JPH08291134A - シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法 - Google Patents
シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法Info
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- JPH08291134A JPH08291134A JP7098387A JP9838795A JPH08291134A JP H08291134 A JPH08291134 A JP H08291134A JP 7098387 A JP7098387 A JP 7098387A JP 9838795 A JP9838795 A JP 9838795A JP H08291134 A JPH08291134 A JP H08291134A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/08—Sulfenic acids; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/08—Sulfenic acids; Derivatives thereof
- C07C313/10—Sulfenic acids; Esters thereof
- C07C313/16—Sulfenic acids; Esters thereof having sulfur atoms of sulfenic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬品の製造用中間体として有用な３−置換
ベンソイソチアゾールの工業的に有利な、容易かつ経済
的な製造方法を開発する。 【構成】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＸはＣlまたはＢrを表す。）で示され化合物、
その製造方法およびそれとピペラジン化合物を反応させ
る３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法。 【効果】 ３−置換ベンソイソチアゾールが工業的に、
有利に効率よく製造できる。
ベンソイソチアゾールの工業的に有利な、容易かつ経済
的な製造方法を開発する。 【構成】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＸはＣlまたはＢrを表す。）で示され化合物、
その製造方法およびそれとピペラジン化合物を反応させ
る３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法。 【効果】 ３−置換ベンソイソチアゾールが工業的に、
有利に効率よく製造できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な２−シアノベン
ゼンスルフェニルハライドおよびそれらの製造方法、ま
た、これらの化合物を用いた３−置換ベンゾイソチアゾ
ールの新規製造方法に関する。２−シアノベンゼンスル
フェニルハライドは従来知られていない新規な化合物で
あり、特に、医薬品の製造用中間体として重要な３−置
換ベンゾイソチアゾール誘導体を製造する際の中間体と
して有用な化合物である。
ゼンスルフェニルハライドおよびそれらの製造方法、ま
た、これらの化合物を用いた３−置換ベンゾイソチアゾ
ールの新規製造方法に関する。２−シアノベンゼンスル
フェニルハライドは従来知られていない新規な化合物で
あり、特に、医薬品の製造用中間体として重要な３−置
換ベンゾイソチアゾール誘導体を製造する際の中間体と
して有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】従来、３−置換ベンゾイソチアゾール誘
導体の製造には、反応式
導体の製造には、反応式
【０００３】
【化５】
【０００４】に従って、３−ハロ−１,２−ベンゾイソ
チアゾールとピペラジン化合物を反応させる方法が数多
く知られている（特開昭６３−８３０６７号；特開昭６
３−８３０８５号；ＥＰ−Ａ １９６０９６；Ｊ．Ｃhe
m．Ｓoc., Ｐerkin．Ｔrans.，１（８），２１４１，１
９８８；Ｇer．Ｏffen.，３５３００８９；Ｊ．Ｍed．
Ｃhem., ２９（３），３５９，１９８６；Ｊ．Ｏrg．Ｃ
hem., ４３（８），１６０４，１９７８）。
チアゾールとピペラジン化合物を反応させる方法が数多
く知られている（特開昭６３−８３０６７号；特開昭６
３−８３０８５号；ＥＰ−Ａ １９６０９６；Ｊ．Ｃhe
m．Ｓoc., Ｐerkin．Ｔrans.，１（８），２１４１，１
９８８；Ｇer．Ｏffen.，３５３００８９；Ｊ．Ｍed．
Ｃhem., ２９（３），３５９，１９８６；Ｊ．Ｏrg．Ｃ
hem., ４３（８），１６０４，１９７８）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記公
知技術で用いる原料の３−ハロ−１,２−ベンゾイソチ
アゾールは容易に入手できるものではない。従来、１,
２−ベンゾイソチアゾール−３−オンを塩素化する方
法、チオサリチル酸を出発原料とする方法が上記文献に
記載されているが、いずれも高価な原料を使用してお
り、また、収率も低いため、工業的に有利な方法とは言
いがたい。このように、公知のいずれの方法によって
も、３−置換ベンゾイソチアゾール誘導体を工業的に有
利に製造することは困難であった。
知技術で用いる原料の３−ハロ−１,２−ベンゾイソチ
アゾールは容易に入手できるものではない。従来、１,
２−ベンゾイソチアゾール−３−オンを塩素化する方
