SE445041B - Forfarande for framstellning av gamma-pyroner - Google Patents

Description

820051852 Maltol och etylmaltol förstärker aromen i en mångfald olikartade livs~ medelsprodukter. Dessa föreningar användes dessutom såsom komponenter i parfymer och essenser. 2-alkenylpyromekonsyror rapporteras i den ameri- kanska patentskriften 3.644.635 och 2-arylmetylpyromekonsyra beskrives i den amerikanska patentskriften 3.365.469 såsom inhiberande tillväxt av bakterier och svampar och är användbara såsom arom- och aromförstärkande medel i livsmedel och drycker och aromförstärkare i parfymer.

Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av en gamma-pyron, som har formeln /lon | | m \ \_R Rll-I vari R är väte eller alkyl med l-4 kolatomer och R"' är yäte eller alkyl med l-4 kolatomer, vilket förfarande utmärkes därav att det inne- fattar reaktion av en förening, som har formeln _______ 01: < _ (1 1 I I n ' '/"\u i R vari R och R"' har ovan angiven betydelse, i vattenlösning vid en tempeatur av -50 till 50°C med minst två ekvivalenter av en halogenhaltig oxidant utvald bland klor, brom, bromklorid, hypoklorsyrlighet, hypobrom- syrlighet eller blandningar därav och upphettning av det erhallna 4-halo- dihydropyranintermediatet tills hydrolysen är väsentligen fullständig.

Enligt uppfinningen åstadkommas sålunda en ny och lätt syntes av gamma- pyroner med formeln (Il ovan, särskilt'maltol (2-metyl-3-hydroxi-4H- pyran-4-on) och besläktade föreningar i ett i ett enda kärl utfört för- farande med användning av en furfurylalkohol med formeln (III) ovan. 8200518-2 Enïígt detta i ett enda kärï utfört förfarande bríngas en furfury1a1koho1 1 ett vattenhaltigt medium att reagera med två ekviva1enter av en haïogen- haïtig oxidant och reaktionsb1andn1ngen upphettas därefter för hydro1ys av det biïdade íntermediatet. Förfarandet utfört i ett enda kärï kan representeras av föïjande ekvation: (III) vari R är väte eïïer a1ky1 med 1-4 koïatomer, R“' är väte e11er a1ky1 med 1-4 koïatumer; och XY är C12, Brz, C1Br, HOXI, HOBr e11er bïand- ningar därav. Den fu11a reaktionsvägen visas i följande schema: X RI a s °~0' \ on (1111) vu____ _ e “ ' ëzfifisäëšfiig ån sa-fišfi 11' <#____ __ QUNJTY 'X o 3 t _ // 49 _ -f I/,on d Ü *lf-t í l Ukvn/'XÜ \R_ 'Ran \\O R' oH __ T1(11') öppenkedjig taui-:omer Poon ._______ 8200518-2 Lefebvre et al. visade i J. Med, Chem., lg, 1084 (l973) att furfuryl- alkoholer direkt kunde omvandlas till 6-hydroxi-2H-pyran-3(6H)-oner när en persyraoxidant såsom perättiksyra eller m-kloroperbensoesyra an- * vändes. Det första steget enligt Lefebvre utnyttjar en persyra i ett organiskt lösningsmedel och leder sannolikt till ett 6-acetoxi- eller 6-m-klorobensoyloxipyranderivat, som hydrolysas till 6-hydroxiföreningen under upparbetningen i närvaro av vatten. Vatten användes inte vid -reaktionens första steg och skulle i realiteten vara skadligt. I vart fall kan förfarandet enligt Lefebvre et al inte direkt leda till omvand- ling av en furfurylalkohol till en gamma-pyron.

Kritiskt för förfarandet för framställning av intermediaten enligt uppfinningen är användningen av en vattenhaltig lösning av en halogen- haltig oxidant. En furfurylalkohol kan rent oxideras till en 6-hydroxi- -2H-pyran-3(6H)-on med användning av en ekvivalent av en halogenhaltig oxidant i vatten eller vatten/organiskt samlösningsmedel. Det är över- raskande och oväntat att finna att 6-hydroxi-2H-pyran-3(6H)-oner kan omvandlas till gamma-pyroner. En 6-hydroxi-ZH-pyran-3(6H)-on kan be- traktas såsom en hemiacetal av en aldehyd och såsom sädan kan den för- väntas undergå ett flertal icke önskade bireaktioner säsom överoxidation eller kondensationer av aldol-typ. Vid användning av två ekvivalenter av en halogenhaltig oxidant i vatten eller vatten och ett organiskt sam- lösningsmedel fortskrider reaktionen lätt från en furfurylalkohol till en gamma-pyron. Detta nya förfarande utfört i ett enda kärl erbjuder fördelarna av användning av prisbillig C12, Brz, BrCl, HOCl, HOBr eller blandningar därav såsom det halogenhaltiga oxidationsmedlet.

