxy-2H-pyran-3-(6H)-ons der allgemeinen Formel II, wie vorstehend beschrieben wurde.

Alternativ dazu kann ein Furfurylalkohol in wäßriger Lösung mit einem geeigneten Zweit-Lösungsmittel bei Temperaturen von -10⁰C bis 10°C mit zwei Äquivalenten eines halogenhaltigen Oxidationsmittels umgesetzt werden. Im Anschluß an ein 30-minütiges Rühren bei Raumtemperatur wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf zwei mit Hilfe einer starken Base eingestellt und das Reaktionsgemisch mit einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels wird das 4—HaIogen-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on der allgemeinen Formel II¹ gewonnen, welches zu dem gewünschten Y-Pyron hydrolysiert werden kann. Das 4-Halogen-dihydropyran kann durch Erhitzen unter vermindertem Druck dehydriert werden und ergibt das 6,6'-0xybis ^5-halogen-2H-pyran-3(6H)-on/. Dieses Dimere führt zu dem gewünschten V-Pyron nach Hydrolyse, gegebenenfalls unter Verwen-

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dung einer Säure.

Einige der A-Halogen-dihydropyran-Zwischenprodukte und der 6,6'-Oxybis ^5-halogen-2H-pyran-3(6H)-on7-Zwischenprodukte sind neue Verbindungen. Demzufolge stellt die vorliegende

Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel II¹ Verbindungen der allgemeinen Formel VI

C₂H₅

Verbindungen der allgemeinen Formel V

zur Verfügung, in denen R, R" ' und Z die vorstehend genannte Bedeutung haben und R einen Hkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel -COR" bedeutet, in der R" eine Methyl-, Äthyl- oder Phenyl-Gruppe bedeutet.

Die V -Pyrone der allgemeinen Formel I können ebenfalls durch Umsetzung mindestens eines Äquivalents eines halogenhaltigen

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Oxidationsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

in der B, R¹ und H"' die vorstehend genannte Bedeutung haben, in saurer wäßriger Lösung dargestellt werden.

Ein 6-Alkoxy-2H-pyran-3(6H)-on kann gemäß der Methode aus Tetrahedron Letters, Nr. 17, Seiten 1363 - 1364 (1976) dargestellt werden. Ein Furfurylalkohol wird anodisch zu dem 2-(i-Hydroxyalkyl)-2,5-< iialkoxy-dihydrofuran alkoxyliert. Die Behandlung mit einer starken organischen Säure führt zu der gewünschten 6-Alkoxy-Verbindung. Die 6-Acylverbindung kann durch konventionelle Behandlung der 6-Hydroxyverbindung mit dem geeigneten Anhydrid in Gegenwart von Fyridin dargestellt werden

Das 6-Acyl- oder 6-Alkoxy-2H-Pyran-3(6H)-on wird in Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, halogenierten Lösungsmitteln, ithern, C^- bis C^-Alkanolen oder-Diolen, oder niedermolekularen Ketonen, Nitrilen, Estern oder Amiden, aufgelöst. Bevorzugte Lösungsmittel sind Essigsäuren, Ameisensäure oder Methanol. Ein Äquivalent «ines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemische, wird bei Baumtemperatur hinzugesetzt und das Reaktionsgemische auf 70° bis 160⁰C erhitzt, im allgemeinen auf 100° bis 110°C, bis die Umsetzung zu dem gewünschten ν -Pyron

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im wesentlichen vollständig abgelaufen ist (etwa 1 bis 3 Stunden). Das ^-Pyron kann aus dem gekühlten, neutralisierten Reaktionsgemisch nach Stehenlassen oder durch Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, welches nach Einengen zu dem V-Pyron führt, erhalten werden.

Im Falle organischer Säuren und anderer protischer Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure, anderen organischen Säuren und Alkenolen, die nicht vor ihrem Einsatz hefrig getrocknet wurden, wird kein zusätzliches Wasser in der vorstehend beschriebenen Reaktion hinzugesetzt. Bei der Verwendung von nichtprotischen Lösungsmitteln, ist Wasser jedoch erforderlich und wird hinzugesetzt zur Umwandlung des als Zwischenprodukt auftretenden 4-Halogen-6-substituierten-2H-pyran-3-(6H)-ons zu dem Pyron. Sofern ein niedrig siedendes Lösungsmittel bei der Reaktion verwendet wird, so wird es durch Destillation entfernt unmittelbar bevor das Reaktionsgemisch auf 100 bis 110°C erhitzt wird zur hydrolytischen Umwandlung des als Zwischenprodukt auftretenden 4-Halogen-dihydropyrans zu dem V'-Pyron.

Gegebenenfalls kann das 4-Halogen-dihydropyran dargestellt und isoliert werden durch Ausführung der Halogenierung bei einer Temperatur in einem Bereich von -20°bis 20°C, vorzugsweise von 5° bis 10⁰C, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamid. Nach etwa 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, filtriert, um das Triäthylamid-Hydrochlorid zu entfernen und das Lösungsmittel unter ver-

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mindertest Druck entfernt. Es wird das 4—Halogen-dihydropyran erhalten. Diese Verbindung kann schnell in das / -Pyron umgewandelt werden durch etwa einstündiges Erhitzen in wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 70° bis 160°C, insbesondere in einem Temperaturbereich von 100° bis 110°0.

