DE2760221C2

DE2760221C2 -

Info

Publication number: DE2760221C2
Application number: DE2760221A
Authority: DE
Inventors: Thomas Mott Old Lyme Conn. Us Brennan; Daniel Patrick Pawcatuk Conn. Us Brannegan; Paul Douglas Gales Ferry Conn. Us Weeks; Donald Ernest Doylestown Pa. Us Kuhla
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-08-02
Filing date: 1977-06-22
Publication date: 1989-10-05
Also published as: ES470746A1; EG13080A; FI72723B; YU40166B; PH13926A; FI831704L; NL182476C; JPS5436270A; SE433079B; DE2728499C2; DD132494A5; FI72722C; HK30681A; HU186026B; IE45642B1; IE45641B1; DE2760220C2; FI831703L; HU185687B; IE790586L

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von gamma-Pyronen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl und R′′′ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Maltol (2-Methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on) ist eine in der Natur auftetende Verbindung, welche in der Rinde von jungen Lärchen, in Tannennadeln und Zichorie gefunden wird. Eine frühe technische Darstellung beruhte auf der zersetzenden Destillation von Holz. Die Synthese von Maltol aus 3-Hyroxy-2-(1-piperidylmethyl)-1,4-pyron ist aus J. Am. Chem. Soc., 69, Seite 2908 (1947) von Spielman und Freifelder bekannt. Schenck und Spielman erhielten Maltol durch alkalische Hydrolyse von Streptomycinsalzen, J. Am. Chem. Soc., 67, Seite 2276 (1945). Chawla und McGonigal, J. Org. Chem., 39, Seite 3281 (1974) und Lichtenthaler und Heidel, Angew. Chem., 81, Seite 998 (1969), berichteten über Synthesen von Maltol aus geschützten Kohlenhydrat-Derivaten. Shono und Matsumura, Tetrahedron Letters Nr. 17, Seite 1363 (1976), beschrieben eine Fünschritt-Synthese von Maltol unter Verwendung von Furfurylalkohol als Ausgangssubstanz.

Die Isolierung von 6-Methyl-2-äthyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on als einer der charakteristischen Bestandteile mit süßem Aroma in den bei Raffinationsprozessen erhaltenen End-Melassen wurde von Hiroshi Ito in Agr. Biol. Chem., 40 (5), Seiten 827 bis 832 (1976) berichtet. Diese Verbindung wurde vor kurzem gemäß dem Verfahren der US-PS 34 68 915 synthetisiert.

Die Synthesen von γ-Pyronen, wie bspw. Pyromeconsäure, Maltol, Äthylmaltol und anderen 2-substituierten-3-Hydroxy-γ-Pyronen sind in den US-PS 31 30 204, 31 33 089, 31 40 239, 31 59 652, 33 65 469, 33 76 317, 34 68 915, 34 40 183 und 34 46 629 beschrieben.

Maltol und Äthylmaltol verstärken Duft und Aroma einer Vielzahl von Lebensmitteln. Darüber hinaus werden diese Verbindungen als Zusatzstoffe in Parfüms und Essenzen verwendet. Die in der US-PS 36 44 635 erwähnten 2-Alkenylpyromeconsäuren und die in der US-PS 33 65 469 beschriebenen 2-Arylmethylpyromeconsäuren inhibieren das Wachstum von Bakterien und Pilzen und können zur Verstärkung des Duftes und des Aromas in Lebensmitteln und Getränken und als Aroma-Verstärker in Parfüms verwendet werden.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von gamma-Pyronen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) in hoher Ausbeute zur Verfügung zu stellen.

Dies wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß man ein 4-Halogen-2H-pyran-3(6H)-on der allgemeinen Formel

worin R und R′′′ die angegebenen Bedeutungen besitzen und X Chlor oder Brom und R′ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder COR′′ bedeuten, worin R′′ Methyl, Ethyl oder Phenyl ist, in wäßrigsaurer Lösung bei 70 bis 160°C hydrolysiert.

Die für die Hydrolyse benötigte Säure kann dem Reaktionsgemisch beigesetzt werden, bspw. durch Auflösen der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II in einer wäßrigen anorganischen oder organischen Säure vor der Erhitzung. Alternativ dazu kann die Säure in situ während der Darstellung der Zwischenverbindungen, wie nachfolgend beschrieben wird, dargestellt werden.

Die vorstehend aufgeführte Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R, R′ und R′′′ die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit mindestens einem Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemische in einem Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von -50° bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, dargestellt werden, wie in der DE-OS 27 28 499 näher beschrieben.

