CH436305A

CH436305A - Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine

Info

Publication number: CH436305A
Application number: CH1189466A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Schmutz; Fritz Dr Hunziker; Martin Kuenzle Franz
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1963-06-14
Filing date: 1963-06-14
Publication date: 1967-05-31

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 Verfahren    zur   Herstellung    6-basisch   substituierter    Morphanthridine   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung    6-basisch   substituierter    Morphantridine   der Formel: 
 EMI1.6 
 sowie von    Säureadditionssalzen   davon. In Formel I bedeutet R eine    Alkylengruppe   mit vorzugsweise höchstens 5    C-Atomen,      R,   ist Wasserstoff oder    Alkyl,   und    R,   und'.

   R3 sind gleich oder verschieden und    stellen   Wasserstoff,    Alkyl   oder gemeinsam eine    Äthylengruppe   dar, in welch letzterem Falle    R1   neben den genannten Bedeutungen auch die Bedeutung von    Hydroxyalkyl   oder    Alkoxyalkyl   haben kann. R4 und R:; sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder Halogen. Vorzugsweise ist der basische    Substituent   in    6-Stellung   eine    4-Methyl-l-piperazinyl-Gruppe.      Allfällige      Sub-      stituenten   in den    Benzolkernen   befinden :sich vorzugsweise in 3- oder    8-Stellung.   



  Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man    Harnstoffd'erivate   der Formel: 
 EMI1.28 
 worin R,    R1,      R#-"      R3      R4   und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert, beispielsweise durch mehrstündige Einwirkung von    Dehydratisierungsmitteln   wie    Zinkdichlorid,      Aluminiumchlorid,      Zinntetrachlorid,   Phosphorsäure und dergleichen, vorzugsweise aber von    Phosphoroxychlorid,      gegebenenfalls   in Gegenwart eines 

 <Desc/Clms Page number 2> 

    inerten      Lösungsmittels   von geeignetem Siedepunkt wie Benzol,    Toluol   usw.,

   wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von    Säureadditionssalzen   gewonnen werden. 



     Die   in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten    Fällen      kristallisierbar,   sonst im Hochvakuum    uniersetzt   destillierbar, und bilden mit anorganischen und organischen Säuren,    beispielsweise   Salzsäure,    Bromwasserstoffsäure,   Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure,    Oxalsäure,   Weinsäure,    Toluolsulfonsäure   und dergleichen,    1n   Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können. 



  Die in der    beschriebenen   Weise erhaltenen Basen und ihre    Säureadditionssalze   sind neue    Verbindungen,   die als    Wirkstoffe   in    Arzneimitteln   oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als    Neurople-      gika,      Neuroleptika   und Analgetika in Betracht. Einzelne davon eignen sich zur Behandlung psychotischer Zustände.

   Diese Wirksamkeit äussert sich pharmakologisch in starker    Motilitätsdämpfung   bei Mäusen, die mit    kataleptischer   Wirkung    einhergehen      kann.   Die    Motilitätsdämpfung   wird durch Messung der Laufaktivität nach der Methode von    Caviezel   und    Baillod      [Pharm.   Acta    Helv.   33, 469 (1958)]    erfasst.   Die Laufaktivitätswerte einiger erfindungsgemässer    Produkte   sowie deren Toxizität werden in der folgenden Tabelle I mit den entsprechenden Zahlen für    Chlorpromazin   verglichen. 
 EMI2.34 
 
<tb> Tabelle <SEP> 1
<tb> Wirkstoff <SEP> Toxizität <SEP> Maus <SEP> Laufaktivität <SEP> Maus
<tb> LDoo <SEP> mg/kg <SEP> p.

   <SEP> o. <SEP> EDüo <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb> Chlorpromazin <SEP> 135 <SEP> 3,5
<tb> 6-(4-Methyl-l-piperazinyl)morphanthridin <SEP> 415 <SEP> 1,7
<tb> 3-Chlor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)morphanthridin <SEP> 530 <SEP> 4,6
<tb> 8-Chlor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)morphanthridin <SEP> 180 <SEP> 0,18 
 Beispiel 1 6,7 g    o-[(4-Methyl-l-piperazinyl)-carboxamido]-di-      phenylmethan   werden    mit   75    ml      Phosphoroxychlorid   30 Stunden unter    Rückfluss   erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Kühlen mit Wasser    versetzt   und mit konzentrierter Natronlauge    alkalisch   gemacht.

   Der durch zweimaliges Ausschütteln mit Äther erhaltene ätherische Auszug wird    zweimal   mit Wasser gewaschen,    dann   mit verdünnter    Salzsäure   erschöpfend' extrahiert. Die    vereinigten      salzsauren      Auszüge   werden mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal    mit   Äther ausgeschüttelt. Der äthe-    rische      Auszug   wird mit Wasser und    gesättigter   Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Tonerde    filtriert   und eingedampft.

   Der Rückstand kristallisiert aus    Petroläther.   Man    erhält   3,0 g    6-(4-Me-      thyl-l-piperazinyl)-morphanthridin   vom Schmelzpunkt 138-138,5  C. 



  In analoger Weise wie im    vorerwähnten   Beispiel erhält man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle 11 genannten Produkte. Darin haben R,    R1,      R2,   R3,    R4   und    R5   die früher angegebene Bedeutung.

   In der rechten Kolonne bedeutet    Ae   Aceton, Ä Äther,    Ch   Chloroform,    Me   Methanol und    Pe      Petrol-      äther.   
 EMI2.69 
 Tabelle 11 Beispiel -N N-R, R4, R5 Physikalische Konstanten R9---- .R2 2 NH-(C12)z-N(CH3)2 H Smp. der Base: 92-94  C (aus Pe) 3 N-CH3 8-C1 Smp. der Base: 135-137  C (aus Ä/Pe) 4 N CH3 3-C1 Smp. der Base: 202-204  C (aus Ch/Pe) 5 N CHs 2-C1 Smp. der Base: 163-164,5  C (aus Ä/Pe) U 6 NH-(CH2)3-N(CH3)2 H Smp. der Base: 110-111   C (aus Ä/Pe) 7 N -(CH2)z-OH H Smp. der Base: 143-145  C (aus Ac/Pe) 8 -N(CH3)-(CH2)a-N(CH3)2 H Sdp. der Base: 155-160  C/0,05 Torr.

   Smp. des Hydrochlorides: 223-225  C (aus Me/Ä) 9 N H H Smp. der Base: 110-111  C (aus AC/Ä) 10 NH-(CH2)2-NH2 H Smp. der Base: 122-125 C (aus Essigester/Ä) 

 <Desc/Clms Page number 3>

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridline der Formel: EMI3.4 worin R eine Alkylengruppe bedeutet, R, Wasserstoff oder Alkyl darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl oder gemeinsam eine Athy- lengruppe darstellen, in welch letzterem Fall R1 neben den genannten Bedeutungen auch die Bedeutung von Hydroxyalkyl und Alkoxyalkyl haben kann,

und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Harnstoffderivate der Formel: EMI3.23 worin R, R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert, wobei die Reaktions- produkte in Form der freien, Basen oder von Säureadditionssalzen gewonnen werden.