Dieses Verfahren, in welchem das 6-Acyl- oder 6-Alkoxy-2H-pyran-3(6H)-on in einem organischen Lösungsmittel mit einem Äquivalent eines halogenhaltigen Oxidationsmittels umgesetzt wird und das intermediär auftretende 4—Halogen-dihydropyran erhitzt wird, bis die Umwandlung zu dem gewünschten Y-Pyron im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, unterscheidet sich völlig von dem in vielen Schritten ablaufenden Verfahren, welches von Shono und Matsumra in Tetrahedron Letters Nr. 17, Seite 1363 (1976) beschrieben wird, wobei das 6-Alkoxy-2H-pyran-3(6H)-on mit einer methanolischen Lösung von Wasserstoffperoxid mit Natriumhydroxidlösung behandelt wird, wobei ein Epoxyketon entsteht. Das isolierte Epoxyketon wird anschließend mit Wasser unter Rückfluß mit "Dowex" 50-Ionen-Austauscherharz erhitzt es wird das gewünschte V-Pyron erhalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Darstellung von v-Pyronen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren und die Darstellung von verschiedenen Zwischenprodukten.

In den Beispielen werden Spektraldaten gegeben. Die Angaben für

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die chemische Verschiebring bei NMR-Spektren werden durch die aus der Literatur bekannten Symbole beschrieben und die Verschiebungen sind in cr-Einheiten von Tetramethtylsilan auegedrückt worden:

s μ Singlett d m Doublett t » Triplett q μ Quartett m μ Multiplett br m Breit

Beispiel 1

In einen Dreihals-Rundkolben, welcher mit einem magnetischen Rührstab, einem Gaseinlaßrohr, einem Thermometer und einem zusätzlichen Trichter versehen war, wurden 20 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf eine Temperatur von 0° bis 10⁰C gekühlt. Der zusätzliche Trichter wurde mit einer Lösung von 1-(2-Furyl)-1-äthanol (0,089 Mol) in 20 ml Tetrahydrofuran beschickt. Dieses Gemisch wurde tropfenweise in den Reaktionskolben unter Rühren eingegeben, während zur gleichen Zeit Chlor (0,30 Mol) über das Gaseinlaßrohr zugesetzt wurde. Die Additionsgeschwindigkeit wurde derart geregelt, daß der gesamte Alkohol während der Zugabe der ersten 1,3 bis 1,5 Äquivalente Chlor (etwa 30 Minuten) zugesetzt wurde, während die Temperatur unterhalb von 10⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und das Tetrahydrofuran durch Destillation entfernt. Sobald das Reaktionsgemisch

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eine Temperatur von etwa 105°C erreicht hatte, wurde ein Kühler zugesetzt und der Rückfluß für etwa 2 Stunden fortgesetzt. Sas Reaktionsgemisch wurde anschließend heiß filtriert, gekühlt, der pH-Vert auf 2,2 eingestellt und das Reaktionsgemisch auf 5°C abgekühlt. Durch Kristallisation und Filtrieren wurden 3,43 g des rohen 3-^ydroxy-2-Methyl-v-pyrons (Maltol) erhalten. Das wäßrige Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und es wurden weitere 2,58 g Maltol erhalten. Sie Destillation der vereinigten Peststoffe und Umkristallisation aus Methanol ergaben 5» 5 g (4-9 %) des reinen, weißen Maltols vom Schmelzpunkt 159,5° bis 160,5°C.

Beispiel 2

Sas Verfahren des Beispiel 1 wurde unter Veränderung der Bedingungen gemäß Tabelle 1 mit Purfurylalkoholen der allgemeinen Formel

wiederholt.

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Tabelle 1

Ein-Topf-Verfahren unter Verwendung von Chlor als Oxidationsmittel

Zweitlösungs- Oxidations- Hydrolyse- Ausbeute E mittel Temperatur ( C) Temperatur (°0) (%)

OH,	Methanol	10	100	45
OH,	Methanol	5	110	56
OH,	Methanol	-5	104	60
OH,	Methanol	-10	104	77
OH,	Methanol	-20	106	62 - 67
OH₅	THP	10	105	49
OE₅	Aceton	- 5	110	36
OH₅	CH CN	- 5	110	29
CH,	Et OAc	0	110	26
OH₅	—	10	110	17 - 30
OH₅	Benzol	10	110	26
OH₅	Methylisobutyl- keton	5	110	44
OH₅	Isopropyl- alkohol	0	110	49
OH₂OHj	Methanol	5	110	49
OH₂OH₅	Methanol	-10	110	58
OH₂OH, H	THF Methanol	10 -10	110 110	47 57
OH,	Methanol	-30	110	50

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THP - Tetrahydrofuran EtOAc - Äthylacetat

Beispiel 5

Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde mit vergleichbaren Ergebnissen bei Verwendung jedes der folgenden Zweitlösungsmittel wiederholt:

Äthanol n-Propanol iso-Butanol n-Butanol t-Butanol Dioxan

Äthyläther Isopropyläther Dimethoxyäthan

2-Methoxyäthanol 2-Äthoxyäthanol

Äthylenglykol Beispiel 4

In einen runden, mit einem Rührstab, einem Gaseinlaßrohr und einem Zusatztrichter ausgerüsteten Dreihals-Kolben wurden 20 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Wasser und Natriumbromid (0,20 Hol) eingegeben. Di· Lösung wurde auf eine Temperatur von 0° bis 2O°C gekühlt. Der Zusatztrichter wurde mit einer Lösung von 1-(2-Furyl)-1-äthanol (0,18 Mol) in 20 ml Tetrahydrofuran be-