Ferner stellt die vorliegende Erfindung eine neue und einfache Synthese von γ-Pyronen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I zur Verfügung, insbesondere von Maltol (2-Methyl-3-hydroxy-4H-pyran- 4-on) und verwandten Verbindungen, über ein Eintopf-Verfahren aus einem Furfurylalkohol der vorstehend genannten allgemeinen Formel III.

Gemäß diesem Eintopf-Verfahren wird ein Furfurylalkohol in wäßrigem Medium mit 2 Äquivalenten eines halogenhaltigen Oxidationsmittels umgesetzt und das Reaktionsgemisch zur Hydrolyse der erhaltenen Zwischenverbindung nachfolgend erhitzt. Das Eintopf-Verfahren kann anhand folgender Gleichung dargestellt werden

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, R′′′ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und XY eine der Substanzen Cl₂, Br₂, ClBr, HOCl, HOBr oder deren Gemische darstellt. Der gesamte Reaktionsablauf ist in dem nachfolgenden Schema dargestellt:

Lefebvre und Mitarbeiter wiesen gemäß J. Med. Chem., 16, Seite 1084 (1973) nach, daß Furfurylalkohole direkt in 6-Hydroxy-2H- pyran-3(6H)-one überführt werden können, wenn Persäuren als Oxidationsmittel eingesetzt werden, wie bspw. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure. In dem ersten Schritt des Verfahrens nach Lefebvre wird eine Persäure in einem organischen Lösungsmittel verwendet und führte wahrscheinlich zu einem 6-Acetoxy- oder 6-m-Chlorbenzoyloxypyran-Derivat, welches nachfolgend zu der 6-Hydroxyverbindung während der Aufbereitung in Wasser hydrolysiert wird. Wasser wird in dem ersten Schritt der Reaktion nicht verwendet und würde darüber hinaus schädlich sein. Auf jeden Fall kann das Verfahren nach Lefebvre und Mitarbeitern nicht direkt zu einer Umsetzung eines Furfurylalkohols zu einem γ-Pyron führen.

Entscheidend für das Verfahren zur Darstellung der Zwischenverbindungen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von wäßriger Lösung eines halogenhaltigen Oxidationsmittels. Ein Furfurylalkohol kann rein oxydiert werden zu einem 6-Hydroxy- 2H-pyran-3(6H)-on unter Verwendung eines Äquivalents eines halogenhaltigen Oxidationsmittels in Wasser oder Wasser/organischem Zusatz-Lösungsmittel. Es ist ein überraschendes und unerwartetes Ergebnis, daß 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)-one zu γ-Pyronen umgesetzt werden können. Ein 6-Hydroxy-2H-pyran- 3(6H)on kann als ein Halbacetal eines Aldehyds aufgefaßt werden und von einem solchen könnte erwartet werden, daß es zahlreichen unerwünschten Nebenreaktionen unterliegt, wie bspw. der Oxidation oder einer Kondensation von Aldol-Typ. Durch Verwendung von zwei Äquivalenten eines halogenhaltigen Oxidationsmittels Wasser oder in Wasser und einem organischen Zweit-Lösungsmittel schreitet die Reaktion sanft von einem Furfurylalkohol zu einem γ-Pyron. Dieses neue Eintopf-Verfahren bringt die Vorteile mit sich, daß die billigen halogenhaltigen Oxidationsmittel Cl₂, Br₂, BrCl, HOCl, HOBr oder deren Gemische eingesetzt werden können. Die Isolierung des gewünschten γ-Pyrons wird wesentlich vereinfacht, da Lösungsmittel, Oxidationsmittel und die als Nebenprodukt anfallende Mineralsäure alle flüchtig sind und unter vermindertem Druck entfernt werden können. So wird ein rohes γ-Pyron direkt in hohen Ausbeuten durch einfache Einengung gewonnen.

