WO1996017834A1

WO1996017834A1 - Procede pour preparer des derives de l'isothiazole

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Publication number: WO1996017834A1
Application number: PCT/JP1995/002484
Authority: WO
Inventors: Hirokazu Kagano; Hiroshi Goda; Mikio Yamamoto; Shigeki Sakaue; Miki Toudou
Original assignee: Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd.
Priority date: 1994-12-08
Filing date: 1995-12-04
Publication date: 1996-06-13
Also published as: EP0805151A1; CA2206235A1; JPH08157460A; EP0805151A4; CN1174551A; US5856504A; TW305841B

Description

明細書イソチアゾール誘導体の製造方法技術分野

本発明は、 2— （アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶類を原料とする 1 , 2—べンズイソチアゾール類および 3 —ハロー 1 , 2—べンズイソチアゾール類の新規な製造方法に関する。さらに、本発明で得られた 3—ハロー 1 , 2—べンズィソチアブール類を原料とする 1 一（ 1 , 2—べンズイソチアゾール - 3—ィル）ピペラジン類の製造方法に関する。 1 一（ 1 , 2—べンズイソチアゾール一 3—ィル）ピぺラジン類は、中枢神経疾患治療剤（抗精神病薬）や神経弛緩剤としてあるいはそれらの製造に必要な中間原料として有用な化合物である。背景技術

従来、し 2—べンズイソチアゾール類および 3— ノヽロー 1 , 2 一べンズイソチアゾール類の製造方法としては、下記に挙げる方法などが知られている。

( A ) Ann. Chim. (Rome) 53(5). 577-87(1963)

(収率記載無） ( B ) Synthesis(l). 58-60(1978)

(収率 Y = 7 1 %)

( C ) Ger. Offen. 3530089. (1986)

(収率 Y = 7 7 %)

( D ) 特開昭 6 3 — 8 3 0 8 5号公報

ccl一 1

加熱

(収率 Y = 5 3 % ) しかし、これらの製造方法には、次のような欠点がある。

( A ) および（ B ) の方法は、 1 ， 2 —べンズイソチアブールの製造方法の例であるが、原料として用いる 2 —置換べンズ了ルデヒドォキシ厶の工業的に有利な製造方法の記載がないため、詳細は不明である。また、収率も高くはない。

( C ) および（ D ) の方法は、 3 — クロローし 2 —べンズイソチアブールの製造方法の例である。（ C ) の方法は、原料として用いる 1 , 2 —べンズイソチアゾールー 3 —オンが高価である上、収率も高くはない。（ D ) の方法は、高価なチォサリチル酸を出発原料としており、収率も低いため、工業的に有利な方法であるとは言い難い。

このように、公知のいずれの方法によっても、 1 , 2 —ベンズィソチアブール類および 3 —ハロー 1 , 2 —べンズイソチアブール類を工業的に有利に製造することは困難であった。発明の開示

本発明者らは、上記の状況に鑑み、工業的に有利な、しかも高価な原料を使用することなく、簡易かつ経済的に有利に 1 , 2 —ベンズイソチアゾ一ル類および 3 —ハロー 1 ， 2 —べンズイソチアゾール類を製造する方法を提供すべく鋭意検討した。その結果、一股式 ( I ) で表される 2 — （アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶類にハロゲン化合物を作用させることにより、一般式（I I )で表される 1 , 2 —べンズイソチアブール類が得られることを見出した。

( I )

ハロゲン化合物

( I I)

(式中、 R ¹ は炭素数 1 〜 4のアルキル基を表し、 R ² は水素原子、炭素数 1 〜 4のアルキル基、炭素数 1 〜 4のアルコキシ基、ニト口基、カルボキシル基もしくはそのエステル、又はハロゲン原子を表す。）

さらに、本発明者らは、一般式（Π)で表される 1 , 2—べンズィソチアゾ一ル類とハロゲン化剤とを反応させることにより、一式 (I I n で表される 3—ハロー 1 , 2—べンズイソチアゾ一ル類が得られることを見出した。

(II) (III) (式中、 Xは塩素原子または臭素原子を表し、 R ² は水素原子、炭素数！〜 4 のアルキル基、炭素数 1 〜 4 のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル、又はハロゲン原子を表す o )