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schickt. Diese Lösung wurde unter hefrigem Rühren tropfenweise in das Reaktionsgefäß eingegeben, während gasförmiges Chlor (0,40 Mol) über das Gaseinlaßrohr zugesetzt wurde. Die Geschwindigkeit der Alkoholzugabe wurde so eingerichtet, daß die gelborange Farbe aufrechterhalten wurde. Die Temperatur wurde unterhalb von 20⁰C mit Hilfe einer Eisbad-Kühlung gehalten. Nach der Zugabe von Alkohol und Chlor in das Reaktionsgefäß wurde die Temperatur erhöht auf Rückflußtemperatur, um das Tetrahydrofuran abzudestillieren. Das Isolationsverfahren gemäß Beispiel 1 wurde verwendet, um 12,47 g des reinen Maltola (55 % Ausbeute) zu isolieren.

Bei Verwendung von Kaliumbromid anstelle von Natriumbromid wurden im wesentlichen die gleichen Resultate erzielt.

Beispiel 5

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde unter Änderung der Bedingungen gemäß der Tabelle 2 mit Furfurylalkoholen der allgemeinen Formel

wiederholt.

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Tabelle 2

Ein-Topf-Verfahren unter Verwendung von BrCl als Oxidationsmittel, welches durch Zugabe von Chlor in situ zu NaBr entsteht.

Zweitlösungs- Oxidations- Hydrolyse- Ausbeute R mittel Temperatur (⁰C) Temperatur (⁰C) ( % )

CH₃	THP	20	104	55
CH₃	THF	27	110	54
CH₃	THF	15	110	52
OH₃	Isopropyläther	25	110	46
CH₃	Äthyläther	20	110	43
CH₃	Aceton	15	105	47
CH₃	CH_xOH	15	110	32
CH₂CH₃	THF	16	113	47
H	THF	20	109	48

THF w Tetrahydrofuran Beispiel 6

In einen mit magnetischem Rührstab, Gaseinlaßrohr, Thermometer und Zusatztrichter versehenen runden Dreihals-Kolben wurden 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser eingegeben. Diese Lösung wurde anschließend auf O⁰C gekühlt und es wurde langsam Chlor (0,10 Hol) in das Reaktionsgefäß eingegeben, während gleichzeitig 1-(2-Furyl)-1-äthanol (0,09 Mol) tropfenweise zugesetzt wurde. Sie Temperatur des Reaktionsgemisches wurde derart kon-

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trolliert, daß sie 10⁰C nicht überschritt. Anschließend wurde Brom (0,10 Mol) hinzugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt. Unter Anwendung der Isolationsmaßnahme gemäß Beispiel 1 wurde eine Ausbeute von 5»7 g Maltol erhalten.

Beispiel 7

In einem mit einem Thermometer, einem Kühler und zwei Zusatztrichtern ausgerüsteten runden Vierhals-Kolben wurden 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gegeben und die Lösung auf 10°C gekühlt. In diese Lo ung wurden unter gutem Rühren zusammen über die beiden Zusatztrichter Brom (0,20 Mol) und 1-(2-Furyl)-1-äthanol (0,09 Mol) gegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde 15°C während der ganzen doppelten Zugabe gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 10 Stunden auf 75 C erhitzt. Maltol wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 in 53-%iger Ausbeute isoliert.

Beispiel 8

Das Verfahren gemäß Beispiel 7 wurde unter Veränderung der Bedingungen gemäß der Tabelle 3 mit Furfuryl alkohol en der allgemeinen Formel

wiederholt.

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Tabelle 3

Zweitlösungs- Oxidationsmitt·!

Ausbeute

WJkJ-UaWJ-WUO- Hydrolyse—

temperatur ( C) temperatur ( C) (%)

THP

CH₅	CH_xOH
CH₂CH₅ H	THF THF
^0H5	THF

15	75	53
5	105	47
15	100	30
25	105	47
15	100	^5
50	100	20

Beispiel 9

Eine 2,8-molare Lösung von Natriumhypochlorit wurde dargestellt durch Einlassen von Chlorgas (42,6 g) in eine Lösung von 48 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser bei O⁰C. Eine Lösung von 1-(2-Furyl)-1-äthanol (0,05 Mol) in 15 ml Tetrhydrofuran und 15 ml Wasser wurde in einem Dreihals-Kolben dargestellt und auf 5°C abgekühlt. Der pH-Wert wurde mit Hilfe von 6 η HCl auf 1,0 bis 0,8 gehalten, während 21,7 ml der Hypochlorit-Lösung innerhalb einer Zeit von 33 Hinuten tropfenweise in das Reaktionsgefäß eingegeben wurden, während die Temperatur unterhalb von 5°C gehalten wurde. Anschließend wurden 15 al konzentrierter Chlorwasserstoff säure dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches anschließend erhitzt wurde, um das Tetrahydrofuran durch Destillation zu entfernen. Das Erhitzen wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Maltol wurde gemäß der Beschreibung in Beispiel 1

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isoliert. Es wurden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse bei Verwendung von Natriumhypobromid, wie bei Verwendung von Natriumhypochlorit, erzielt.