Das Eintopf-Verfahren wird durchgeführt durch Auflösen eines Furfurylalkohols in Wasser oder in Wasser und einem zusätzlichen Lösungsmittel. Das Zweit-Lösungsmittel kann mit Wasser mischbar oder mit Wasser unmischbar sein. Es kann aus einem weiten Bereich von Lösungsmitteln ausgewählt werden wie aus den C₁- bis C₄-Alkanolen oder -Diolen, bspw. Methanol, aus C₂- bis C₁₀-Äthern, bspw. Tetrahydrofuran oder Isopropyläther, aus niedermolekularen Ketonen, bspw. Aceton, aus niedermolekularen Nitrilen, niedermolekularen Estern und niedermolekularen Amiden. Die bevorzugten Zweit-Lösungsmittel sind C₁- bis C₄-Alkanole und C₂- bis C₁₀- Äther, wobei Methanol wegen seiner geringen Kosten bevorzugt ist. Die Lösung wird bei einer Temperatur von -50° bis 50°C, vorzugsweise -10° bis 10°C, gehalten. Diese Lösung wird mit einem gewünschten Furfurylalkohol versetzt, während gleichzeitig ein halogenhaltiges Oxidationsmittel (zwei Äquivalente) dem Rekationsgemisch zugesetzt wird. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird während der Halogenaddition bei -50° bis 50°C, vorzugsweise bei -10° bis 10°C gehalten. Sofern ein niedrigsiedendes Zweit- Lösungsmittel verwendet wird, wird es nach Beendigung des gesamten Zusatzes durch Destillation entfernt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur erhitzt, bei welcher die Hydrolyse in einer angemessenen Geschwindigkeit abläuft, bspw. auf 70° bis 160°C. Die im allgemeinen verwendete Hydrolysetemperatur liegt zwischen 100° und 110°C. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis die Hydrolyse des gebildeten 4-Halogen-Dihydropyran-Zwischenproduktes im wesentlichen völlig abgelaufen ist (üblicherweise 1 bis 2 Stunden). Die zur Katalyse dieser abschließenden Hydrolyse notwendige Säure wird in situ erzeugt durch Abspaltung der Säure aus den Zwischenprodukten, welche im Verlauf der Reaktion entstehen. Sofern erforderlich, kann zusätzliche Säure hinzugesetzt werden.

Bei dem halogenhaltigen Oxidationsmittel handelt es sich um Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige oder hypobromige Säure oder deren Gemische. Bromchlorid ist ein im Handel zu erwerbendes Gas. Es kann in situ erzeugt werden durch Hinzusetzen von Chlor zu einer Lösung von Natrium- oder Kalium-Bromid oder durch Hinzusetzen von Brom zu einer Lösung von Natrium- oder Kaliumchlorid. Hypochlorige und hypobromige Säuren werden bequemerweise in situ erzeugt durch Hinzufügen einer wäßrigen Säure (HCl, H₂SO₄ oder HBr) zu einer Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hypohalogenids, wie bspw. NaCCl, KOCl oder Ca(CCl)₂. Die aus Kostengründen bevorzugten halogenhaltigen Oxidationsmittel sind Chlor und Bromchlorid, welche in situ dargestellt werden.

Wie vorstehend beschrieben, wird das als Zwischenprodukt auftretende 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung des geeigneten Furfurylalkohols mit einem Äquivalent eines halogenhaltigen Oxidationsmittels hergestellt. Das isolierte Zwischenprodukt wird einfach in das gewünschte γ-Pyron überführt durch Umsetzung mit einem zusätzlichen Äquivalent eines halogenhaltigen Oxidationsmittels und anschließender Hydrolyse des gebildeten 4-Halogen-6-hydroxy-2H-pyran-3-(6H)-ons der allgemeinen Formel II, wie vorstehend beschrieben wurde.

Alternativ dazu kann ein Furfurylalkohol in wäßriger Lösung mit einem geeigneten Zweit-Lösungsmittel bei Temperaturen von -10° bis 10°C mit zwei Äquivalenten eines halogenhaltigen Oxidationsmittels umgesetzt werden. Im Anschluß an ein 30minütiges Rühren bei Raumtemperatur wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Hilfe einer starken Base auf zwei eingestellt und das Reaktionsgemisch mit einem Lösungmittel, wie Äthylacetat, extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels wird das 4-Halogen-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on der allgemeinen Formel II′ gewonnen, welches zu dem gewünschten γ-Pyron hydrolysiert werden kann.

Ein 6-Alkoxy-2H-pyran-3(6H)on kann gemäß der Methode aus Tetrahedron Letters, Nr. 17, Seiten 1363-1364 (1976) dargestellt werden. Ein Furfurylalkohol wird anodisch zu dem 2-(1-Hydroxyalkyl)-2,5-dialkoxy-dihydrofuran alkoxyliert. Die Behandlung mit einer starken organischen Säure führt zu der gewünschten 6-Alkoxy-Verbindung. Die 6-Acylverbindung kann durch konventionelle Behandlung der 6-Hydroxyverbindung mit dem geeigneten Anhydrid in Gegenwart von Pyridin dargestellt werden.

Das 6-Acyl- oder 6-Alkoxy-2H-pyran-3(6H)-on wird in Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, halogenierten Lösungsmitteln, Äthern, C₁- bis C₄-Alkanolen oder Diolen oder niedermolekularen Ketonen, Nitrilen, Estern oder Amiden aufgelöst. Bevorzugte Lösungsmittel sind Essigsäuren, Ameisensäure oder Methanol. Ein Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Gemische wird bei Raumtemperatur hinzugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 70° bis 160°C erhitzt, im allgemeinen auf 100° bis 110°C, bis die Umsetzung zu dem gewünschten γ-Pyron im wesentlichen vollständig abgelaufen ist (etwa 1 bis 3 Stunden). Das γ-Pyron kann aus dem gekühlten, neutralisierten Reaktionsgemisch nach Stehenlassen oder durch Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, welches nach Einengen zu dem γ-Pyron führt, erhalten werden.