そして、上記の 2反応を連梡して行い 2 — (アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシム類の環化反応に用いたハロゲン化合物が系内に残留しても、次のハロゲン化工程には特に影響を与えないため、上記 2反応をワンポッ卜で行うことができること、即ち一般式（ I ) で表される 2 — （アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶類から一般式（Π【）で表される 3 —ハロー 1 ， 2 一べンズィツチァゾール類をワンポットで得られることを見出した。さらに、本発明の製造方法で得られた一般式（I I I ) で表される 3 —ハ 1 , 2 —ベンズイソチアゾール類と一般式（ I V) で表されるピぺラジン類とを反応させることにより一股式（ V ) で表される 1 一（ 1 , 2 —ベンズイソチアゾールー 3 — ィル）ピぺラジン類が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

一 D

(III) (IV)

( V)

(式中、 Xは塩素原子または臭素原子を表し、 R ² は水素原子、炭素数 1 〜 4のアルキル基、炭素数 1 〜 4のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル、又はハロゲン原子を表し、 R ³ は水素原子、炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 1 〜 6の置換アルキレン基を表す。）

即ち、本発明の要旨は、

( 1 ) — 式（ 1 ) で表される 2— (アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶類にハロゲン化合物を作用させることを特徴とする一式（Iいで表される 1， 2—べンズイソチアゾール類の製造方法

( 2 ) ハロゲン化合物が塩化チォニルである前記（ 1 ) 記載の製造方法、

( 3 ) ハロゲン化合物がォキシ塩化リンである前記（ 1 ) 記載の製造方法、

( ) —般式（ I ) で表される化合物が 2— （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシムである前記（ 1 ) 〜（ 3 ) いずれか記載の製造方法、

( 5 ) —般式（Π)で表されるし 2—べンズイソチアゾール類とハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする一般式（ΙΠ) で表される 3—ハロー 1 , 2—べンズイソチアブール類の製造方法、

( 6 ) ハロゲン化剤が塩素または臭素である前記（ 5 ) 記載の製造方法、

( 7 ) ハロゲン化剤が塩化スルフリルである前記（ 5 ) 記載の製造方法、

( 8 ) 一般式（II)で表される化合物が 1 , 2—べンズイソチアゾールである前記（ 5 ) 〜（ 7 ) いずれか記載の製造方法、

( 9 ) 一般式（ I ) で表される 2— （アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶類にハロゲン化合物を作用させて一股式（ Π )で表される 1 , 2—べンズイソチアゾール類を得、得られた該 1 , 2—べンズイソチアブール類とハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする一般式（HI) で表される 3 —ハロー 1， 2—べンズイソチアゾ一ル類の製造方法、

( 1 0 ) ハロゲン化合物が塩化チォニルである前記（ 9 ) 記載の製造方法、

( 1 1 ) ハロゲン化合物がォキシ塩化リンである前記（ 9 ) 記載の製造方法、

( 1 2 ) ハロゲン化剤が塩素または臭素である前記（ 9 ) 記載の製造方法、

( 1 3 ) ハロゲン化剤が塩化スルフリルである前記（ 9 ) 記載の製造方法、

( 1 ) 一般式（ I ) で表される化合物が 2 — （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシムである前記（ 9 ) 〜（ 1 3 ) いずれかに記載の製造方法、並びに

( 1 5 ) 一股式（ I ) で表される 2 — （アルキルチオ）ベンズァルデヒドォキシ厶類にハロゲン化合物を作用させて一般式（I I )で表される 1 , 2 —べンズイソチアブール類を得、ついで得られた該 1 , 2 —べンズイソチアブール類にハロゲン化剤を反応させて一股式 ( Ι Π ) で表される 3 —ハロー 1 , 2 —べンズイソチアブール類を得、さらに該 3 —ハロー 1 , 2 —べンズイソチアゾール類と一般式（ I V) で表されるビぺラジン類とを反応させることを特徴とする一般式（V ) で表される 1 一（し 2 —べンズイソチアゾール— 3 —ィル）ピぺラジン類の製造方法、に関する。発明を実施するための最良の形態