Beispiel 10

Eine Lösung von 1-(2-Furyl)-1-äthanol (0,05 Mol) in 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser bei 5°C wurde mit 21,7 ml einer 2,8-molaren Natriumhypochloritlösung versetzt. Chlor (0,05 Mol) wurde in das Reaktionsgefäß über ein Gaseinlaßrohr eingegeben, während die Temperatur unterhalb von 5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rückfluß erhitzt und das Tetrahydrofuran durch Destillation entfernt. Das Erhitzen wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Maltol gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 isoliert.

Beispiel 11

Ein Dreihals-Rundkolben wurde mit einer Lösung von 50 »1 Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran beschickt. Die Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt. Ein zusätzlicher Trichter wurde mit einer Lösung von 1-(2-Furyl)-1-äthanol (0,89 Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran beschickt und diese Lösung wurde tropfenweise dem Reaktionagefäß zugesetzt, während BrCl (0,30MoI) über ein Gaseinlaßrohr zugegeben wurde. Die Geschwindigkeit der Zugabe wurde »o gewählt, daß der gesamte Furfurylalkohol während der ersten 1,3 bis 1,5 Äquivalente BrCl zugesetzt wurde, während die Temperatur unterhalb von 30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter

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Rückfluß erhitzt und das Tetrahydrofuran durch Destillation entfernt. Sobald die Temperatur 105⁰C erreichte, wurde ein Kühler angebracht und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß für ungefähr 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Maltol gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 isoliert.

Beispiel 12

Ein runder Dreihals-Kolben mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer und zwei zusätzlichen Trichtern wurde mit 25 ml Tetrahydrofuran und 50 ml beschickt. Diese Lösung wurde mit 1-(2-Furyl)-1-äthanol (0,89 Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt, während Brom (0,16 Mol) tropfenweise hinzugesetzt wurde und die Temperatur unterhalb von 15°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde Chlor (0,10 Mol) über ein Gaseinlaßrohr zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt. Aus der gekühlten Lösung wurde Maltol gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 isoliert.

Beispiel 15

6-Hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on

Eine Lösung von 25 g 1-(2-Furyl)-1-äthanol in 125 ml Tetrahydrofuran und 125 ml Wasser bei 5°C wurde mit einem Äquivalent Brom versetzt. Die Temperatur wurde bei 5° bis 10⁰C während der gesamten Zugabe gehalten. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2,1 eingestellt und mit Äthylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Das Äthylacetat-Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Es wurde ein gelbes Ol erhalten. Das gelbe Ol wurde über Silicagel chromato-

709886/058 7

graphiert und Chloroform-Äthylacetat (3:1) eluiert. Es wurden 4,8 g eines klaren Öls erhalten, welches mit Hilfe von Spektraldaten als 6-Hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on, hergestellt aus 6-Methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on durch saure Hydrolyse, identifiziert wurde /Tetrahedron 27» Seite 1973 (197127.

IB (CHCl₅) 3700, 3300, 1700 cm"¹

HMR (CDCl ,(f): 6,8-7,1 (1H, d von d)j 6,0-6,2 (1H, d), 5,6 (1H, br. s, Austausch mitD₂O)j 5,4-5,5 (1H, d)| 4,8-5,0 (1H, q), 1,3-1,6 (3H, t).

Beispiel 14

Das Verfahren gemäß Beispiel 13 wurde unter Einsatz von Furfurylalkohol der allgemeinen Formel

Ή
R

in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet, wiederholt. Es wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

erhalten.

Äthyl-Verbindung: IR (CHC1,) 3600, 33^0, 1706 cm"¹ Wasserstoff-Verbindung: IR (CHCl,) 3565, 3300, 1703 cm"¹

709866/0587

Beispiel 15

4-Brom-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-5( 6H) -on

Eine Lösung von 25 g 1(2-Furyl)-1-äthanol in 125 ml Tetrahydrofuran und 125 ml Wasser wurde bei O⁰C bis 5°C tropfenweise mit 2,2 Äquivalenten Brom versetzt. Während der ganzen Zeit der Zugabe wurde die Temperatur auf 5°bis 10⁰C gehalten. Nach Beendigung der Brom-Zugabe wurde die Lösung bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und der pH-Wert auf 2,1 mit Hilfe einer 2 η NaOH-Lösung eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurden vereinigt, über MgSOj, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rücketand wurde über Silicagel chromatographiert und mit Chloroform-Äthylacetat (95 * 5) eluiert. Das Produkt war ein orangefarbenes Ul, welches erneut über Silicagel chromatographiert wurde und mit Chloroform-Äthylacetat (95 * 5) eluiert wurde.

NMR (CDC1₃,(O 7,3 (1H, d); 5,6 (1H,d)| 4,7 -5,0 (1H, q)| 1,1 - 1,5 (3H, m).

Beispiel 16 Das Verfahren gemäß Beispiel 15 wurde unter Verwendung von Fur-

furylalkoholen der allgemeinen Formel

in welcher R ein Wasserstoff atom oder eine Äthylgruppe bedeutet, wiederholt. Ea wurden Verbindungen der allgemeinen

709886/0587

- 4Ω -

Formel

erhalten.