法、チオサリチル酸を出発原料とする方法が上記文献に
記載されているが、いずれも高価な原料を使用してお
り、また、収率も低いため、工業的に有利な方法とは言
いがたい。このように、公知のいずれの方法によって
も、３−置換ベンゾイソチアゾール誘導体を工業的に有
利に製造することは困難であった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の状
況に鑑み、工業的に有利な、しかも高価な原料を使用す
ることなく、容易かつ経済的に有利に３−置換ベンゾイ
ソチアゾール誘導体を製造する方法を提供すべく鋭意検
討した。その結果、本発明者らは、以下の一般式（Ｉ）
で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドが
３−置換ベンゾイソチアゾール誘導体製造の重要な中間
体になりうることを見出し、本化合物の物性および工業
的に安価にかつ容易に製法を提供すべく鋭意検討した。
２−シアノベンゼンスルフェニルハライドは文献未記載
の新規化合物で、その物性、製造方法については知られ
ていない。すなわち、本発明の新規化合物である２−シ
アノベンゼンスルフェニルハライドは、以下に記載する
一般式（ＩＩ）で示される２−シアノフェニルチオ誘導
体をハロゲン化することにより容易に得られ、また、２
−シアノベンゼンスルフェニルハライドとピペラジン化
合物を反応させることにより、容易に３−置換ベンゾイ
ソチアール誘導体が得られることを見出した。また、こ
れらの２反応を連続して行う方法、すなわち、２−シア
ノフェニルチオ誘導体をハロゲン化して２−シアノベン
ゼンスルフェニルハライドとなし、引き続きピペラジン
化合物を反応させることにより、３−置換ベンゾイソチ
アゾール誘導体が効率よく製造できることを見出した。
本発明は、かかる本発明者らの新たな知見に基づいて完
成されたもので、（１）一般式（Ｉ）
況に鑑み、工業的に有利な、しかも高価な原料を使用す
ることなく、容易かつ経済的に有利に３−置換ベンゾイ
ソチアゾール誘導体を製造する方法を提供すべく鋭意検
討した。その結果、本発明者らは、以下の一般式（Ｉ）
で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドが
３−置換ベンゾイソチアゾール誘導体製造の重要な中間
体になりうることを見出し、本化合物の物性および工業
的に安価にかつ容易に製法を提供すべく鋭意検討した。
２−シアノベンゼンスルフェニルハライドは文献未記載
の新規化合物で、その物性、製造方法については知られ
ていない。すなわち、本発明の新規化合物である２−シ
アノベンゼンスルフェニルハライドは、以下に記載する
一般式（ＩＩ）で示される２−シアノフェニルチオ誘導
体をハロゲン化することにより容易に得られ、また、２
−シアノベンゼンスルフェニルハライドとピペラジン化
合物を反応させることにより、容易に３−置換ベンゾイ
ソチアール誘導体が得られることを見出した。また、こ
れらの２反応を連続して行う方法、すなわち、２−シア
ノフェニルチオ誘導体をハロゲン化して２−シアノベン
ゼンスルフェニルハライドとなし、引き続きピペラジン
化合物を反応させることにより、３−置換ベンゾイソチ
アゾール誘導体が効率よく製造できることを見出した。
本発明は、かかる本発明者らの新たな知見に基づいて完
成されたもので、（１）一般式（Ｉ）
【０００７】
【化６】 （式中、ＸはＣlまたはＢrを表す。）
【０００８】で示される２−シアノベンゼンスルフェニ
ルハライド、（２）一般式（ＩＩ）
ルハライド、（２）一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化７】 （式中、Ｒ1はＨ、アルカリ金属、２−シアノフェニル
チオ基または炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキ
ル基を表す。）
チオ基または炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキ
ル基を表す。）
【００１０】で示される２−シアノフェニルチオ誘導体
をハロゲン化することを特徴とする一般式（Ｉ）で示さ
れる２−シアノベンゼンスルフェニルハライドの製造方
法、（３）一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼン
スルフェニルハライドと一般式（ＩＩＩ）
をハロゲン化することを特徴とする一般式（Ｉ）で示さ
れる２−シアノベンゼンスルフェニルハライドの製造方
法、（３）一般式（Ｉ）で示される２−シアノベンゼン
スルフェニルハライドと一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化８】 （式中、Ｒ2はＨ、炭素数１〜６のアルキル基または炭
素数１〜６の置換アルキレン基を表す。）
素数１〜６の置換アルキレン基を表す。）
【００１２】で示されるピペラジン化合物とを反応させ
ることを特徴とする一般式（ＩＶ）
ることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【００１３】
【化９】 （式中、Ｒ2は上記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ2と同意
義である。）
義である。）
【００１４】で示される３−置換ベンゾイソチアゾール
の製造方法、および（４）一般式（ＩＩ）で示される２
−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化して一般式
（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハラ
イドとなし、ついで、一般式（ＩＩＩ）て示されるピペ
ラジン化合物と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ
Ｖ）で示される３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方
法、を提供するものである。以下、本発明を詳細に説明
する。
の製造方法、および（４）一般式（ＩＩ）で示される２
−シアノフェニルチオ誘導体をハロゲン化して一般式
（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハラ
イドとなし、ついで、一般式（ＩＩＩ）て示されるピペ
ラジン化合物と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ
Ｖ）で示される３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方
法、を提供するものである。以下、本発明を詳細に説明
する。
【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で示される新規化合
物、２−シアノベンゼンスルフェニルハライドにおい
て、Ｘで表される基はＣlまたはＢrである。すなわち、
一般式（Ｉ）で示される化合物は、２−シアノベンゼン
スルフェニルクロライドまたは２−シアノベンゼンスル
フェニルブロマイドである。一般式（Ｉ）で示される化
合物は、一般式（ＩＩ）で示される２−シアノフェニル
チオ誘導体をハロゲン化することにより製造できる。一
般式（ＩＩ）で示される化合物におけるＲ1で表される
基は、Ｈ、ナトリウム、カリウムなどのようなアルカリ
金属、２−シアノフェニルチオ基、メチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチルなど
のような炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル
基である。一般式（ＩＩ）で示される化合物の具体例と
しては、２−シアノベンゼンチオール、２,２'−ジシア
ノジフェニルジスルフィド、２−シアノフェニルメチル
スルフィド、２−シアノフェニルエチルスルフィド、２
−シアノフェニルn−プロピルスルフィド、２−シアノ
フェニルイソプロピルスルフィド、２−シアノフェニル
n−ブチルスルフィド、２−シアノフェニルt−ブチルス
ルフィドなどが挙げられる。
物、２−シアノベンゼンスルフェニルハライドにおい
て、Ｘで表される基はＣlまたはＢrである。すなわち、
一般式（Ｉ）で示される化合物は、２−シアノベンゼン
スルフェニルクロライドまたは２−シアノベンゼンスル
フェニルブロマイドである。一般式（Ｉ）で示される化
合物は、一般式（ＩＩ）で示される２−シアノフェニル
チオ誘導体をハロゲン化することにより製造できる。一
般式（ＩＩ）で示される化合物におけるＲ1で表される
基は、Ｈ、ナトリウム、カリウムなどのようなアルカリ
金属、２−シアノフェニルチオ基、メチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチルなど
のような炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル
基である。一般式（ＩＩ）で示される化合物の具体例と
しては、２−シアノベンゼンチオール、２,２'−ジシア
ノジフェニルジスルフィド、２−シアノフェニルメチル
スルフィド、２−シアノフェニルエチルスルフィド、２
−シアノフェニルn−プロピルスルフィド、２−シアノ
フェニルイソプロピルスルフィド、２−シアノフェニル
n−ブチルスルフィド、２−シアノフェニルt−ブチルス
ルフィドなどが挙げられる。
【００１６】一般式（ＩＩ）で示される化合物のハロゲ
ン化には、塩素、塩化スルフリル、臭素、臭化スルフリ
ルなどや、それらの混合物をハロゲン化剤として使用す
ることができる。とりわけ、塩素、臭素が好ましい。ハ
ロゲン化剤の使用量は、一般式（ＩＩ）で示される化合
物の種類により異なるが、通常、一般式（ＩＩ）で示さ
れる化合物に対して０．５〜７倍モルの範囲である。ハ
ロゲン化の反応温度は、一般式（ＩＩ）で示される化合
物の種類により異なるが、通常、約−１０℃〜約１６０
℃、好ましくは約−５℃〜約１３０℃の範囲である。反
応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆に高すぎると副
反応が起こり収率低下の原因となる。該ハロゲン化反応
は無溶媒でも溶媒中でも行うことができ、溶媒として
は、特に限定されるものではなく、例えば、ヘキサン、
シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロエ
タン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香
族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの極性溶媒等を挙げることができ
る。溶媒を用いる場合、その使用量は、特に限定される
ものではないが、通常、一般式（ＩＩ）で示される化合
物に対して０．１〜１０倍重量である。かくして得られ
た一般式（Ｉ）の２−シアノベンゼンスルフェニルハラ
イドは蒸留、晶析などの常法により単離することができ
る。
ン化には、塩素、塩化スルフリル、臭素、臭化スルフリ
ルなどや、それらの混合物をハロゲン化剤として使用す
ることができる。とりわけ、塩素、臭素が好ましい。ハ
ロゲン化剤の使用量は、一般式（ＩＩ）で示される化合
物の種類により異なるが、通常、一般式（ＩＩ）で示さ
れる化合物に対して０．５〜７倍モルの範囲である。ハ