以下に本発明について詳細に説明する。

本発明の 3 —ハロー 1 , 2 —べンズイソチアゾール類の製造方法において、原料として用いる 2 — （了ルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶類は、相当する 2 — （アルキルチオ）ベンズアルデヒドとヒドロキシルァミンを反応させることにより容易に得られる。従つて、本発明の特徴は、工業的に容易に入手できる 2 — （アルキルチォ）ベンズアルデヒドォキシ厶類にハロゲン化合物を環化剤として作用させることにより、環化反応を選択性良く進行せしめて、 1 , 2 —べンズイソチアゾ一ル類を製造できること、また、 1 ， 2— ベンズイソチアブール類とハロゲン化剤とを反応させることにより、高価な原料を使用することなく 3 —ハ口— 1 , 2 —べンズイソチァゾール類を収率良く得ることができること、そしてこれらの 2反応をワンポットで連梡的に行うことにより、 2 — （アルキルチオ-) ベンズアルデヒドォキシ厶類からきわめて収率良くかつ容易に 3— ハロー 1 , 2 —べンズイソチアブール類を得ることができることにある。

さらに、本発明により得られた 3 —ハロー 1 , 2 —べンズイソチァゾ一ル類とピペラジン類とを反応させることにより、 1 一（ 1 ， 2 —べンズイソチアゾールー 3 —ィル）ピぺラジン類が製造できるところにある。

上記一般式（ I ) における R ¹ は、炭素数 1 〜 4 のアルキル基を表す。 R ' で表されるアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n —ブチル基、イソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t —ブチル基等を挙げることができる。これらのうち、 R ¹ の好ましい例としては、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、 t e r t —ブチル基を挙げることができる。

また、一股式（ I ) 、（Π )、 ( I I I ) および（V ) における R ² は、具体的には、水素原子、炭素数 1 〜 4 のアルキル基、炭素数 1 〜 4 のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステ几、又はハロゲン原子を表す。

R ² で表されるアルキル基を例示すると、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n —ブチル基、イッブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t 一ブチル基等を挙げることができる。 R ² で表されるアルコキシ基を例示すると、メトキシ基、エトキン基、プロポキシ基、ブトキン基等を挙げることができる。 R ² で表されるカルボキシル基のエステルを例示すると、メトキシカルボ二ル基、エトキンカルボニル基、プロボキシカルボニル基、ブトキシカルボ二ル基等を挙げることができる。 R ² で表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。

これらのうち、 R ² の好ましい例としては、水素原子、塩素原子、ニトロ基を挙げることができる。

本発明で用いる、一般式（ I ) で表される 2 — （アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶類の具体例としては、例えば、次のものを例示することができる。

2 — （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム、

2 — （ェチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム、

2 - ( n —プロピルチオ）ベンズアルデヒドォキシム、

2 — ( t e r t ーブチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム、

5 — メチルー 2 — （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム、

5 —ブチルー 2 — （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶、

4 ーメトキシー 2 — （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム、

2 一メチルチオ一 3 —二トロべンズアルデヒドォキシム、

4 一クロロー 2 — (メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶、

4 —カルボキシー 2 — （メチ凡チォ）ベンズアルデヒドォキシム、

4 ーメ卜キシカルボ二ルー 2 — （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム。

これらのうち、入手が容易であること等の点から、好ましくは 2 一（メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム、 2 — （ェチルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶、 2 — （ n —プロピルチオ）ベンズァ儿デヒドォキシム、 2 — （ t e r t —ブチルチオ）ベンズ了ルデヒドォキシ厶が用いられる。

本発明の 2 — （アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシム類から 1 , 2 —べンズイソチアブール類を得る工程に用いるハロゲン化合物としては、塩化チォニル、ォキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化スルフリル、臭化スルフリル等が使用可能であるか、反応選択性の見地より、塩化チォニルまたはォキシ塩化リンが好ましく用いられる。その使用量は、 2 — （アルキルチオ）ベンズァルデヒドォキシムに対して、通常 0 . 8 〜 3 . 0倍モル、好ましくは 1 . 0〜 2 . 0倍モルの範囲である。ハロゲン化合物の使用量が、 0 . 8倍モル未満の場合には未反応の 2— （アルキルチオ）ベンズァルデヒドォキシムが多くなり、一方、 3 . 0倍モルを超えて用いても、それに見合う効果が得られず経済的に不利である。