Äthyl-Verbindung: 4-Brom-6-hydroxy-2-äthyl-2H-pyran-3(6H)-on

NMR (CDCl ,<f) 7,4 >(1H, d)| 4,6-4,9 (1H,m)| 1,8 - 2,2 (2H, m)j 1,0 - 1,3 (3H, t).

Wasserstoff-Verbindung; ^—Brom-ö-hydroxy^H-pyran- 3 ( 6H) -on

NMR (CDCl ,<f) 7,4 4,6 (2H, d von d).

NMR (CDCl₃,<f) 7,4 (1H,d)| 5,5 (1H, d)| Beispiel 17

Eine Lösung von 4-Brom-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on wurde durch Auflösen der Verbindung entweder in einer wäßrigen anorganischen oder wäßrigen organischen Säure hergestellt. Die Lösung wurde anschließend unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, ihr pH-Wert mit 6n NaOH auf 2,1 eingerichtet und das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Durch Einengen wurde Maltol erhalten. Die Säuren, die Reaktionszeiten und die Ausbeuten an Maltol sind in nachfolgender Tabelle angegeben:

709886/058?

Säure Konzentration (%) Reaktionszeit /Stunden/ Ausbeute/%7

HCl	32	2	68
HCl	32	5	52
HCl	18	5	35
HCl	25	V)J	49
HBr	18	5	24
H₂SO₄	35	2	26
H₃PO₄	35	2	29
CH COOH	35	2	69
CF₃COOH	rein	3	36
HNO, 0	35	3	0,4
CF₃COOH	rein	VJJ	70
CH₁COOH	rein	3	77
HCOOH	rein	3	24
H₀SO	35	5	48

Alternativ dazu können organische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol, zusammen mit sauren Substanzen, wie p-Toluolsulfonsäure und "Amberlite" IR-120, verwendet werden.

Beispiel 18

Das Verfahren gemäß Beispiel 15 wurde unter Verwendung von Chlor anstelle von Brom und unter Verwendung der geeigneten Furfurylalkohole wiederholt, um folgende Verbindungen herzustellen:

709886/058'?

Methyl; 4-Chlor-6-hydroxy-2methyl-2H-pyran-3(6H)-on NMR

(CDCl₃,0: 7,1 (1H, d)| 5,8 (iH,d)| 4,6 - 5,0 (1H, m)| 4,4 (1H, br.s.)| 1,2 - 1,5 (3H, m).

Äthyl; 4-Chlor-6-hydroxy-2-äthyl-2H-pyran-3(6H)-on

NMR (CDCl₅,cT)i 7,0 - 7,1 (1H, d)| 6,5 - 6,0 (2H, m)| 4,4 - 5,0 (1H, m)| 1,6 - 2,1 (2H, m)j 0,9 - 1,1 (3H,t).

Wasserstoff: 4-Chlor-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on

NMR (CDCl₃,(T): 7,1 - 7,2 (iH,d)| 5,6 (1H,
4,4 - 4,9 (2H, d von d) (D₀O zugesetzt).

Beispiel 19

Das Verfahren gemäß Beispiel 15 wurde wiederholt, um Verbindungen der allgemeinen Formel

HO

zu gewinnen, in der R eine Propyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt und ·· ein Brom- oder Chloratom bedeutet.

Beispiel 20

4-Brom-6-hydroxy-2methyl-2H-pyran-3(6H)-on wurde unter Vermindertem Druck bei 40°C 16 Stunden erhitzt. Der erhaltene ölige Feststoff wurde aus Isopropyl kristallisiert und es wurden
6,6^l-0xybis-/5-brom-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on7 vom Schmelz-

709886/050'?

punkt 125°C erhalten.

Beispiel 21

Bas Verfahren gemäß beispiel 20 wurde unter Verwendung von Aus gangssubstanzen der allgemeinen Formel

,0

HO'

in der R ein Wasserstoffatom, eine Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet und X ein Brom- oder Chloratom darstellt, wiederholt. Es wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

erhalten.

R X Schmelzpunkt (⁰C)

CH₅ Cl 177° bis 179°

Cl 132° bis 135°

Beispiel 22

Eine Lösung τοη 4-Brom-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on (0,0025 Mol) in 20 ml 35 %-iger Phosphorsäure wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Maltol (54 %) wurde gemäß dem Verfahren

709886/058 7

nach Beispiel 1 isoliert.

Beispiel 25

Verbindungen der allgemeinen Formel

R·

in welcher R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt und X ein Brom- oder Chloratom bedeutet, wird gemäß dem Verfahren nach Beispiel 22 behandelt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel

erhalten, in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat.

Beispiel 24-

Eine Lösung von 6-Methoxy-2-methyl-2H-pyram-3(6H)-on (0,01 Mol) in 20 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit gasförmigem Chlor (0,01 Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rückfluß eine Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt, der pH-Wert der Lösung mit einer 30 %-igen NaOH-Lösung auf 7,0 eingestellt und das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde eingeengt. Es wurde Maltol erhalten, welches aus

709886/058*7

~⁴⁵~ 2728A99

Methanol zum reinen Produkt (56 %) vom Schmelzpunkt 159»5°bis 160,5 C umkristallisiert wurde.