ロゲン化の反応温度は、一般式（ＩＩ）で示される化合
物の種類により異なるが、通常、約−１０℃〜約１６０
℃、好ましくは約−５℃〜約１３０℃の範囲である。反
応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆に高すぎると副
反応が起こり収率低下の原因となる。該ハロゲン化反応
は無溶媒でも溶媒中でも行うことができ、溶媒として
は、特に限定されるものではなく、例えば、ヘキサン、
シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロエ
タン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香
族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの極性溶媒等を挙げることができ
る。溶媒を用いる場合、その使用量は、特に限定される
ものではないが、通常、一般式（ＩＩ）で示される化合
物に対して０．１〜１０倍重量である。かくして得られ
た一般式（Ｉ）の２−シアノベンゼンスルフェニルハラ
イドは蒸留、晶析などの常法により単離することができ
る。
【００１７】かくして得られた一般式（Ｉ）で示される
２−シアノベンゼンスルフェニルハライドと一般式（Ｉ
ＩＩ）で示されるピペラジン化合物を反応させることに
より、一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベンゾイソチ
アゾールを得ることができる。一般式（ＩＩＩ）で示さ
れるピペラジン化合物としては、例えば、ピペラジン、
１−メチル−ピペラジン、１−エチル−ピペラジン、１
−n−ブチル−ピペラジンなどの１−アルキル−ピペラ
ジン類、１−イミドブチレン−ピペラジン、１−アミド
ブチレン−ピペラジン、１−（（５−インドール）エチ
レン）−ピペラジンなどの１−置換アルキレン−ピペラ
ジン類が挙げられる。
２−シアノベンゼンスルフェニルハライドと一般式（Ｉ
ＩＩ）で示されるピペラジン化合物を反応させることに
より、一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベンゾイソチ
アゾールを得ることができる。一般式（ＩＩＩ）で示さ
れるピペラジン化合物としては、例えば、ピペラジン、
１−メチル−ピペラジン、１−エチル−ピペラジン、１
−n−ブチル−ピペラジンなどの１−アルキル−ピペラ
ジン類、１−イミドブチレン−ピペラジン、１−アミド
ブチレン−ピペラジン、１−（（５−インドール）エチ
レン）−ピペラジンなどの１−置換アルキレン−ピペラ
ジン類が挙げられる。
【００１８】ピペラジン化合物の使用量は、一般式
（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハラ
イドに対し、通常、１〜１０倍モルの範囲、好ましくは
３〜６倍モルの範囲である。反応温度は、通常、約８０
℃〜約１５０℃、好ましくは約１００℃〜約１３０℃の
範囲である。反応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆
に高すぎると副反応が起こり収率低下の原因となる。溶
媒は、特に必要ではなく、無溶媒反応が好ましく用いら
れるが、該反応は溶媒中でも行うことができる。溶媒と
しては、例えば、シクロヘキサン、ヘプタンなどの炭化
水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼンなどの芳香
族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの極性溶媒等を挙げることができ
る。溶媒を用いる場合、その使用量は、特に限定される
ものではないが、一般式（Ｉ）で示される化合物に対し
て、通常、０．１〜１０倍重量である。かくして得られ
る一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベンゾイソチアゾ
ールは、反応混合物から常法に従い、晶析などにより容
易に単離精製することができる。
（Ｉ）で示される２−シアノベンゼンスルフェニルハラ
イドに対し、通常、１〜１０倍モルの範囲、好ましくは
３〜６倍モルの範囲である。反応温度は、通常、約８０
℃〜約１５０℃、好ましくは約１００℃〜約１３０℃の
範囲である。反応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆
に高すぎると副反応が起こり収率低下の原因となる。溶
媒は、特に必要ではなく、無溶媒反応が好ましく用いら
れるが、該反応は溶媒中でも行うことができる。溶媒と
しては、例えば、シクロヘキサン、ヘプタンなどの炭化
水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼンなどの芳香
族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの極性溶媒等を挙げることができ
る。溶媒を用いる場合、その使用量は、特に限定される
ものではないが、一般式（Ｉ）で示される化合物に対し
て、通常、０．１〜１０倍重量である。かくして得られ
る一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベンゾイソチアゾ
ールは、反応混合物から常法に従い、晶析などにより容
易に単離精製することができる。
【００１９】得られる一般式（ＩＶ）で示される３−置
換ベンゾイソチアゾールの具体例としては、３−（１−
ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−