Isolering av den önskade gamma-pyronen förenklas i hög grad emedan lös- ningsmedel, oxidant och mineralsyrabiprodukt samtliga är flyktiga och kan avlägsnas i vakuum för erhâllning av rå gamma-pyron direkt med högt utbyte genom enkel koncentration.

Förfarandet utfört i ett enda kärl genomfördes genom upplösning av en furfurylalkohol i vatten eller vatten och ett samlösningsmedel. Samlös- ningsmedlet kan vara blandbart eller icke blandbart med vatten och kan utväljas från ett brett intervall av lösningsmedel såsom C]-C4-alkanoler eller dioler, exempelvis metanol; G2-C10-etrar, exempelvis tetrahydrofuran eller isopropyleter; lâgmolekylära ketoner, exempelvis aceton; lågmole- kylärahnitrilerå lågmolekylära estrar och lâgmolekylära amider. De före- i QUALITY 8200518-2 dragna samlösningsmedlen är C]-C4-alkanoler och CZ-C10-etrar, varvid metanol föredrages på grund av kostnaden. ' Lösningen hålles vid en temperatur av -50 till 50°C, företrädesvis från -l0 till l0°C. Till denna lösning sättes en önskad furfurylalkohol under det att man samtidigt försätter reaktionsblandningen med en halogen- haltig oxidant (två ekvivalenter). Reaktionsblandningens temperatur hälles vid -so :iii so°c, företrädesvis -io :iii io°c, under haiagentiiisatsen.

Om man använder ett lågkokande samlösningsmedel avlägsnas detta genom destillation efter fullbordade tillsatser. Reaktionsblandningen upp- hettas därefter till en temperatur vid vilken hydrolysen fortskrider vid godtagbar hastighet, exempelvis 70-l60°C. Den vanligen använda hydro- lystemperaturen är l00-ll0°C. Upphettningen fortsättes tills hydrolysen av det bildade 4-halo-dihydropyran-intermediatet är väsentligen full- ständig (vanligen l-2 timmar). Den syra som är nödvändig för katalys av denna slutliga hydrolys bildas in situ genom förlust av syra från de intermediat som bildas under reaktionens förlopp. Ytterligare syra kan tillsättas om så önskas.

Den halogenhaltiga oxidanten utväljes bland klor, brom, bromklorid, hypklorsyrlighet eller hypobromsyrlighet eller blandningar därav.

Bromklorid är en kommersiellt tillgänglig gas. Den kan framställas in situ genom tillsats av klor till en lösning av natrium- eller kalium- bromid eller genom tillsats av brom till en lösning av natrium- eller kaliumklorid. Hypoklorsyrlighet och hypobromsyrlighet kan lämpligen bildas in situ genom tillsats av vattenhaltig syra (HCl, HZSO4 eller HBr) till en lösning av en alkalimetall- eller jordalkalimetallhypo- halit, t.ex. Na0cl, KOCl eller Ca(0Cl)2. Baserat på kostnadsfaktorer är de föredragna halogenhaltiga oxidanterna klor- och bromklorid fram- ställda in situ.

Följande exempel belyser framställning av gamma-pyronerna med användning av förfarandet enligt uppfinningen.

I de exempel där spektraldata anges rapporteras NMR-kemiska data med symboler enligt konventionell litteratur och samtliga förändringar ut- tryckes såsom §-enheter från tetrametylsilan: 8200518-2 [i 6 s = singlett t = triplett q = kvartett Exempel l “ I en trehalsad rundbottnad kolv, försedd med en magnetisk omrörare, ett gasinloppsrör, en termometer och en ytterligare dropptratt, infördes 20 ml tetrahydrofuran och 50 ml vatten. Lösningen kyldes till en tempera- tur av 0-l0°C. Den ytterligare dropptratten beskickades med en lösning av l(2-furyl)-l-etanol (0,089 mol) i 20 ml tetrahvdrofuran och detta material infördes droppvis till den omrörda reaktionskolven under det att klor (0,30 mol) tillsattes via gasinloppsröret. Tillsatshastigheten var sådan att all alkohol tillsattes i de första l,3-1,5 ekvivalenterna klor (ucgefär 30 minuter) under det att temperaturen upprätthölls under l0°C. Reaktionsblandningen upphettades till återflöde och tetrahydrofuranen avlägsnades genom destillation. När reaktionsblandningen nådde en tem- peratur av ungefär l05°C tillsattes en kylare och återflödeskokningen fortsattes i ungefär 2 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades därefter het, kyldes, pH inställdes på 2,2 och reaktionsblandningen kyldes till 5°C. Kristallisation och filtrering gav 3,43 g rå 3-hydroxi-2-metyl-72 pyron (maltol). Det vattenhaltiga filtratet extraherades med kloroform för erhållning av en andra skörd av 2,58 g maltol. Destillation av de förenade fasta substanserna och omkristallisation ur metanol gav 5,5 g (49 %) ren vit maltol, smältpunkt l59,5-l60,5°C.

