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Verfahren zur Herstellung einer neuen Guanidinverbindung Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Heptamethylen- imino)-ätliylguanidin der Formel
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und dessen Säureadditionssalzen.
Dieses neue Guanidinderivat und seine Salze hat blutdrucksenkende Wirksamkeit und kann als blutdrucksenkendes Mittel, speziell bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Ein besonderes Merkmal der neuen Verbindung ist ihre starke, langandauernde Wirkung bei geringer Toxizität.
Zur Salzbildung verwendet man Säuren, die therapeutisch verwendbare Salze ergeben, wie anorganische Säuren, vor allem Schwefelsäure(n), aber auch Salpetersäure, Phosphorsäure(n), Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, aber auch Perchlorsäure, Thiocyansäure usw. sowie organische Säuren, z. B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Hydroxymalein-, Dihydroxy- malein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Me- thansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfonsäure oder Benzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, 4-Aminobenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Benzolsulfon-, Anthranil-, Sulfanil-, Phenylessig-,
Zimt-, Mandel-, 2-Phenoxy- benzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, p-Toluolsulfon-, Naph- thalinsulfonsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin usw. Dabei kann es sich um Mono- oder Polysalze handeln.
Das 2-(Heptamethylen-imino)-äthylguanidin, sein Sulfat oder andere therapeutisch verwendbare Salze davon soll als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man auf 2-(Heptamethylen-imino)-äthylamin oder dessen Salze eine Verbindung einwirken lässt, welche mit der NH2 Gruppe des 2-(Heptamethylen- imino)-äthylamins durch Kondensation oder Anlagerung unmittelbar die Guanidinogruppe ergibt. Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freie Base oder die freie Base in ihre Salze mit Säuren umgewandelt werden.
Als Verbindungen, die durch Reaktion mit der Aminogruppe eine Guanidinogruppe bilden, sollen insbesondere Verbindungen der Formel
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und deren Salze, worin Y einen abspaltbaren Rest, wie z. B. einen Alkylmercapto-, Alkoxy- oder einen Pyrazolrest und N-X die Iminogruppe oder worin X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden, genannt werden. Solche Verbindungen sind beispielsweise S-Alkylisothioharn- stoff, z. B. S-Methyl- oder S-Äthylisothioharnstoff, O-Alkylisoharnstoff, z.
B. O-Methyl- oder O-Äthyl- isoharnstoff, Cyanamid oder 1-Guanyl-3,5-dimethyl-
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pyrazol oder deren Salze, besonders mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, oder in erster Linie Salpeter- oder Schwefelsäure. Eine bevorzugte Methode besteht darin, dass man das 2-(Heptamethylen-imino)-äthyl- amin mit S-Alkylisothioharnstoff, in erster Linie mit S-Methylisothiohamstoff, umsetzt.
Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Wasser, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln, z. B. Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tert. Butanol, Äthern, wie p-Dioxan, Ketonen, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder niederen Alkan- carbonsäuren, wie Essigsäure, bei Raum- oder erhöhter Temperatur, z. B. der Siedetemperatur des Lösungsmittels, und bei normalem oder erhöhtem Druck, oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen.
Die zu dieser Reaktion verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man z. B. S-Alkylisothioharnstoff oder S-Alkylisoharnstoff erhalten durch Alkylieren von Thioharnstoff oder Harnstoff mit Alkylhalogeniden, z. B. Methyl- oder Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, oder mit Dialkyl- sulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat. Das 2- (Heptamethylen-imino)-äthylamin lässt sich z.
B. durch Behandeln von Heptamethylenimin mit Halo- genacetonitril, besonders mit Chloracetonitril, und Reduktion der Nitrilgruppe in dem erhaltenen Hepta- methylen-imino-acetonitril in an sich bekannter Weise erhalten.
Je nach den angewandten Bedingungen lässt sich das neue Guanidinderivat in Form der freien Base oder .seiner Salze erhalten. Die Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Base übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Li- thium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die freie Base anderseits lässt sich in Säureadditionssalze, z. B. durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie z. B. der oben genannten, überführen, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B.
Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, eines Äthers, z. B. Diäthyläther oder p-Dioxanen, oder eines Alkylalkanoats, z. B. Essigsäureäthylester, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, wenn erwünscht, in Gegenwart von Wasser.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 Zu einer Lösung von 98 g 2-(Heptamethylen- imino)-äthylamin in 300 cm3 Wasser gibt man 87 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat und erwärmt die Reaktionsmischung 8 Stunden. Beim Kühlen fällt das 2-(Heptamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfat aus. Nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol schmilzt es bei 276-281 (Zersetzung).
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 73g Chloressigsäurenitril in 500 cm3 Benzol gibt man 51,5g wasserfreies Na- triumcarbonat und eine Lösung von 109,2 g Hepta- methylenimin in 250 cm3 Benzol. Man kocht die Reaktionsmischung unter Rühren 4 Stunden am Rückflusskühler, kühlt, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei das Heptamethylenimino- essigsäurenitril bei 114-118 und 14 mm Quecksilberdruck übergeht.
Zu einer Suspension von 44,5 g Lithium-Alu- miniumhydrid in 2000 cm?, Äther gibt man unter Kühlung eine Lösung von 127,5g des erhaltenen Acetonitrils in 300 cm3 Äther, kocht dann die Lösung 3 Stunden am Rückfluss und rührt über Nacht weiter. Dann .gibt man 40 cm-' Wasser, 50 cm3 201!oige wässrige Natriumhydroxydlösung und 125 cm 3 Wasser unter Kühlung zu, filtriert die Reaktionslösung, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und destilliert. Das erhaltene 2-(Heptamethylen- imino)-äthylamin geht bei 108-111 und 14 mm Quecksilber über.
Beispiel 2 2,01 g 1-Guanyl-3,5-dimethylpyrazolnitrat und 15,7 g 2-(Heptamethylen-imino)-äthylamin werden in 100 cm3 Äthanol unter Rühren und Ausschluss von Kohlenstoffdioxyd 21/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Äther ausgezogen und in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge versetzt und mit Äther ausgezogen. Man dampft die ätherische Lösung ein, behandelt den Rückstand mit wässriger Schwefelsäure und kristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Äthyläther um.
Man erhält so das in Beispiel 1 beschriebene 2-(Heptamethylen-imino)- äthylguanidin-sulfat.
Beispiel 3 4 g 2-(Heptamethylen-imino)-äthylamin werden 2 Stunden mit 2,5g Cyanamid gelöst in Wasser, das einige Tropfen Essigsäure enthält, am Rückflussküh- ler gekocht. Man dampft unter vermindertem Druck ein und behandelt den Rückstand mit wässriger Schwefelsäure. Das erhaltene 2-(Heptamethylen- imino)-äthylguanidin-sulfat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthyläther bei 276-281 (Zersetzung).