（４−エチル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイ
ソチアゾール、３−（４−n−ブチル−１−ピペラジニ
ル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−シク
ロヘキシル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソ
チアゾールなどを挙げることができる。また、これらの
化合物は塩酸、硫酸等の存在下、酸性条件で塩酸塩、硫
酸塩などの鉱酸塩として単離することもできる。
換ベンゾイソチアゾールの具体例としては、３−（１−
ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−
（４−エチル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイ
ソチアゾール、３−（４−n−ブチル−１−ピペラジニ
ル）−１,２−ベンズイソチアゾール、３−（４−シク
ロヘキシル−１−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソ
チアゾールなどを挙げることができる。また、これらの
化合物は塩酸、硫酸等の存在下、酸性条件で塩酸塩、硫
酸塩などの鉱酸塩として単離することもできる。
【００２０】また、一般式（ＩＶ）で示される３−置換
ベンゾイソチアゾールは、上記の２反応を連続して行う
方法、すなわち、一般式（ＩＩ）で示される２−シアノ
フェニルチオ誘導体をハロゲン化して、一般式（Ｉ）で
示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドと
し、引き続き、一般式（ＩＩＩ）で示されるピペラジン
化合物反応させることにより製造することができる。本
反応を行う場合のハロゲン化反応、ピペラジン化合物と
の反応は、各反応について上記したと同様に行うことが
できる。
ベンゾイソチアゾールは、上記の２反応を連続して行う
方法、すなわち、一般式（ＩＩ）で示される２−シアノ
フェニルチオ誘導体をハロゲン化して、一般式（Ｉ）で
示される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドと
し、引き続き、一般式（ＩＩＩ）で示されるピペラジン
化合物反応させることにより製造することができる。本
反応を行う場合のハロゲン化反応、ピペラジン化合物と
の反応は、各反応について上記したと同様に行うことが
できる。
【００２１】一般式（Ｉ）で示される化合物の製造原料
として用いる一般式（ＩＩ）で示される化合物は、例え
ば、本発明者らによる特願平６−２８９７６３号に記載
の方法により容易に得ることができる。すなわち、２−
シアノクロルベンゼンをメチルメルカプタンナトリウム
塩により２−シアノフェニルメチルスルフィドとし、つ
いで、メチル基をハロゲン化した後、加水分解すること
により２−シアノベンゼンチオールが得られる。さら
に、アルカリ処理して、アルカリ金属塩を酸化させる
と、２,２'−ジシアノジフェニルジスルフィドが得られ
る。
として用いる一般式（ＩＩ）で示される化合物は、例え
ば、本発明者らによる特願平６−２８９７６３号に記載
の方法により容易に得ることができる。すなわち、２−
シアノクロルベンゼンをメチルメルカプタンナトリウム
塩により２−シアノフェニルメチルスルフィドとし、つ
いで、メチル基をハロゲン化した後、加水分解すること
により２−シアノベンゼンチオールが得られる。さら
に、アルカリ処理して、アルカリ金属塩を酸化させる
と、２,２'−ジシアノジフェニルジスルフィドが得られ
る。
【００２２】
【実施例】つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。 実施例１ 撹拌器、温度計、塩素吹き込み管および冷却器を備え付
けた３００ml四つ口フラスコに、２−シアノベンゼンチ
オール６７．５g（０．５００モル）およびクロロベン
ゼン１５０gを仕込み、約８０℃で塩素３９g（０．５５
モル）を撹拌下、２時間かけて吹き込んだ。溶媒を留去
した後、減圧下蒸留を行い白色結晶８１．７gを得た。
このものは下記のデータにより２−シアノベンゼンスル
フェニルクロライドと同定された。２−シアノベンゼン
チオールに対する収率は９６．４％であった。 物性値 ２−シアノベンゼンスルフェニルクロライド 性状: 白色結晶 融点: ３８．５〜３９．０℃ ＮＭＲ: δ（ppm）７．３７〜８．０９（m） ＩＲ: （ＫＢr, cm-1）１５９５，１４６７，１２４
８，１０１２，７６０ 元素分析: 計算値 Ｃ：４９．５６；Ｈ：２．３８；
Ｎ：８．２６；Ｓ：１８．９０ 実測値 Ｃ：４９．６０；Ｈ：２．３４；Ｎ：８．２
５；Ｓ：１８．８８
く説明するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。 実施例１ 撹拌器、温度計、塩素吹き込み管および冷却器を備え付
けた３００ml四つ口フラスコに、２−シアノベンゼンチ
オール６７．５g（０．５００モル）およびクロロベン
ゼン１５０gを仕込み、約８０℃で塩素３９g（０．５５
モル）を撹拌下、２時間かけて吹き込んだ。溶媒を留去
した後、減圧下蒸留を行い白色結晶８１．７gを得た。
このものは下記のデータにより２−シアノベンゼンスル
フェニルクロライドと同定された。２−シアノベンゼン
チオールに対する収率は９６．４％であった。 物性値 ２−シアノベンゼンスルフェニルクロライド 性状: 白色結晶 融点: ３８．５〜３９．０℃ ＮＭＲ: δ（ppm）７．３７〜８．０９（m） ＩＲ: （ＫＢr, cm-1）１５９５，１４６７，１２４
８，１０１２，７６０ 元素分析: 計算値 Ｃ：４９．５６；Ｈ：２．３８；