Exempel 2 Förfarandet i exempel l upprepades under varierande betingelser såsom visas i tabell I nedan med furfurylalkoholer enligt formeln: oxidant R - Samlösnings- medel Temp. (°C) 0200518-2 'Tabell I I ett kärl utfört förfarande med användning av klor såsom Utbyte (%) CH3 metanol CH3 metanol CH3 metanol CH3 metanol CH3e metanol CH3 THF CH3 aceton CH3 CH3CN CH3 Et0Ac CH3 inget CH3 bensen CH3 metylisobutylketon CH3 isopropylalkohol CHZCH3 metanol CHZCH3 metanol CHZCH3 THF H metanol CH3 metanol THF = tetrahydrofuran Et0Ac = etylacetat Exempel 3 Temp. (°C) vid oxidation vid hydrolxs -l0 l00 5 ll0 -5 l04 -10 104 -20 l06 l0 l05 -5 ll0 -5 ll0 0 ll0 10 ll0 l0 110 5 ll0 0 ll0 5 ll0 -10 ll0 10 ll0 -l0 ll0 -30 ll0 45 56 60 77 62-67 49 36 29 26 17-30 26 44 49 49 58 47 57 50 Förfarandet enligt exempel 2 upprepades med jämförbara resultat med användning av vart och ett av följande samlösningsmedel: etanol, n-propanol, isobutanol, n-butanol, t-butanol, dioxan, etyleter, 2-etoxietanol och etylen- isopropyleter, dimetoxietan, 2-metoxietanol, glykol. Éššflflålli I en trehalsad, rundbottnad kolv, försedd med en omrörare, ett gasin- loppsrör och en tillförseltratt infördes 20 ml tetrahydrofuran, 50 ml vatten och natriumbromid (0,20 mol). Lösningen kyldes till en temperatur 58200518-2 av 0-20°C. Tillsatstratten beskickades med en lösning av l(2-furyl)-l- etanol (0,l8 mol) i 20 ml tetrahydrofuran och denna sattes droppvis till den hastigt omrörda reaktionskolven under det att gasformig klor (0,40 mol) tillfördes via gasinloppsröret. Alkoholtillsatsen skedde med sådan hastighet att en gulorange färg bibehölls. Temperaturen hölls under 20°C med isbadskylning. När både alkoholen och kloren tillförts reaktions- kolven stegrades temperaturen till återflöde för avdestillation av tetrahydrofuran. Isolationsförfarandet i exempel l tillämpades för isola- tion av l2,47 g ren maltol (55 % utbyte). T väsentligen samma resultat erhölls med användning av kaliumbromid istället för natriumbromid.

Exempel 5 Förfarandet i exempel 4 upprepades under varierande betingelser, vilka visas i tabell II nedan, med furfurylalkoholer enligt formeln: Tabell II- I ett kärl genomfört förfarande med användning av BrCl såsom oxidant, bildad in situ genom tillsats av klor till Naßr R Samlösningsmedel Temp. (QC) Temp. (OC) Utbyte vid oxidation vid hydrolys (%) CH3 THF _ 20 l04 55 CH3 THF 27 ll0 54 CH3 THF _ 15 íll0 , 52 CH3_ isopropyleter 25 ll0 46 CH3 etyleter 20 ll0 43 CH3 aceton 15 l05 47 CH3 CH30H l5 ll0 32 CHZCH3' THF l6 ll3 47 H THF 20 109 48 THF = tetrahydrofuran 8200518-2 'Exempel 6 I en trehalsad rundbottnad kolv, försedd med en magnetisk omrörare, ett gasinloppsrör, en termometer och en tillsatstratt, infördes 50 ml tetra- hydrofuran och 50 ml vatten. Denna lösning kyldes därefter till 0°C och klor (0,l0 mol) tillfördes långsamt i reaktionskolven under det att l(2-furyl)-l-etanol (0,09 mol) tillsattes droppvis. Reaktionsblandningens temperatur fick inte överskrida l0°C. Brom (0,l0 mol) tillfördes därefter och reaktionsblandningen upphettades till återflöde. Efter isolation enligt exempel l erhölls ett utbyte av 5,7 g maltol, Exempel 7 I en fyrhalsad rundbottnad kolv, försedd med termometer, kylare och två tillsatstrattar, infördes 50 ml tetrahydrofuran och 50 ml vatten och lösningen kyldes till l0°C. Till denna väl omrörda lösning sattes tillsamans i de tvâ tillsatstrattarna brom (O,20 mol) och l(2-furyl)- l-etanol (0,09 mol). Blandningens temperatur hölls vid l59C under den dubbla tillsatsen. Reaktionsblandningen upphettades därefter till 75°C i l0 timmar. Maltol isolerades enligt förfarandet i exempel l (53 % utbyte).