Im Falle organischer Säuren und anderer protischer Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure, anderen organischen Säuren und Alkanolen, die nicht vor ihrem Einsatz hefrig getrocknet wurden, wird kein zusätzliches Wasser in der vorstehend beschriebenen Reaktion hinzugesetzt. Bei der Verwendung von nichtprotischen Lösungsmitteln ist Wasser jedoch erforderlich und wird hinzugesetzt zur Umwandlung des als Zwischenprodukt auftretenden 4-Halogen-6-substituierten-2H-pyran-3-(6H)-ons zu dem Pyron. Sofern ein niedrig siedendes Lösungsmittel bei der Reaktion verwendet wird, so wird es durch Destillation entfernt, unmittelbar bevor das Reaktionsgemisch auf 100 bis 110°C erhitzt wird zur hydrolytischen Umwandlung des als Zwischenprodukt auftretenden 4-Halogen-dihydropyrans zu dem γ-Pyron.

Gegebenenfalls kann das 4-Halogen-dihydropyran dargestellt und isoliert werden durch Ausführung der Halogenierung bei einer Temperatur in einem Bereich von -20° bis 20°C, vorzugsweise von 5° bis 10°C, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamid. Nach etwa 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, filtriert, um das Triäthylamid- Hydrochlorid zu entfernen, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Es wird das 4-Halogen-dihydropyran erhalten. Diese Verbindung kann durch etwa einstündiges Erhitzen in wäßriger Lösung unter Zusatz einer Säure in einem Temperaturbereich von 70° bis 160°C, insbesondere in einem Temperaturbereich von 100° bis 110°C, schnell in das γ-Pyron umgewandelt werden.

Dieses Verfahren, in welchem das 6-Acyl- oder 6-Alkoxy-2H-pyran- 3(6H)-on in einem organischen Lösungsmittel mit einem Äquivalent eines halogenhaltigen Oxidationsmittels umgesetzt wird und das intermediär auftretende 4-Halogen-dihydropyran erhitzt wird, bis die Umwandlung zu dem gewünschten γ-Pyron im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, unterscheidet sich völlig von dem in vielen Schritten ablaufenden Verfahren, welches von Shono und Matsumra in Tetrahedron Letters Nr. 17, Seite 1363 (1976) beschrieben wird, wobei das 6-Alkoxy-2H-pyran-3(6H)-on mit einer methanolischen Lösung von Wasserstoffperoxid mit Natriumhydroxidlösung behandelt wird, wobei ein Epoxyketon entsteht. Das isolierte Epoxyketon wird anschließend mit Wasser unter Rückfluß mit "Dowex"® 50-Ionen-Austauscherharz erhitzt; es wird das gewünschte γ-Pyron erhalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Darstellung von γ-Pyronen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.

In den Beispielen werden Spektraldaten gegeben. Die Angaben für die chemische Verschiebung bei NMR-Spektren werden durch die aus der Literatur bekannten Symbole beschrieben und die Verschiebungen sind in δ-Einheiten von Tetramethylsilan ausgedrückt worden:

s = Singlett
d = Doublett
t = Triplett
q = Quartett
m = Multiplett
br = Breit

Beispiel 1

Eine Lösung von 6-Methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on (0,01 Mol) in 20 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur mit gasförmigem Chlor (0,01 Mol) behandelt, um 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Rückfluß eine Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt, der pH-Wert der Lösung mit einer 50%igen NaOH-Lösung auf 7,0 eingestellt und das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde eingeengt. Es wurde Maltol erhalten, welches aus Methanol zum reinen Produkt (56%) vom Schmelzpunkt 159,9° bis 160,5°C umkristallisiert wurde.

Beispiel 2

Ein mit einem Rührstab und einem Kühler ausgerüsteter Rundkolben wurde mit 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on und Essigsäure beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Maltol wurde in 65%iger Ausbeute nach dem Abkühlen erhalten.

Beispiel 3

Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde mit vergleichbaren Ergebnissen unter Verwendung von Ameisensäure anstelle von Essigsäure wiederholt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von gamma-Pyronen der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl und R′′′ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Halogen-2H-pyran-3(6H)-on der allgemeinen Formel worin R und R′′′ die angegebenen Bedeutungen besitzen und X Chlor oder Brom und R′ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder COR′′ bedeuten, worin R′′ Methyl, Ethyl oder Phenyl ist, in wäßrigsaurer Lösung bei 70 bis 160°C hydrolysiert.