Beispiel 25

Sas Verfahren gemäß Beispiel 24 wurde unter Verwendung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel

R¹O

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, H¹ einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COH¹¹ darstellt, wobei R¹¹ einen Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest bedeutet. Es wurden ^-Pyrone der allgemeinen Formel

erhalten, in welcher R ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet.

Beispiel 26

Sas Verfahren gemäß Beispiel 24 wurde wiederholt mit vergleichbaren Ergebnissen, wobei Essigsäure jeweils durch eine der folgenden Lösungsmittel ersetzt wurdet

709886/0 5 87

Ameisensäure

Methanol

Äthanol

Tetrahydrofuran

Benzol

Äthylenglykol

Trifluoreseigsäure

Aceton

Acetonnitril

Beispiel 27

Das Verfahren gemäß Beispiel 24- wurde mit vergleichbaren Ergebnissen wiederholt, wobei Chlor durch Brom, Natrium- oder Kaliumhypochlorit oder -hypobromit, gasförmiges Bromchlorid oder in situ hergestelltes Bromchlorid durch Addition von Chlor zu einer Lösung von Natriumchlorid, ersetzt wurde.

Beispiel 28

4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-2H-pyran-5(6H)-on Eine Lösung von 6-Methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on (0,05 Mol) in 70 ml Dichlormethan wurde bei -10⁰C mit Chlor (o,05 Mol) über ein Gaseinlaßrohr versetzt. Im Anschluß an diese Zugabe wurde Tritähylamin (0,05 Mol) langsam zugesetzt, während die Temperatur auf -10⁰C gehalten wurde. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, abfiltriert, um das Triäthylaminhydrochlorid zu entfernen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch erneutes Auflösen des Rohproduktes in Äther-Benzol und anschlie-

709886/0587

ßendem Filtrieren wurden die letzten Spuren von Triäthylaminhydrochlorid entfernt. Durch Entfernen des Lösungsmittels wurde 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-2H-3(6H)-on in 99 %-iger Ausbeute gewonnen. Die NMR-Analyse der Signale bei 5,05 bis 5,25 zeigte deutlich zwei Dublette in einem Verhältnis von 3:1, welche dem Proton in C-6-Stellung der beiden möglichen Isomeren der Verbindung entsprechen. Beide optischen Formen des trans-Isome ren waren aus einer Kohlenhydrat-Vorstufe durch Paulsen, Eberstein und Koebernick, Tetrahedron Letters, Seite 4377 (1974), dargestellt worden.

Beispiel 29

4-Brom-6-nethoxy-2-methyl-2H-pyran-5(6H)-on Das Verfahren gemäß Beispiel 28 wurde unter Ersatz des Chlors durch Brom wiederholt. Es wurde 4-Brom-6-methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on in 93 %-iger Ausbeute gewonnen. Die beiden optischen Formen des trans-Isomeren waren durch Paulsen und Mitarbeiter, Tetrahederon Letters, Seite 43777 (1974), dargestellt worden.

Beispiel 50

Das Verfahren gemäß Beispiel 28 bzw. 29 wurde unter Verwendung von Auegangsverbindungen der allgemeinen Formel

R¹O

709886/0587

in der R ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 2 bis 4-Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt und R¹ einen Alkylrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, wiederholt. Es wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹O

in der R und R¹ die vorstehend genannte Bedeutung haben und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gewonnen.

Beispiel 51

4—Brom-6-achetyl-2H-pyran-5(6H)-on

Es wurde eine Lösung von 6-Acetyl-2H-pyran-3(6H)-on in Dichlormethan nach dem Verfahren aus Tetrahedron 27, Seite 1973 (1971)» dargestellt. Es wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 6 bromiert und ergab die Verbindung 4—Brom-6-acetyl-2H-pyran-3(6H)-on vom Schmelzpunkt 78° bis 80⁰C. Das Massenspektrum der Verbindung zeigte den erwarteten Mutterpeak bei den Masseneinheiten 234- und

Beispiel 52

4-Brom-6-acetyl-2-methyl-2H-5(6H)-on

Das Verfahren gemäß Beispiel 31 wurde unter Verwendung von 6-JLcetyl-2-methyl-2H-pyran-3(6H)on wiederholt. Es wurde das 4-Brom-6-acetyl-2-methyl-2H-4(6H)-on erhalten, dessen Massenspektrum Mutterpeaks bei den Maeseneinheiten 24-9,96 und 24-7,96

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enthielt. Serner wurden folgende NMR-Daten erhalten:

(cT,CDCl₃): 7,3 (1H, d)| 6,4 (1H, d von d)| 4,7 (1H, Q)j 2,2 (3H, S)$ 1,4 (3H, S).

Beispiel 33

Das Verfahren gemäß Beispiel 28 wurde unter Verwendung von Chlor anstelle von Brom wiederholt mit Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel χ

■ ο

R¹O

in der R ein Wasserstoff atom, einen JLlkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, B* einen Alkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel -COR'' bedeutet, wobei R" eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe bedeutet. Es wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹O

erhalten, in welcher R und R* die vorstehend genannte Bedeutung haben und X ein Chloratom darstellt.

7 O 9 8 8 B / O K

Beispiel 34

Ein mit einem Rührstab und einem Kühler ausgerüsteter Rundkolben wurde mit 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on und Essigsäure beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Maltol wurde in 65 %-iger Ausbeute nach dem Abkühlen erhalten.