ハロゲン化合物を作用させて 1 , 2 —ベンズィソチアゾ一儿類を得る工程に用いる反応溶媒としては、反応に対し不活性な溶媒であるなら特に限定されるものではない。例えば、 n —へキサン、 n — ヘプタン、シクロへキサン、メチルシクロへキサン、ベンゼン、トルェン、キシレン等の炭化水素類；塩化メチレン、 1 , 2 — ジクロロェタン、クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等を挙げることができる。中でも、モノクロ口ベンゼン、トルエンが好ましく用いられる。溶媒の使用量は、 2 — （了ルキルチオ）ベンズァ儿デヒドォキシ厶に対して、通常！〜 3 0倍重量である。

反応温度は、通常— 3 0〜 5 0 °Cの範囲、好ましくは一 2 0 〜 1 0 °Cの IS囲である。反応温度が、 5 0 °Cを超えると副反応が問題となり、一方、一 3 0 °C未満であると反応速度が実用上遅過ぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度、反応溶媒種等により異なり、一概には言えないが、通常 1 〜 4 0時間の範囲である。

このようにして得られる反応混合物から、目的とする 1 , 2 —べンズイソチアブール類を単離精製する方法としては、常法通り、そのまま晶折させるか、または抽出して再結晶させる等により行う二とができる力、これらに限定されるものではない。

尚、本発明においては、得られた 1 ， 2 —べンズイソチアゾ一ル類を単離精製することなく、一般式（I I I ) の化合物をワンポットで製造するために次工程にそのまま付してもよい。

このようにして得られる、目的の化合物である一般式（1 1 )で表される 1 , 2 —べンズイソチアブール類の具体例としては、次のようなものが例示される。

1 ， 2 —べンズイソチアブール、

5 ーメチルーし 2 -ベンズイソチアゾール、

5 —ブチルーし 2 —べンズイソチアブール、

6 ーメトキシー 1 , 2 —べンズイソチアゾ一ル、

7 —ニトロ一 1 , 2 —べンズイソチアゾ一ル、

6 一クロローし 2 —べンズイソチアブール、

6 —カルボキン一 1 , 2 —べンズイソチアブール、

6 — メトキシカルボ二ルー 1 , 2 —べンズイソチアブール。

本発明の 1 , 2 —ベンズイソチアゾール類から 3 —ノ、ロー 1 ， 2 一べンズイソチアブール類を得る工程に用いるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、塩化スルフリル、臭化スルフリル、ォキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン等が使用可能である。その使用量は、 1 . 2 —べンズイソチアブールに対して、通常 0 . 8 〜 3 . 0 倍モ几、好ましくは 1 . 0 〜 2 . 0 倍モルの範囲である。ハロゲン化剤の使用量が 0 . 8 倍モル未満の場合には、未反応の 1 ， 2 —べンズイソチアゾール類が多くなり、一方、 3 . 0倍モルを超えて用いても、それに見合う効果が得られず、経済的に不利である。

ハロゲン化剤を反応させて 3 —ハロー 1 ， 2 —べンズイソチアゾ —儿類を得る工程に用いる反応溶媒としては、反応に対し不活性な溶媒であるなら特に限定されるものではない。例えば、 n —へキサン、 n —ヘプタン、シクロへキサン、メチルシクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；塩化メチレン、 1 ， 2 一ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等を挙げることができる。溶媒の使用量は、 1 , 2 —べンズイソチアゾールに対して、通常 1 〜 3 0倍重量である。また、 1 , 2 —べンズイソチアゾ一ル類を得る工程の反応溶媒をそのまま用いることも可能である。

反応温度は、通常 3 0 〜 1 5 0て、好ましくは 5 0 〜 1 0 0での範囲である。反応温度が、 1 5 0 °Cを超えると副反応が問題となり、一方、 3 0 °C未満であると反応速度が実用上遅過ぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度、反応溶媒種により異なり、一概には言えないが、通常 1 〜 3 0時間の範囲である。