Ｎ：８．２６；Ｓ：１８．９０ 実測値 Ｃ：４９．６０；Ｈ：２．３４；Ｎ：８．２
５；Ｓ：１８．８８
【００２３】実施例２ 撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた
３００ml四つ口フラスコに、２,２'−ジシアノジフェニ
ルジスルフィド６７．２g（０．２５０モル）、クロロ
ベンゼン１５０gを仕込み、約８０℃で臭素８４．０g
（０．５２５モル）を撹拌下、１時間かけて滴下した。
過剰の臭素を炭酸ナトリウム水で除去した後、シクロヘ
キサンを用い晶析させ白色結晶１０１．９gを得た。こ
のものは下記のデータにより、２−シアノベンゼンスル
フェニルブロマイドと同定した。２,２'−ジシアノジフ
ェニルジスルフィドに対する収率は９５．２％であっ
た。 物性値 ２−シアノベンゼンスルフェニルブロマイド 性状: 白色結晶 融点: ５９．５〜６０．５℃ ＮＭＲ: δ（ppm）７．３８〜８．０７（m） ＩＲ: （ＫＢr, cm-1）１５８９，１４６２，１２４
２，９５８，７６０ 元素分析: 計算値 Ｃ：３９．２７；Ｈ：１．８８；
Ｎ：６．５４；Ｓ：１４．９８ 実測値 Ｃ：３９．３２；Ｈ：１．８８；Ｎ：６．５
２；Ｓ：１５．００
３００ml四つ口フラスコに、２,２'−ジシアノジフェニ
ルジスルフィド６７．２g（０．２５０モル）、クロロ
ベンゼン１５０gを仕込み、約８０℃で臭素８４．０g
（０．５２５モル）を撹拌下、１時間かけて滴下した。
過剰の臭素を炭酸ナトリウム水で除去した後、シクロヘ
キサンを用い晶析させ白色結晶１０１．９gを得た。こ
のものは下記のデータにより、２−シアノベンゼンスル
フェニルブロマイドと同定した。２,２'−ジシアノジフ
ェニルジスルフィドに対する収率は９５．２％であっ
た。 物性値 ２−シアノベンゼンスルフェニルブロマイド 性状: 白色結晶 融点: ５９．５〜６０．５℃ ＮＭＲ: δ（ppm）７．３８〜８．０７（m） ＩＲ: （ＫＢr, cm-1）１５８９，１４６２，１２４
２，９５８，７６０ 元素分析: 計算値 Ｃ：３９．２７；Ｈ：１．８８；
Ｎ：６．５４；Ｓ：１４．９８ 実測値 Ｃ：３９．３２；Ｈ：１．８８；Ｎ：６．５
２；Ｓ：１５．００
【００２４】実施例３ 撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた
５００ml四つ口フラスコに、２−シアノフェニルメチル
スルフィド７４．５g（０．５００モル）、クロロベン
ゼン２５０gを仕込み、約１００℃で臭素９６．０g
（０．６００モル）を撹拌下、５時間かけて滴下した。
その後２時間撹拌して反応を終了した。過剰の臭素を炭
酸ナトリウム水で除去した後、減圧下蒸留を行い２−シ
アノベンゼンスルフェニルブロマイド９０．４gを得
た。２−シアノフェニルメチルスルフィドに対する収率
は８４．５％であった。
５００ml四つ口フラスコに、２−シアノフェニルメチル
スルフィド７４．５g（０．５００モル）、クロロベン
ゼン２５０gを仕込み、約１００℃で臭素９６．０g
（０．６００モル）を撹拌下、５時間かけて滴下した。
その後２時間撹拌して反応を終了した。過剰の臭素を炭
酸ナトリウム水で除去した後、減圧下蒸留を行い２−シ
アノベンゼンスルフェニルブロマイド９０．４gを得
た。２−シアノフェニルメチルスルフィドに対する収率
は８４．５％であった。
【００２５】実施例４ 撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた
５００ml四つ口フラスコに、ピペラジン８６．２g
（１．００モル）、クロロベンゼン７．５gを仕込み、
撹拌下、約１３０℃で２−シアノベンゼンスルフェニル
クロライド４２．４g（０．２５モル）を溶融状態で１
時間かけて滴下し、その後、４時間撹拌して反応を終了
した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性と
し水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアル
カリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−
１,２−ベンズイソチアゾールの結晶４０．９g（融点８
９〜９０℃）を得た。２−シアノベンゼンスルフェニル
クロライドに対する収率は７４．７％であった。
５００ml四つ口フラスコに、ピペラジン８６．２g
（１．００モル）、クロロベンゼン７．５gを仕込み、
撹拌下、約１３０℃で２−シアノベンゼンスルフェニル
クロライド４２．４g（０．２５モル）を溶融状態で１
時間かけて滴下し、その後、４時間撹拌して反応を終了
した。水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性と
し水層に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアル
カリ性にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−
１,２−ベンズイソチアゾールの結晶４０．９g（融点８
９〜９０℃）を得た。２−シアノベンゼンスルフェニル
クロライドに対する収率は７４．７％であった。
【００２６】実施例５ 反応に用いる原料として、２−シアノベンゼンスルフェ
ニルクロライドの代わりに２−シアノベンゼンスルフェ
ニルブロマイド５３．５g（０．２５モル）を用いた以
外は実施例４と同様の操作を行い、塩酸酸性の水溶液を
冷却することにより、３−（１−ピペラジニル）−１,
２−ベンズイソチアゾール塩酸塩の結晶４６．６g（分
解温度２７５〜２８０℃）を得た。２−シアノベンゼン
スルフェニルクロライドに対する収率は７３．０％であ
