CH480307A

CH480307A - Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen

Info

Publication number: CH480307A
Application number: CH1710468A
Authority: CH
Inventors: Damodaran Dr Nair Mohan
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-06-03
Filing date: 1966-06-03
Publication date: 1969-10-31
Also published as: US3519686A; AT280242B; BE699290A; FR6474M; SE330028B; CH480305A; AT282583B; CH485682A; CH485681A; AT280240B; GB1155549A; CH485680A; CH480304A; AT276355B; CH480306A; AT280239B; AT282584B; NL6707726A; DE1593800A1; AT280241B

Description

Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
in welcher Ph für eine 4-Chlorphenyl- oder eine 2-Methylphenylgruppe steht.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie im Tierversuch, z. B. an Mäusen, einen Antagonismus gegen die durch Mescalin hervorgerufene motorische Stimulation und die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und sprechen positiv auf den DOPA-Test [F?ederation Proceedings, 23, 198 (1964)] an. Die neuen Verbindungen können als spezifisch antidepressive Mittel, z. B. in der Behandlung von psychotischen und neurotischen Depressionen, sowie als Thymoanaleptika als auch zur Behandlung von endogenen und atypischen Depressionen Verwendung finden.

Dabei fehlen den Verbindungen der vorliegenden Erfindung die bekannten Nebenwirkungen stimulierender Mittel, wie Stimulierung der motorischen Aktivität, Verlust der Muskelkoordination und Beeinflussung der spinalen Reflexe, ganz oder nahezu vollständig, was anhand von Versuchen, z. 3. mit Mäusen, Ratten, Katzen, Kaninchen und Affen als Versuchstiere, festgestellt werden kann.

Besonders hervorzuheben ist das 1-(4-Chlorphenyl)mercapto-2-propylamin und dessen Salze, welche spezifisch antidepressive Wirkungen bei einer täglichen Dosis von etwa 0,05 bis etwa 0,15 g zeigen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel Ph-S-CH=C (CH3) =R (II), worin RO einen unter Sättigung der -C=R0-Doppelbindung in eine Aminogruppe überführbare Iminogruppe bedeutet, RO durch Reduktion in die Aminogruppe überführt.

Eine unter Sättigung der -C=RO-Doppelbindung im Ausgangsmaterial der Formel (11) in die Aminogruppe überführbare Iminogruppe kann reduktiv, insbesondere beim Behandeln mit nascierendem Wasserstoff oder vorzugsweise mit einem Hydridreduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in die Aminogruppe umgewandelt werden.

Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und/ oder Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen der Formel (I) in freier Form oder in der Form ihrer Salze. Letztere sind Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z. 3. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, aber auch solche mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B.

Essig-, Propion-, Glykol-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Embon-, Glukuron-, Nicotin- oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z. 3. Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, 1, 2-aithan- disulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 2-Naphthalinsulfon- oder N-Cyclohexyl-sulfaminsäure, sowie Ascorbinsäure. Diese sowie andere Säureadditionssalze können auch als Zwischenprodukte, z. B. in der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung anderer Salze, sowie zu Identifizierungszwecken dienen. Salze, welche sich insbesondere für den letzteren Zweck eignen, sind z.

B. diejenigen mit Perchlorsäure, mit sauren organischen Nitroverbindungen, z. B. Pikrin-, Pikrolonoder Flaviansäure, oder mit metallischen Komplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Chlorplatin- oder Reineckesäure.

Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten Ionenaustauscher in die freien Verbindungen übergeführt werden.

Erhaltene Salze können auch in andere Salze, z. 3. durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher oder durch Reaktion eines Salzes mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z. 3. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem die gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, übergeführt werden.

Freie Verbindungen können z. B. durch Behandeln mit Säuren, wie den oben erwähnten Säuren oder einer Lösung davon, so durch Behandeln einer Lösung der Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher, in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten kristallin eingeschlossene Lösungsmittel.

Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden. So können z. 3. erhaltene Racemate in die optisch aktiven d- und l-Formen durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln, oder durch Behandeln der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer Säure, enthaltend ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, aufgetrennt werden. Besonders geeignet als optisch aktive Formen von Säuren sind d-Weinsäure und l-Weinsäure sowie die optisch aktiven Formen von Äpfelsäure, Mandelsäure, Cam pher-1 0-sulfonsäure oder Chininsäure.

Erhaltene Salze können in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen übergeführt werden, und eine optisch aktive Base kann nach den oben beschriebenen Methoden in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches verwendet wird.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die Verabreichung der antidepressiv wirksamen Mittel erfolgt vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche die Wirksubstanz zusammen mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthalten.

Im folgenden Beispiel werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 4 g 4-Chlorphenylmercapto-aceton in 100 ml ammoniakenthaltendem Methanol wird mit Wasserstoff unter einem Druck von etwa 3,2 Atmosphären und in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur während 17 Stunden behandelt.

Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Sitherlösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird basisch gestellt und mit Äther extrahiert; der organische Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhältliche 1-(4-Chlorphenylmercapto)- 2-aminopropan der Formel
EMI2.1
wird in Äther aufgenommen und mit Chlorwasserstoffgas in Isopropanol behandelt; das so erhältliche Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert; F. 1530.

In analoger Weise kann bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe das 1 -(2-Methylphenylmercapto)- 2-propylamin erhalten werden, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 168-169 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.2 worin Ph eine 4-Chlorphenyl- oder eine 2-Methylphenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel Ph4CH°C (CH3) =R , (11) worin RO eine unter Sättigung der -C=RO-Doppelbin- dung in die Aminogruppe überführbare Iminogruppe bedeutet, RO durch Reduktion in die Aminogruppe überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch auftrennt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -(4-Chlorphenyl)-mercapto-2-propylamin oder Salze davon herstellt.