このようにして得られる反応混合物から、目的とする 3 — ハロー 1 . 2 —べンズイソチアブール類を単離精製する方法としては、常法通り、そのまま晶折させるか、溶媒留去後減圧蒸留させるか、または抽出して再結晶させる等により行うことができるが、これらに限定されるものではない。

尚、本発明においては、得られた 3 —ハロー 1 , 2 —べンズイソチアゾール類を単雜锖製することなく、一股式（ V ) の化合物をヮンボッ卜で製造するために次工程にそのまま付してもよい。

このようにして得られる目的化合物である一般式（Ι Π ) で表される 3 — ハ口 - 1 , 2 —べンズイソチアブール類の具体例としては、次のものが例示される。

3 — クロロー 1 , 2 —べンズイソチアブール、

3 — ブロモー 1 , 2 —べンズイソチアブール、 3 — クロロー 5 — メチルー 1 ， 2 —ベンズイソチアブール、

5 ーブチルー 3 — クロロー 1 ， 2 —ベンズイソチアブール、

3 — クロロー 6 — メトキシーし 2 —ベンズイソチアブール、

3 — クロロー 7 —二トロ一 1 , 2 —べンズイソチアゾール、

3 , 6 — ジクロロー 1 , 2 —べンズイソチアゾール、

6 —カルボキシ一 3 — クロロー 1 , 2 —ベンズイソチアブール、

3 — クロロー 6 — メトキシカルボニル一 1 , 2 —ベンズイッチアブ一ル。

3 —ハロー 1 , 2 —べンズイソチアゾール類と一股式（ I V) で表されるピぺラジン類とを反応させ一股式（V ) で表される 1 一（ 1 , 2 —べンズイソチアゾールー 3 —ィル）ピぺラジン類を製造する方法は公知である。しかし、本発明の方法によって一股式（Π で表される 2 — （アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶類にハロゲン化合物を作用させて一般式（Π )で表される 1 ， 2 —べンズイソチアブ一ル類に変換し、これにハロゲン化剤を作用させて一般式（ 1 1 1 ) で表される化合物に変換し、これに一般式（ I V ) で表されるピぺラジン類を作用させて一式（V ) で表される 1 一（ 1 , 2 —ベンズイソチアゾールー 3 —ィル）ピぺラジン類を得る方法は、入手し易い原料からの一連の反応をワンポッ卜で行って目的化合物を得る方法であるため、従来法に比べて工業的に有利である。

一般式 U V) 、（ V ) における R ³ は、水素原子、炭素数 1 〜 6 のアルキル基、炭素数 1 〜 6 の置換アルキレン基を表す。 R ³ で表されるアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イッブ口ピル基、 n —ブチル基、イソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t —ブチル基、アミル基、へキシル基、シクロへキシル基を挙げることができる。 R ³ で表される炭素数 1 〜 6 の置換ァルキレン基としては、イミドブチレン基、アミドブチレン基、（ 5 — インドール）エチレン基等を挙げることができる。

また、一般式（V ) で表される 1 — ( 1 , 2 —べンズイッチアブ一ルー 3 —ィル）ピぺラジン類の具体例としては、次のものを例示することができる。

1 - ( 1 , 2 —ベンズイソチアゾールー 3 —ィル）ピぺラジン、 1 一（ 5 — メチル一 1 ， 2 —ベンズイソチアゾールー 3 —ィル）ピペラジン、

1 - ( 6 — メトキシ一し 2 —べンズイソチアブール一 3 —ィル）ピぺラジン、

3 - ( 4 ーェチルー 1 ーピペラジニル）一 1 , 2 —べンズイソチアゾ一ル、

3 — （ 4 一 n —ブチルー 1 —ピペラジニル）一 1 ， 2 —べンズイソチアブール、

3 - ( 4 ーシクロへキシルー 1 ーピペラジニル）一 1 , 2 —べンズイソチアゾ一ル、

N - 〔 4 一 < 4 - ( 1 , 2 —べンズイソチアゾ一ルー 3 —ィ儿）一 1 ーピペラジニル } ブチル〕シクロへキサン一 1 , 2 — ジカルボキシイミド、