Exempel 8 Försöket i exempel 7 upprepades under varierande betingelser, vilka visas i tabell III, med furfurylalkoholer enligt formeln: [Ä\(OU Tabell III R samiosningsmeaei Temp. (°.c) Temp. (°c) utbyte vid oxidation vid hydrolys (%) cH3 THF i Ts *75 53 cH3 cH3oH s Tos 47 CH3 inget l5 100 30 cH2cH3 THF 25 Tos 47 H THF Ts Too 45 CH3 THF 50 100 20 8200518-2 _; _.. ...,. ' _ ;4Exempel 9.

En 2,8M natriumhypokloritlösning framställdes genom att föra klorgas (42,6 g) in i en lösning av 48 g natriumhydroxid i 150 ml vatten vid 0°C.

En lösning av l(2-furyl)-1-etanol (0,05 mol) i 15 ml tetrahydrofuran och 15 ml vatten framställdes i en trehalsad kolv och kyldes till 5°C. Under upprätthållning av ett pH från 1,0 till 0,8 med 6N HCl tillsattes 21,7 ml hypokloritlösning droppvis till reaktionskolven under en tidsperiod av ungefär 33 minuter under upprätthållande av temperaturen under 5°C, 15 ml koncentrerad klorvätesyra sattes därefter till reaktionsbland- i ningen, som därefter upphettades för avlägsning av tetrahydrofuran genom destillation. Upphettningen fortsattes ytterligare en timme. Maltol iso- lerades såsom beskrivits i exempel 1. väsentligen samma resultat erhölls när natriumhypobromit användes i stället för natriumhypoklorit.

Exempel l0__ Till en lösning av 1(2-furyl)-1-etanol (0,05 mol) i 15 ml tetrahydro- furan och 15 ml vatten vid 5°C sattes 21,7 ml 2,8M natriumhypoklorit- lösning. Klor (0,05 mol) infördes i reaktionskolven via ett gasinlopps- rör under upprätthållande av temperaturen under 506. Reaktionsbland- ningen upphettades därefter till återflöde och tetrahydrofuranen av- lägsnades genom destillation. Upphettningen fortsattes ytterligare en timme. Reaktionsblandningen kyldes och maltol isolerades enligt för- farandet i exempel l.

Exempel ll En trehalsad rundbottnad kolv beskickades med en lösning av 50 ml vatten och 20 ml tetrahydrofuran och lösningen kyldes till OOC. En tillförsel- tratt beskickades med en lösning av l(2-furyl)-l-etanol (0,89 mol) i 25 ml tetrahydrofuran och denna lösning sattes droppvis till reaktions- kolven under det att BrCl (0,30 mol) tillfördes via ett gasinloppsrör.

Tillsatshastigheten var sådan att all furfurylalkohol tillsattes i de första 1,3-1,5 ekvivalenterna av BrCl under upprätthâllning av tempera- turen under 30°C. Reaktionsblandningen upphettades till âterflöde och tetgahydrofuranen avlägsnades genom destillation. När temperaturen nått 105 C tillkopplades en kylare och reaktionsblandningen upphettades under âterflöde i ungefär 2 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och maltol aisolerades enligt exempel 1. 8200518-2 11 "Exempel 12 En trehalsad rundbottnad kolv, försedd med magnetisk omrörare, termo- meter och två tillsatstrattar, beskickades med 25 ml tetrahydrofuran och 50 ml vatten. Till denna lösning sattes 1(2-furyl)-1-etanol (0,89 mol) i 25 ml tetrahydrofuran under det att brom (0,l6 moå) tillsattes dropp- vis under upprätthållande av en temperatur under 15 C. Efter fullbordade tillsatser tillfördes klor (0,10 mol) via ett gasinloppsrör och reaktions- blandningen upphettades till återflöde. Maltol isolerades ur den kylda lösningen enligt exempel 1.