Beispiel 35

Das Verfahren gemäß Beispiel 34 wurde mit vergleichbaren Ergebnissen unter Verwendung von Ameisensäure anstelle von Essigsäure wiederholt.

Beispiel 36

Das Verfahren gemäß Beispiel 34 wurde unter Verwendung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel

R¹O

in welcher R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel -COR¹¹ bedeutet, worin R¹' eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe darstellt und X ein Brom- oder Ohloratom bedeutet, wiederholt. Es wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

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erhalten, in welcher R ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt.

Beispiel 57

6-Methyl-2-äthyl-3-hydroxy-4H-pyran--4-on Ein runder Dreihals-Kolben wurde mit 28 ml Methanol und 38 ^ml Wasser beschickt. Die Lösung wurde auf -15°C abgekühlt und mit 0,166 Mol 5-Methyl-2-(2-hydroxy-propyl)-furan (J. Org. Che., 26, Seite 1673, (1960)) und mit 0,416 Mol Chlor gelichzeitig versetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur zwischen -16° und -8°0 gehalten. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Lösung auf 80⁰C erhitzt und für etwa 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH-Wert auf 2,1 eingestellt und das Gemisch mit Chloroform (3 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und nachfolgend mit Salzlösung gewaschen und Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wurde filtriert und zu einem dunklen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert und es wurden 8.06 g ( 30 % Ausbeute) eines Feststoffes erhalten. Die Sublimation führte zu einem reinen Produkt vom Schmelzpunkt 157° his 159°C.

709886/0S87

Analyge Berechnet für CgH₁₀O₃: C, 62,33| H, 6,54 Gefunden: C, 62,05| H, 6,44

NMR (CSCl₃,(f)| 6-CH₃, 2,33 (3H, s)| 2-CH₃, 1,30 (3H, t)| 2-CH₂-, 2,75 (2H, Quartett), 5H, 6,23 (1H, s).

Beispiel 38

2«6-Simethyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on

In einem runden Dreihals-Kolben wurden 28 ml Wasser und 32 ml Methanol gegeben und das Gemisch auf -15°C gekühlt. Sie Lösung wurde gleichzeitig mit 0,167 Mol 5-Methyl-2-(«—hydroxy-äthyl)-furan (J. Org. Chem., 26, Seite 1673, 1960) und mit 0,416 Mol Chlor versetzt. Sie Temperatur wurde während der Zugabe auf -15°bis -10°C gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Sie gekühlte Lösung wurde auf einen pH-Wert eingestellt und mit Chloroform ( 3 χ 100 ml) extrahiert. Sie Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ser Rückstand, ein dunkles Ol wurde über Silicagel ehr oma to graph iert und entwickelst mit Methylenchlorid/Äthylacetat ( 95 : 5 ). Sas Produkt wurde durch Eindampfen isoliert und nach der Umkristallisation aus Methanol als ein brauner Feststoff in 25 Jt-iger Ausbeute erhalten. Sie Sublimation führte zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 161⁰C bis 163⁰C.

709886/0587

Berechnet für O₇H₈O₂I C, 59,99| H, 5_t75 Gefundent C, 59»83} H, 5,82

»ME (ODCl₃,if)| 6-OH₃, 2,33 (3H, s)t 2-CH₅, 2,26 (3H, 2)| 5-H, 6,10 (1H, s).

Dr. Va/ro

709886/0587

Claims

272849*

1. /Verfahren zur Herstellung von tf-Pyronen der allgemeinen Formel I

dadurch gekennzeichnet« daß ein 4—Halogendihydropyran der allgemeinen Formel II

oder ein 6,6'-Oxybis^?-Halogen-2H-pyran-3(6H)-on7 der allgemeinen Formel V

in denen R ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Benzylrest darstellt, B* ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit Λ bis 4-Eohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

709886/0587 jf

ORIGINAL INSPECTED

-COR" bedeutet, worin R" eine Methyl-, Ithyl- oder Phenylgruppe darstellt, R¹" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Chloroder Bromatom darstellt, in saurer wäßriger Lösung erhitzt wird, bis die Hydrolyse im wesentlichen vollständig abgelaufen ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« daß die für die Hydrolyse benötigte Säure durch Auflösen der Verbindung der allgemeinen Formel II oder V in wäßriger anorganischer oder organischer Säure vor dem Erhitzen zur Verfügung gestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur, bei welcher die Hydrolyse durchgeführt wird, im Bereich von 70° bis 160⁰C liegt.

4. Verfahren nach Anspruch Λ bis 3, dadurch gekennzeichnet« daß als Y-Pyron das 2-Methyl-3hydroxy-4H-pyran-4—on oder das 2-A"thyl-3-hydroxy-4H-Pyran-4-on eingesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet« daß als V-Pyron das 6-Methyl-2äthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on oder 2,6-Dimethyl-3-hydroacy-4H-pyran-4-on eingesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet, daß das als Zwischenprodukt auftretende 4-Halogendihydropyran

709886/0587

der allgemeinen Formel II durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

in der R, R¹ und R¹'* die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -50° bis 50°C mit mindestens einem Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hyprobromige Säure oder deren Gemischen, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, dargestellt wird.