5 — 〔 2— { 4 - ( 1 , 2 —べンズイソチアゾールー 3 —ィ儿）一 1 一ピペラジニル } ェチル〕一 6 — クロロー 1 ， 3 — ジヒドロ一 2

H—インドールー 2 —オン。

以下に、実施例により本発明をさらに詳しく説明するか、本発明は、これらの実施例に何等限定されるものではない。

実施例 1

1 , 2 —べンズイソチアゾールの合成攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた 3 0 0 m l 四つ口フラスコに、予めモノクロ口ベンゼン 1 0 0 gを仕込み窒素雰囲気下で 2 — (メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム 3 3. 4 g ( 0 . 2 モル ) を添加した。攪拌下、塩化チォニル 2 5. 2 g ( 0 . 2 1 モル）を - 1 0〜 - 1 5 °Cで滴下し、同温度で 1 時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで昇温し、溶媒を留去した後、減圧蒸留すると、し 2 —べンズイソチアブール（沸点 1 1 5〜 1 1 6 て 1 5 mm H g、融点 3 9〜 4 0。C) 2 6. 2 gを得た。 2 — （メチルチォ）ベンズアルデヒドォキシ厶に対する収率は 9 7 %であった。実施例 2〜 6

1 , 2 —べンズイソチアゾール類の合成

原料を、表 1 に示す 2 — （アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシム類に変えた以外は、実施例 1 と同様にして、相当する 1 , 2 — ベンズイソチアゾ一ル類を得た。それぞれの原料に対する収率は表 1 に示すとおりであった。

なお、単離方法は、 1 , 2 —ベンズイソチアブールの物性により、そのまま晶折させるか、抽出して再結晶させる等により行った。

雄例 2 一（アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシム類 1. 2—ベンズイソチアゾール類収率 (%) ·

2 2 - (tert—プチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム 1, 2—ベンズイソチアゾ一ル 94

3 5—メチルー 2— （ェチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム 5—メチルー 1. 2—べンズイソチアゾール 95

4 4ーメトキシー 2— （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム 6—メ卜キシー 1. 2—べンズイソチアゾール 93

5 2ーメチルチオ— 3—ニトロべンズアルデヒドォキシム 7—二卜口— 1. 2—べンズイソチアゾール 91

6 4—クロロー 2— （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム 6—ク πロー 1, 2—べンズイソチアゾール 95

* 2 - (アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシム類に ii る 1, 2—べンズイソチアゾ一ゾの収率

実施例 7

実施例 1 における塩化チォニルの添加を、ォキシ塩化リン 3 2 .

2 g ( 0 . 2 1 モル）に変えた以外は実施例 1 と同様にして、 1 ，

2 —べンズイソチアブール 2 0 . 3 gを得た。 2 — （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶に対する収率は 7 5 %であった。

実施例 8

3 — クロロー 1 , 2 —ベンズイソチアゾ一ル類の合成

攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた 3 0 0 m l 四つ口フラスコに、予めモノクロ口ベンゼン 1 0 0 gを仕込み、窒素雰囲気下で 1 , 2 —ベンズイソチアゾール 2 7 . 0 g ( 0 . 2 モル）を添加した。攪拌下、塩化スルフリル 3 2 . g ( 0 . 2 2 モル）を 7 0 〜 8 0 °Cで滴下し、同温度で 1 時間反応させた。反応終了後、溶媒を留去した後、減圧蒸留すると、 3 — クロロー 1 ， 2 —べンズイソチアゾ一儿（沸点 1 1 6 〜 1 1 8 °C Z 5 m m H g、融点 3 8 〜 4 0 °C )

3 2 . 5 gを得た。 1 , 2 —べンズイソチアブールに対する収率は 9 6 %であった。

実施例 9 〜 1 2

3 ーノヽロー 1 , 2 —べンズイソチアブール類の合成

原料およびハロゲン化剤を、それぞれ表 2 に示す 1 , 2 —べンズィソチアブール類、ハロゲン化剤に変えた以外は実施例 8 と同様にして、相当する 3 —ハロー 1 , 2 —べンズイソチアゾール類を得た。それぞれの原料に対する収率は表 2 に示すとおりであった。なお、単離方法は、 3 —ハロー 1 ， 2 —べンズイソチアブール類の物性により、そのまま晶析させるか、抽出して再結晶させる等により行つ 7こ表 2