った。
ニルクロライドの代わりに２−シアノベンゼンスルフェ
ニルブロマイド５３．５g（０．２５モル）を用いた以
外は実施例４と同様の操作を行い、塩酸酸性の水溶液を
冷却することにより、３−（１−ピペラジニル）−１,
２−ベンズイソチアゾール塩酸塩の結晶４６．６g（分
解温度２７５〜２８０℃）を得た。２−シアノベンゼン
スルフェニルクロライドに対する収率は７３．０％であ
った。
【００２７】実施例６ 撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた
５００ml四つ口フラスコに、２−シアノフェニルメチル
スルフィド７４．５g（０．５００モル）、クロロベン
ゼン２５０gを仕込み、約１００℃で臭素９６．０g
（０．６００モル）を撹拌下、５時間かけて滴下し、そ
の後２時間撹拌して反応を終了した。過剰の臭素を炭酸
ナトリウム水で除去した後、溶媒を留去し、２−シアノ
ベンゼンスルフェニルブロマイドの粗製物９２．０gを
得た。別途、撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器
を備え付けた１０００ml四つ口フラスコに、ピペラジン
１７２．４g（２．００モル）、クロロベンゼン１５gを
仕込み、撹拌下、約１３０℃で上記反応で得た粗２−シ
アノベンゼンスルホニルブロマイドを溶融状態で１時間
かけて滴下し、その後５時間撹拌して反応を終了した。
水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし水層
に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性
にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２
−ベンズイソチアゾールの結晶６５．９gを得た。２−
シアノフェニルメチルスルフィドに対する収率は６０．
２％であった。
５００ml四つ口フラスコに、２−シアノフェニルメチル
スルフィド７４．５g（０．５００モル）、クロロベン
ゼン２５０gを仕込み、約１００℃で臭素９６．０g
（０．６００モル）を撹拌下、５時間かけて滴下し、そ
の後２時間撹拌して反応を終了した。過剰の臭素を炭酸
ナトリウム水で除去した後、溶媒を留去し、２−シアノ
ベンゼンスルフェニルブロマイドの粗製物９２．０gを
得た。別途、撹拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却器
を備え付けた１０００ml四つ口フラスコに、ピペラジン
１７２．４g（２．００モル）、クロロベンゼン１５gを
仕込み、撹拌下、約１３０℃で上記反応で得た粗２−シ
アノベンゼンスルホニルブロマイドを溶融状態で１時間
かけて滴下し、その後５時間撹拌して反応を終了した。
水で過剰のピペラジンを除去した後、塩酸酸性とし水層
に抽出し、このものを水酸化ナトリウム水でアルカリ性
にすることにより、３−（１−ピペラジニル）−１,２
−ベンズイソチアゾールの結晶６５．９gを得た。２−
シアノフェニルメチルスルフィドに対する収率は６０．
２％であった。
【００２８】実施例７ 反応に用いる原料として、ピペラジンの代わりにＮ−メ
チルピペラジン１００g（１．００モル）を用いた以外
は実施例５と同様の操作を行い、３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール塩酸
塩の結晶５５．９g（融点２５０〜２５２℃）を得た。
２−シアノベンゼンスルホニルブロマイドに対する収率
は８３．０％であった。
チルピペラジン１００g（１．００モル）を用いた以外
は実施例５と同様の操作を行い、３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾール塩酸
塩の結晶５５．９g（融点２５０〜２５２℃）を得た。
２−シアノベンゼンスルホニルブロマイドに対する収率
は８３．０％であった。
【００２９】
【発明の効果】以上記載したごとく、本発明により、新
規な２−シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそ
れらの製造方法が提供され、これらの化合物を用いるこ
とにより、特に医薬品の製造用中間体として重要な３−
置換ベンゾイソチアゾール誘導体が工業的に有利に、か
つ効率よく、経済的に製造できる。
規な２−シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそ
れらの製造方法が提供され、これらの化合物を用いるこ
とにより、特に医薬品の製造用中間体として重要な３−
置換ベンゾイソチアゾール誘導体が工業的に有利に、か
つ効率よく、経済的に製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 梶原 栄 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住 友精化株式会社第１研究所内 (72)発明者 東藤 美紀 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住 友精化株式会社第１研究所内
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＸはＣlまたはＢrを表す。）で示される２−シ
アノベンゼンスルフェニルハライド。 - 【請求項２】 ２−シアノベンゼンスルフェニルクロラ
イドである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ２−シアノベンゼンスルフェニルブロマ
