Vynález se týká způsobu přípravy y-pyronů a zejména přípravy y-pyronů hydrolýzou určitých produktů, z nichž některé se připravují z příslušných furfurylalkoholů použitím halogen obsahujících oxidačních činidel.

Maltol (2-methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on) je v přírodě se vyskytující sloučenina nalezená v kůře mladých modřínů, jehličí borovic a cikorce. První průmyslovou výrobou byla destruktivní destilace dřeva. Syntézu maltolu z 3-hydroxy-2-(l-piperidylmethyl)-

I, 4-pyronu uvedli Spielman a Freifelder v

J. Am. Chem. Soc., 69 2908 (1947). Schenck a Spielman, J. Am. Chem. Soc., 67, 2276 (1945), získali maltol alkalickou hydrolýzou solí streptomycinu. Chawla a McGonigal, J. Org. Chem., 39, 3281 (1974) a Lichtenthaler a Heidel, Angew. Chem., 81, 998 (1969), uvádějí syntézu maltolu z chráněných derivátů cukrů.. Shono a Matsumura, Tetrahedron Letters 17, 1363 (1976), popisují pětistupňovou syntézu maltolu z methylfurfurylalkoholu.

Izolace 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-onu jako jedné z charakteristických komponent sladkého aroma při rafinaci melasy je uvedena v práci Hiroshi Ito, Agr. Biol. Chem., 40, (5), 827 až 832 (1976). Tato sloučenina byla předtím syntetizována postupem popsaným v USA patentu č. 3 468 915.

Syntéza y-pyronů, jako je pyromekonová kyselina, maltol, ethylmaltol a ostatní 2-substituované 3-hydroxy-y-pyrony, je popsána v USA patentech číslo 3 130 204, 3 133 089, 3 140 239, 3 159 652, 3 365 469, 3 376 317, 3 468 915, 3 440 183 a 3 446 629.

Maltol a ethylmaltol zvyšují vůni a aroma různých potravinářských produktů. Kromě toho tyto sloučeniny jsou použitelné jako přísady do parfémů a esencí. 2-alkenylpyromekonové kyseliny uváděné v USA patentu č. 3 644 635 a 2-arylmethylpyromekonové kyseliny popsané v USA patentu č. 3 365 469 inhibují růst bakterií a plísní a jsou použitelné pro zvyšování vůně a aroma u potravin a nápojů a jako složky zvyšující aroma u parfémů.

Vynález se týká způsobu přípravy y-pyronů obecného vzorce I

ve vodném kyse-i··®!

výhodou při tep-1 I né hydrolýzy 6,6 - | který se vyznačuje· tím, že ve vodném kyse ' lém roztoku se zahřívá, s \ ’ lote 70 až 160 °C, až do úplné

-oxybis[ 4-halogen-2H-pyran-3 (6H) -on ] obecného vzorce V

kde R je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, R’” je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a X je atom chloru nebo bromu.

Kyselina požadovaná pro hydrolýzu se může přidat k reakční směsi, například rozpuštěním sloučeniny vzorce V, ve vodné anorganické nebo organické kyselině před zahříváním nebo se · alternativně může kyselina uvolňovat in šitu během přípravy jak je popsáno níže.

Sloučenina vzorce V se může připravit dehydratací sloučeniny vzorce II”

X

ikde R a X mají význam uvedený výše.

j V čs. patentu č. 203 921 je popsána snadná syntéza y-pyronů vzorce I výše, jmenovitě maltolu (2-methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-onu) a příbuzných sloučenin postupem bez izolace meziproduktů, přičemž jako výchozí surovina se používá furfurylalkohol vzorce III výše. .