* 1. 2—べンズイソチアゾ一ノ 1^1にる 3—ハロー 1, 2 _ベンズイソチアゾ一ノの収率

実施例 1 3

3 — クロ口 — 1 , 2 —ベンズイソチアブールの合成（ワンボット反応）

攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた 3 0 O m l 四つ口フラスコに、予めモノクロ口ベンゼン 1 0 0 gを仕込み、窒素雰囲気下、 2 — (メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム 3 3. 4 g ( 0 . 2モル）を添加した。攪拌下、塩化チォニル 2 5. 2 g ( 0 . 2 1 モル ) を一 1 0〜一 1 5 'Cで滴下し、同温度で 1 時間反応させた。反応終了後、 1 , 2 -ベンズイソチアゾールを含むこの反応液に、引き続き、攪拌下、塩素 1 5. 6 g ( 0. 2 2モル）を 7 0 〜 8 0てで吹き込み、同温度で 1 時間反応させた。反応終了後、溶媒を留去した後、減圧蒸留して 3 — クロロー 1 , 2 —べンズイソチアゾール 3 2. 6 gを得た。 2 — （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシムに対する収率は 9 6 %であった。

実施例 1 4

1 — ( 1 , 2 —べンズイソチアゾールー 3 —ィル）ビぺラジンの合成（ワンボット反応）

攪拌機、温度計、冷却器を備え付けた 3 0 0 m 1 四つ口フラスコに、予めモノクロ口ベンゼン 1 0 0 gを仕込み、窒素雰囲気下、 2 一（メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシム 3 3. 4 g ( 0. 2モル）を添加した。攪拌下、塩化チォニル 2 5. 2 g ( 0 . 2 1 モル ) を一 1 0 〜一 1 5 °Cで滴下し、同温度で 1 時間反応させた。反応終了後、 1 . 2 —べンズイソチアゾールを含むこの反応液に、引き続き、攪拌下、塩素 1 5 . 6 g ( 0 . 2 2 モル）を 7 0〜 8 0 てで吹き込み、同温度で 1 時間反応させた。反応終了後、溶媒を'留去して、 3 — クロロー 1 , 2 —べンズイソチアブール 3 3. 1 gを得た引き続き、ピぺラジン 4 9 . 0 g ( 0. 5 7 モル）を窒素雰囲気下に添加し、 1 0 0 ^eCに昇温した後、同温度で 2時間反応させた。反応液を水 1 0 0 gに添加した後、析出物を濾過、乾燥し、 1 一（ 1 , 2 —べンズイソチアゾ一ルー 3 —ィル）ビぺラジンの粗結晶 3 2. 3 gを得た。この粗結晶をトルエンから再結晶することにより、 1 - ( 1 , 2 —べンズイソチアブール一 3 —ィル）ピぺラジンの純結晶 2 6 . 3 gを得た。 2 — （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶に対する収率は 6 0 %であった。產業上の利用可能性

本発明の製造方法により、精神病薬等の医薬中間体として有用な 1 ， 2 —べンズイソチアゾ一ル類および 3 —ハロー 1 , 2 —べンズイソチアブール類が、さらにそれらから、 1 一（ 1 , 2 —ベンズィソチアゾールー 3 —ィル）ピぺラジン類が従来より短い工程で、しかも高価な原料を使用することなく容易なプロセスにより、高収率に得ることができる。

Claims

請求の範图に一般式（ I ) で表される 2— (アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシム類にハロゲン化合物を作用させることを特徴とする一般式（II)で表される 1 , 2—べンズイソチアゾール類の製造方法

(式中、 R ¹ は炭素数 1 〜 4のアルキル基を表し、 R ² は水素原子、炭素数 1〜 4のアルキル基、炭素数 1 〜 4のアルコキシ基、ニト口基、カルボキシル基もしくはそのエステル、又はハロゲン原子を表す。）