イドである請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ1はＨ、アルカリ金属、２−シアノフェニル
チオ基または炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキ
ル基を表す。）で示される２−シアノフェニルチオ誘導
体をハロゲン化することを特徴とする一般式（Ｉ）で示
される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドの製造
方法。 - 【請求項５】 塩素または臭素を使用してハロゲン化す
る請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 ２−シアノフェニルチオ誘導体が２−シ
アノベンゼンチオールである請求項４記載の方法。 - 【請求項７】 ２−シアノフェニルチオ誘導体が２,２'
−ジシアノジフェニルジスルフィドである請求項４記載
の方法。 - 【請求項８】 ２−シアノフェニルチオ誘導体が２−シ
アノフェニルメチルスルフィドである請求項４記載の方
法。 - 【請求項９】 ２−シアノフェニルチオ誘導体が２−シ
アノフェニルt−ブチルスルフィドである請求項４記載
の方法。 - 【請求項１０】 一般式（Ｉ）で示される２−シアノベ
ンゼンスルフェニルハライドと一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ2はＨ、炭素数１〜６のアルキル基または炭
素数１〜６の置換アルキレン基を表す。）で示されるピ
ペラジン化合物とを反応させることを特徴とする一般式
（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ2は上記一般式（ＩＩＩ）におけるＲ2と同意
義である。）で示される３−置換ベンゾイソチアゾール
の製造方法。 - 【請求項１１】 一般式（ＩＩＩ）で示されるピペラジ
ン化合物がピペラジンである請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 一般式（ＩＩ）で示される２−シアノ
フェニルチオ誘導体をハロゲン化して一般式（Ｉ）で示
される２−シアノベンゼンスルフェニルハライドとな
し、ついで、一般式（ＩＩＩ）で示されるピペラジン化
合物と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）で示
される３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法。 - 【請求項１３】 一般式（ＩＶ）で示される３−置換ベ
ンゾイソチアゾールが、３−（１−ピペラジニル）−
１,２−ベンズイソチアゾールである請求項１２記載の
方法。
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|---|---|---|---|
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| CA002174797A CA2174797C (en) | 1995-04-24 | 1996-04-23 | Cyanobenzenesulfenyl halide and process for preparation of 3-substituted benzisothiazole using the same |
| KR1019960012366A KR100387538B1 (ko) | 1995-04-24 | 1996-04-23 | 시아노벤젠설페닐할라이드및이를사용한3-치환된벤즈이소티아졸의제조방법 |
| DE69602802T DE69602802T2 (de) | 1995-04-24 | 1996-04-24 | Cyanophenylsulfenyl-Halid und seine Verwendung in Verfahren zur Herstellung von 3-substituiertem Benzoisothiazol |
| ES96302851T ES2134563T3 (es) | 1995-04-24 | 1996-04-24 | Cianofenilsulfenil halogenuro y su utilizacion en el procedimiento de preparacion de benzoisotiazol 3-sustituido. |
| CNB001086383A CN1187346C (zh) | 1995-04-24 | 1996-04-24 | 氰基苯硫基卤以及用它制备3－取代的苯并异噻唑的方法 |
| CN96106019A CN1061975C (zh) | 1995-04-24 | 1996-04-24 | 氰基苯硫基卤及其制备方法 |
| EP96302851A EP0741129B1 (en) | 1995-04-24 | 1996-04-24 | Cyanobenzenesulfenyl halide and process for preparation of 3-substituted benzisothiazole using it |
| US08/861,426 US5756806A (en) | 1995-04-24 | 1997-05-21 | Cyanobenzenesulfenyl halide and process for preparation of 3-substituted benzisothiazole using the same |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
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