Při tomto postupu bez izolace meziproduktů se furfurylalkohol ve vodném médiu nechá reagovat se dvěma ekvivalenty oxidačního činidla obsahujícího halogen a reakční směs se pak zahřívá, přičemž dojde k hydrolýze vzniklého meziproduktu. Tento postup bez izolace meziproduktů může být znázorněn následujícím vztahem:

kde R je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, R’” je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a XY je C12, Brz, CIBr, HOC1, HOBr nebo jejich směs. Celková reakce je patrná z následujícího schématu:

ai“)

R oxidační činidlo

tautomer s otevřeným řetězcem

D 41 —

R'~C:O I C Γ7 I cm i C=O i H—COH I R

(I) tautomer s otevřeným řetězcem s

Lefebvre a spolupracovníci J. Med. Chem, 16, 1084 (1973) prokázali, že furfurylalkoholy se mohou přímo převést na 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-ony, jestliže se použije jako oxidační činidlo perkyselina jako je peroctová kyselina nebo m-chlorperbenzoová kyselina. První stupeň v Lefebvrově práci využívá perkyselinu v organickém rozpouštědle a pravděpodobně vede к 6-acetoxy- nebo 6-m-chlorbenzoyloxyderivátu pyranu, který se pak hydrolyzuje na 6-hydroxysloučeninu během zpracování vodou. Voda se nepoužívá v prvém stupni reakce, neboť by nepříznivě ovlivňovala průběh reakce. V každém případě postup podle Lefebvra a spolupracovníků nemůže vést přímo ke konversi furfurylalkoholu na χ-pyron.

Kritické pro postup pro přípravu produktů jak je uvedeno, je použití vodného roztoku halogen obsahujícího oxidačního činidla. Furfurylalkohol se může čistě oxidovat na 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on použitím jednoho ekvivalentu halogen obsahujícího oxidačního činidla ve vodě nebo ve vodně organickém rozpouštědle. Je překvapující a neočekávané, že 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-ony se mohou převést na χ-pyrony. Na 6-hydroxy-2H-pyran-3-(6H)-on se může pohlížet jako na poloacetal aldehydu a jako takový může podléhat řadě nežádoucích reakcí jako je další oxidace a kondenzace aldolového typu. Použitím dvou ekvivalentů halogen obsahujícího oxidačního činidla ve vodě nebo vodně organickém rozpouštědle probíhá reakce hladce z furfurylalkoholu na χ-pyron. Tento nový postup bez isolace meziproduktů má výhodu v tom, že se používají nenákladná, halogen obsahující oxidační činidla C12, Вг2, BrCl, HOC1, HOBr nebo jejich směsi. Isolace požadovaného χ-pyronu je značně zjednodušena, neboť rozpouštědlo, oxidační činidlo a minerální kyselina vzniklá jako vdlejší produkt jsou těkavé a mohou s odstranit ve vakuu a získá se surový y-pyron přímo ve vysokém výtěžku jednoduchým zahuštěním.

Postup bez izolace meziproduktů se provádí rozpuštěním furfurylalkoholu ve vodě nebo ve vodě spolu s organickým rozpouštědlem. Jako takové rozpouštědlo se může použít rozpouštědlo mísitelné s vodou nebo mísitelné s vodou a může být vybráno z široké řady rozpouštědel jako jsou alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dioly s 1 až 4 atomy uhlíku, například methanol, ethery s 2 až 10 atomy uhlíku, například tetrahydrofuran nebo isopropylether, nízkomolekulární ketony, například aceton, nízkomolekulární nitrily, nízkomolekulární estery a nízkomolekulární amidy. Výhodnými rozpouštědly jsou alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, ethery s 2 až 10 atomy uhlíku a vzhledem к ceně je nejvýhodnější methanol. Roztok se udržuje při teplotě —50 °C až 50 °C s výhodou —10 až 10 °C. К tomuto roztoku se přidává požadovaný furfurylalkohol a současně se přidává к reakční směsi halogen obsahující oxidač ní činidlo (dva ekvivalenty). Teplota reakční směsi se během přidávání halogenu udržuje na —50 až 50 °C, s výhodou na —10 až 10 °C. Jestliže se používá nízkovroucí rozpouštědlo, odstraní se destilací po skončení přidávání. Reakční směs se pak zahřívá na teplotu při které probíhá hydrolýza v dostatečné míře, například na teplotu 70 až 160 °C. Obecně se pro hydrolýzu používá teplota 100 až 110 °C. V zahřívání se pokračuje až do úplné hydrolýzy 4-halogen-dihydropyranového meziproduktu (obvykle 1 až 2 hodiny). Kyselina nutná pro katalýzu této konečné hydrolýzy se uvolňuje in sítu odštěpením kyseliny z meziproduktu během průběhu reakce. V případě potřeby se může přidávat další kyselina.