(式中、 R ² は一股式（ I ) における R ² と同意義を表す。）

2. ハロゲン化合物が塩化チォニルである請求項 1記載の製造方法。

3. ハロゲン化合物がォキシ塩化リンである請求項 1記載の製造方法。

4. —般式（ I ) で表される化合物が 2— （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシムである請求項 1 〜請求項 3のいずれか' 1 項に記載の製造方法。

5. 一般式（II)で表される 1 , 2—べンズイソチアゾール類とハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする一般式（ΙΗ) で表される 3—ハロー 1 , 2—べンズィソチアブール類の製造方法。

(式中、 R ² は水素原子、炭素数 1 〜 4のアルキル基、炭素数 1 〜 4のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル、又はハロゲン原子を表す。）

(式中、 Xは塩素原子または臭素原子を表し、 R ² は一般式（Η)における R ² と同意義を表す。）

6. ハロゲン化剤が塩素または臭素である請求項 5記載の製造方法。

7. ハロゲン化剤が塩化スルフリルである請求項 5記載の製造方法。

8. 一般式（II)で表される化合物が 1 , 2—べンズイソチアゾールである請求項 5〜請求項 7のいずれか 1項に記載の製造方法。

9. 一式（ I ) で表される 2 — （アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶類にハロゲン化合物を作用させて一般式（【いで表される 1 , 2—べンズイソチアブール類を得、得られた該 1 , 2—ベンズイソチアゾ一ル類とハロゲン化剤とを反応させることを特徴とする一般式（III) で表される 3— ハロー 1 , 2—ベンズイソチアゾール類の製造方法。

(式中、 R ¹ は炭素数 1 〜 4のアルキル基を表し、 R ² は水素原子、炭素数 1 〜 4のアルキル基、炭素数 1〜 4のアルコキシ基、ニト口基、カルボキシル基もしくはそのエステル、又はハロゲン原子を表す。）

(式中、 R ² は一般式（ I ) における R² と同意義を表す。）

(式中、 Xは塩素原子または臭素原子を表し、 R ² は一般式（Iいにおける R ² と同意義を表す。）

10. ハロゲン化合物が塩化チォニルである請求項 9記載の製造方法。

11. ハロゲン化合物がォキシ塩化リンである請求項 9記載の製造方法

12. ノヽロゲン化剤が塩素または臭素である請求項 9記載の製造方法。

13. ハロゲン化剤が塩化スルフリルである請求項 9記載の製造法。

14. 一股式（ I ) で表される化合物が 2— （メチルチオ）ベンズアルデヒドォキシ厶である請求項 9〜請求項 1 3いずれか 1項に記載の製造方法。

15. 一般式（ I ) で表される 2— （アルキルチオ）ベンズアルデヒドォキシム類にハロゲン化合物を作用させて一般式（II)で表される 1 , 2—べンズイソチアゾール類を得、ついで得られた該 1 , 2—べンズイソチアゾ一ル類にハロゲン化剤を反応させて一般式（I II) で表される 3—ハロー 1. 2—べンズイソチアブール類を得、さらに該 3—ハロー 1 , 2—ベンズイソチアゾール類と一股式（IV ) で表されるピぺラジン類とを反応させることを特徴とする一股式 (V) で表される 1 一（ 1 , 2—べンズイソチアゾ一ルー 3 —ィル ) ピペラジン類の製造方法。

(式中、 R ¹ は炭素数 1 〜 4のアルキル基を表し、 R ² は水素原子、炭素数 1 〜 4のアルキル基、炭素数 1 〜 4のアルコキシ基、ニト口基、カルボキシル基もしくはそのエステ儿、又はハロゲン原子を表す。）

(式中、 R ² は一般式（ I ) における R ² と同意義を表す。）

X

(式中、 Xは塩素原子または臭素原子を表し、 R ² は一般式（ I ) における R ² と同意義を表す。）

H N N R (IV)

(式中、 R ³ は水素原子、炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 1 6の置換アルキレン基を表す。）

N R

(式中、 R ² は一股式（ I ) における！？ ² と同意義を表し、 R ³ は一般式（IV) における R ³ と同意義を表す。）