7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet« daß als Lösungsmittel Wasser, ein Alkenol oder Diol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Äther mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Keton, ein Hitril, Ester oder Amid von niedrigem Molekulargewicht verwendet werden.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet« daß das Lösungsmittel Methanol, Tetrahydrofuran, Isopropyläther oder Aceton ist.

9. Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet! daß die als Zwischenprodukt auftretende Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen eines Furfurylalkohole der all-

709886/0587

gemeinen Formel III

in der R lind R¹'' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in wäßriger Lösung mit mindestens einem Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemische bei einer Temperatur von -50°C bis 50°C bis zum im wesentlichen vollständigen Ablauf der Reaktion, dargestellt wird.

iO. Verfahren nach Anspruch 9« dadurch gekennzeichnet« daß die Reaktion in Gegenwart eines zweiten Lösungsmittels stattfindet, welches ein Alkenol oder Diol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Äther mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Keton, ein Nitril, Ester oder Amid von niedrigem Molekulargewicht ist.

11· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet; _t daß das zweite Lösungsmittel Methanol, Tetrahydrofuran, Isopropyläther oder Aceton ist·

12. Verfahren nach Anspruch 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das halogenhaltig© Oxidationsmittel Chlor oder Bromchlorid ist.

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"^r" 2728A99

13. Verfahren nach Anspruch 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß für die zur nachfolgenden Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel II benötigte Säure in situ hergestellt wird durch Säureverlust der Zwischenprodukte, welche im Verlaufe der Reaktion mit dem halogenhaltigen Oxidationsmittel gebildet werden.

14. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die als Zwischenprodukt auftretende Verbindung der allgemeinen Formel V durch Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II"

in der B und Z die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, hergestellt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß die als Zwischenprodukt auftretende Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III

70Θ886/0587

in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -30° bis 30°C mit mindestens zwei Äquivalenten eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemischen bis zu im wesentlichen vollständigen Ablauf der Reaktion, dargestellt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser, ein Alkenol oder Diol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Äther mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Keton, ein Nitril, Ester oder Amid von niedrigem Molekulargewicht ist.

17. Verfahren zur Herstellung von γ-Pyronen der allgemeinen Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1 aus einem Furfurylalkohol der allgemeinen Formel III gemäß der Definition in Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Furfurylalkohol der allgemeinen Formel III in wäßriger Lösung bei einer Temperatur von -50° bis 50°C mit mindestens zwei Äquivalenten eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemisch umgesetzt wird und das erhaltene 4—Halogendihydropyran-Zwischenprodukt bis zur im wesentlichen vollständigen Hydrolyse umgesetzt wird.

18. Verfahren zur Herstellung von V-Pyronen der allgemeinen Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1, dadurch ge-

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2728Λ99

kennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 6 in saurer wäßriger Lösung mit mindestens einem Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemischen umgesetzt wird und anschließend das Reaktionsgemisch erhitzt wird, bis die Hydrolyse des Zwischenproduktes im wesentlichen vollständig abgelaufen ist.

· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch Kekenyy-eichTiet;, daß die ale Zwischenprodukt auftretende Verbindung der allgemeinen Formel IV das 6-Methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on ist, die Lösung eine wäßrige Essigsäure darstellt, das Oxidationsmittel gasförmiges Chlor ist und das erhaltene Produkt das 2-Methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on darstellt.

20. Verbindungen der allgemeinen Formel II*

dadurch gekennzeichnet, daß H ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benaylgruppe darstellt, B¹" ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z Ohlor oder Brom darstellt.

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21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II¹ gemäß der Definition in Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet« daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III

in der B und R'' · die in Anspruch 20 genannte Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -50 C bis 50°C mit mindestens zwei Äquivalenten eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemischen umgesetzt wird, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist.

22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine ι Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, B¹ ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COR¹' darstellt, in der R" eine Methyl-, ithyl- der Phenylgruppe

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bedeutet, R"¹ ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Chlor oder Bromatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

in der B, R¹ und R¹ · · die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -50⁰O bis 30°C mit mindestens einem Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemischen umgesetzt wird, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet« daß das Lösungsmittel Wasser, ein Alkenol oder Diol mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen, ein Ither mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Keton, Hitril, Ester oder Amid von niedrigem Molekulargewicht ist.

24. Verfahren nach Anspruch 22 und 23, dadurch gekennzeichnet. daß B eine Xthylgruppe darstellt und R* einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel -COR¹¹, in der R" eine Methyl-, Ithyl- oder Phenylgruppe darstellt, bedeutet, und R"¹ und I die in Anspruch

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genannte Bedeutung haben.

25- Verbindungen der allgemeinen Formel VI

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COE¹' bedeutet, in der R" eine Methyl, Äthyl- oder Phenylgruppe darstellt, R¹¹¹ ein Vasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

26. Verbindungen der allgemeinen Formel V

dadurch gekennzeichnet, daß R ein Vasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzyl gruppe bedeutet und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäß der Definition in Anspruch 26, dadurch gekenn-

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zeichnet« daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II¹¹

dehydriert wird.

28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV

in der R, E¹ und R¹'' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein Furfurylalkohol der allgemeinen Formel III gemäß der Definition in Anspruch 9 in wäßriger Lösung mit mindestens einem Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromohlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemischen bei Temperaturen bei -50°bis 3O⁰C umgesetzt wird, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist.

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