Halogen obsahující oxidační činidlo se vybírá ze skupiny zahrnující chlor, brom, bromchlorid, kyselinu chlornou nebo kyselinu bromnou nebo jejich směsi. Bromchlorid je obchodně dostupný plyn. Může se připravovat in sítu přidáváním chloru к roztoku bromidu sodného nebo draselného nebo přidáváním bromu к roztoku chloridu sodného nebo draselného. Kyselina chlorná a kyselina bromná se s výhodou mohou uvolňovat in šitu přidáním vodné kyseliny (HC1, H2SO4 nebo HBr) к roztoku chlornanu nebo bromnanu alkalického kovu nebo kovu alkalickézeminy, jako je například NaOCl, KOC1 nebo Ca(OCl)2. Výhodná oxidační činidla obsahující atom halogenu, podle jejich ceny, jsou chlor a bromchlorid připravovaný in šitu.

Furfurylalkohol ve vodném roztoku s případně přítomným rozpouštědlem se může nechat reagovat při —10 až 10 °C se dvěma ekvivalenty halogen obsahující činidla. Po 30 minutovém míchání při teplotě místnosti se pH reakční směsi upraví na 2 přidáním silné báze a reakční směs se extrahuje rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Odstraněním rozpouštědla se získá 4-halogen-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on vzorce II, který se může hydrolyzovat na požadovaný χ-pyron. 4-halogen-dihydropyran se může dehydratovat zahříváním ve vakuu a získá se 6,6’-oxybis[4-halogen-2H-pyran-3(6H)-on). Tento dimer poskytuje požadovaný χ-pyron hydrolýzou popřípadě za přídavku kyseliny.

Následující příklady objasňují přípravu χ-pyronů podle vynálezu a přípravu různých meziproduktů.

V příkladech, kde jsou uvedeny spektrální údaje, jsou NMR posuny uvedeny ve shodě s běžnými symboly a veškeré posuny jsou v <5 jednotkách za použití tetramethylsilanu jako standardu.

s = singlet d = dublet t — triplet q = kvartet m = multiplet br = široký.

Příklad 1

4-brom-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H )-on

K roztoku 25 g l-( 2-furyl )-l-ethanolu v 125 ml tetrahydrofuranu a 125 ml vody se při 0 až 5 °C přikape 2,2 ekvivalentu bromu. Při přidávání se teplota udržuje na 5 až 10 °C. Po skončení přidávání se roztok míchá při teplotě místnosti 30 minut a 2 N roztokem hydroxidu sodného se pH upraví na 2,1. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (3 X 100 ml). Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří k suchu. Odparek se chromatografuje na silikagelu a eluuje směsí chloroformu a ethylacetátu - (95 : 5). Produkt je oranžový olej, který byl . rechromatografován na silikagelu a eluován směsí chloroformu a ethylacetátu . (95 : 5).

NMR (CDC15, <5) 7,3 (1H, d), 5,6 (1H, d), 4,7 až 5,0 (1H, q), 1,1 až 1,5 (3H, m).

Pří klad 2

Postup podle příkladu 1 se opakuje za použití furfurylalkoholu vzorce

CV

R a získá se sloučenina vzorce

kde R je atom vodíku nebo ethyl.