Exempel 13 6-metyl-2-etyl-3-hydroxi-4H-pyran-4-on I en trehalsad rundbottnad kolv infördes 28 m1 metanol och 38 ml vatten.

Lösningen kyldes till -15°C och 0,166 mol 5-metyl-2-(2-hydroxipropyl)- furan (J. Org. Chem., 26, 1673, 1960) och 0,416 mol klor tillsattes samtidigt. Under tillsatsen hölls temperaturen mellan -16 och -800.

När tillsatsen var fullbordad värmdes lösningen till 8000 och åter- flödeskokades i ungefär 3 timmar. Efter kylning till rumstemperatur inställdes pH på 2,1 och blandningen extraherades med kloroform (3 x 100 ml). De förenade organiska skikten tvättades med vatten, saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Den organiska lösningen filtrerades, indunstades för erhâllning av en tjock mörk fast substans. Den fasta substansen omkristalliserades två gånger ur metanol för erhållning av 8,06 g (30 % utbyte) vit fast substans. Sublimering gav en ren produkt, smäitpunkt 1s7-1s9°c.

Analys: Beräknat för C8H1003: C 62,33 H 6,54 Funnet : C 62,05 H 6,44 NMR (CdC13, 5): 6-CH3, 2,33 (3H, S); 2-CH3, 1,30 (3H, t); 2-CH -, 2,75 (ZH, kvartett), 5H, 6,23 (1H, s).

Exempel 14 2,6-dimetyl-3-hydroxi-4H-pyran-4-on I en trehalsad rundbottnad kolv infördes 28 ml vatten och 32 ml metanol och blandningen kyldes till -15°C. Lösningen behandlades med 0,167 mol 5-metyl-2-(aehydroxi-etyl)furan (J. Org. Chem., 26, 1673 (1960) och 0,416 mol klor samtidigt. Temperaturen hölls vid -l5° till -1000 under till- satsen. Blandningen fick anta rumstemperatur under 30 minuter och upp- , i) i QUALITY s20051s-2 12 hettades ti11 återfïöde i 3 timmar. Den kylda Iösningen instäïldes pä - pH 2,1 och extraherades med kïoroform (3 x 100 ml). Kïoroformextrakten kombinerades, tvättades med vatten och saltlösning, torkades över maone- siumsulfat, fiïtrerades och índunstades. Återstoden, en mörk olja, kromato- graferades på kiseïgeï som framkaïlades med metylenkïorid/etyïacetat (95:5).

Produkten, som isolerades genom indunstning, omkristaïliserades ur meta- noï såsom en guïbrun fast substans (utbyte 25 %). Subïimeríng gav vita kristaner, smältpunkt 161-1es°c. 1 a Ana1ys: .

Beräknat för C7H802: C 59,99 H 5,75 Funnet : C 59,83 H 5,82 _ NMR (CDC13, 2); 6-CH3, 2,33 (3H, s); 2-CH3, 2,26 (3H, s); 5-H, 6,10 (IH, s). fifiooí* ouAuTv

Claims (4)

8200518-2 " I _ 13 PATENTKRÅV

1. l. Förfarande för framställning av en gamma-pyron, som har formeln 0 H \ on g _ | u) 0 n RIII vari R är väte eller alkyl med l-4 kolatomer ooh R"' är väte eller alkyl med l-4 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar en förening, som har formeln Oll / \ ..._ . (III) RI!! vari R och R"' har ovan angiven betydelse, att reagera i vattenlösning vid en temperatur av -50 till 5006 med minst två ekvivalenter av en halogenhaltig oxidant utvald bland klor, brom, bromklorid, hypoklorsyrlig- het, hypobromsyrlighet eller blandningar därav och Üpphettning av det bildade 4-halo-dihydropyranintermediatet tills hydrolysen är väsentligen fullständig.

2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den temperatur vid vilken hydrolysen genomföras är inom intervallet 70 :m 160%. ,

3. Förfarande enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionen gcnomföres i närvaro av ett samlösningsmedel, som utgöres av en alkanol eller en diol med l-4 kolatomer, en_eter' med 2-l0 kolatomer, en lägmolekylär keton, nitril, ester eller amid. 8200518-2 14

4. Förfarande enïigt patentkravet 3, knä n n e t e c k n a t därav, att sam1ösningsmed1et är metanoï, tetrahydrofuran, isopropyïeter e11er aceton. 5, Förfarande enïigt något av patentkraven 1-4, k ä n n e t e c k n a t därav, att den haïogenhaïtiga oxidanten är kïor elïer bromklorid.