Ethyl-sloučenina 4-brom-6-hydroxy-2-ethyI-2H-pyran-3(6H)-on, NMR (CDC13, 5) 7,4 (1H,

d), 4,6 až 4,9 (1H, m), 1,8 až 2,2 (2H, m), 1,0 až 1,3 (3H, t).

Sloučenina s vodíkem 4-brom-6-hydroxy-2H- -pyran-3(6H)-on, . NMR (CDC13, <) ' 7,4 (1H, d),

5,5 (1H, dl), 4,6 (2H, dd).

P ř í k 1 - a d 3

Roztok 4-brom-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-onu se připraví rozpuštěním sloučeniny ' buď ve vodné, anorganické nebo - vodné organické kyselině. Roztok se pak zahřívá k varu, ochladí se na- teplotu místnosti a pH se 6 N roztokem· ' hydroxidu sodného upraví na 2,1, načež se reakční směs extrahuje chloroformem. Zahuštěním' se získá maltol. Použité kyseliny, doba' reakce a výtěžky maltolu jsou následující:

kyselina	koncentrace (%)	reakční doba (h)	výtěžek (%)
HC1	32	2	68
HC1	32	5	52
HC1	18	5	35
HC1	25	3	49
HBr	18	5	24
H2SO4	35	2	26
H3PO4	35	2	29
CH3COOH	35	2	69
CF3COOH	100	3	36
HN03	35	3	0,4
CF3COOH	100	3	70
CH3COOH	100	3	77
HCOOH	100	3	24
H2SO4	35	5	48

Alternativně se mohou použít organická rozpouštědla jako je benzen a toluen, spolu s kyselými materiály jako je p-toluensulfonová kyselina a iontoměnič („Amberlit” IR 120).

Příklad 4

Způsob podle příkladu 1 se opakuje použitím chloru místo bromu a použitím příslušných furfurylalkoholů. Připraví se následující sloučeniny:

Methyl:

4-chlor-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on

NMR (CDC13, δ): 7,1 (IH, d), 5,8 (IH, d),

4,6 — 5,0 (IH, m), 4,4 (IH, široký s), 1,2 až 1,5 (3H, m).

Ethyl:

4-chlor-6-hydroxy-2-ethyl-2H-pyran-3 (6H) -on

NMR (CDC13, δ): 7,0 až 7,1 (IH, d), 5,6 až 6,0 (2H, m), 4,4 až 5,0 (IH, m), 1,6 až 2,1 (2H, m), 0,9 až 1,1 (3H, t).

Sloučenina s vodíkem:

4-chlor-6-hydroxy-2H-pyran-3 (6H) -on

NMR (CDC13, 5): 7,1 až 7,2 (IH, d), 5,6 (IH,

d), 4,4 až 4,9 (2H, dd) (přídavek DzO).

Příklad 5

Způsob podle příkladu 1 se opakuje pro přípravu sloučenin vzorce kde R je propyl, butyl, fenyl nebo benzyl,

X je brom nebo chlor.

Příklad 6

4-brom-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on se zahřívá 16 hodin ve vakuu při 40 °C. Vzniklá olejovitá pevná látka se krystaluje z isopropylalkoholu a získá se 6,6’-oxybis- [ 4-brom-2-methy l-2H-pyran-3 (6H) -on] t. t. 125 °C.

Příklad 7

Způsob podle příkladu 6 se opakuje za použití výchozího materiálu vzorce

a připraví se sloučenina vzorce

kde R je atom vodíku, ethyl, propyl, butyl, fenyl nebo benzyl, X je atom bromu nebo chloru.

R____________________________________X________________________________1.1. (°C)

СНз Cl 177 až 179

CH2CH3 Cl 132 až 135

Příklad 8

Sloučenina vzorce kyseliny fosforečné a roztok se zahřívá asi 5 hodin. Získá se sloučenina vzorce

kde R je atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, fenyl nebo benzyl а X je atom kde R má význam uvedený výše, bromu nebo chloru, se rozpustí v 20 ml 35%