CN105669588B - 苯并异噻唑类衍生物的制备方法 - Google Patents

苯并异噻唑类衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并异噻唑类衍生物的制备方法，包括如下步骤：将苯甲基硫醚(I)，N,N,N',N'‑四甲基乙二胺(II)和C1‑C10的烷基锂(III)正己烷溶液，在惰性气体保护下，依次加入溶剂中，反应，过滤，干燥，得到二锂化合物白色粉末，将二锂化合物在室温条件下与氰基化合物(V)反应，得到苯并异噻唑类衍生物(VI)；本发明具有操作简单，反应原料以及反应试剂易得，产物取代基类型多样，收率较高等优点。

Description

苯并异噻唑类衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种苯并异噻唑类衍生物的制备方法。
背景技术
苯并异噻唑类衍生物是一类重要的杂环分子。近年来，由于该类型的杂环骨架被发现具有抑制神经兴奋，糜蛋白酶的抑制剂等特殊的生物学活性，关于该骨架的构建的研究越来越受到化学合成工作者的关注。在之前关于该类分子的合成中，由于存在N-S键这样一个不常见的化学键，使得该类分子的合成极具挑战。2000年，McNab组报道了在650℃，真空压力在10-2-10-3Torr的极端条件下，实现了苯并异噻唑分子的合成。
[1]J.M.Singer,B.M.Barr,L.L.Coughenour,T.F.Gregory,M.A.Walters,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,4560-4563；
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然而，高效而又简便地合成苯并异噻唑类衍生物的方法还没有被报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种高效而又简便地苯并异噻唑类衍生物的制备方法，本发明的技术方案概述如下：
苯并异噻唑类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将苯甲基硫醚(I)，N,N,N',N'-四甲基乙二胺(II)和C1-C10的烷基锂(III)正己烷溶液，在氦气或氮气保护下，依次加入溶剂中，在65℃-75℃反应2-4小时，进行过滤，干燥，得到二锂化合物白色粉末，将二锂化合物在室温条件下与氰基化合物(V)反应，得到苯并异噻唑类衍生物(VI)；其反应式为：
其中R为苯基、(2-甲基)苯基、(3-甲基)苯基、(4-甲基)苯基、(4-甲氧基)苯基、4-N,N-二甲基氨基苯基、(4-氯)苯基、(4-三氟甲基)苯基或金刚烷基；
R1为C1-C10的烷基。
溶剂优选为：无水正己烷或无水三甲苯。
C1-C10的烷基锂(III)正己烷溶液的浓度优选为1.0M-2.5M。
本发明具有操作简单，反应原料以及反应试剂易得，产物取代基类型多样，收率较高等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
将甲基苯基硫醚(I)(496mg,4mmol)，N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA，II)(1.86g,16mmol),n-BuLi(16mmol)正己烷溶液(n-BuLi(III)正己烷溶液的浓度为1.0M)在氮气保护条件下，依次加入到无水正己烷(10mL)中，在70℃，反应2小时，冷却，过滤，干燥，得到白色粉末(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚(1.36g，收率＝70％)
用1.2M甲醇锂正己烷溶液、2.5M的n-C10H23Li正己烷溶液分别替代本实施例的n-BuLi正己烷溶液，其甲醇锂或n-C10H23Li都用16mmol，其它同本实施例，制备得到的白色粉末(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚，其收率分别为69.2％和71.5％。
用氦气替代本实施例的氮气，其它同本实施例，制备得到白色粉末状的(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚。
用无水三甲苯替代本实施例的无水正己烷作溶剂，其它同本实施例，制备得到白色粉末状的(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚。
用65℃反应4小时或75℃反应2小时，替代本实施例的70℃，反应2小时，其它同本实施例，制备得到白色粉末状的二锂化合物：(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚。
实施例2
3-苯基苯并异噻唑(VI-a)的制备：
将(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚(96.8mg,0.2mmol)，苯甲腈(V-a)(82.4mg,0.8mmol)依次加入正己烷溶液中，在室温条件下反应24h。反应完成后，加入5mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-苯基苯并异噻唑(VI-a)，白色固体(38.8mg,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.93–7.84(m,2H),7.63–7.50(m,4H),7.47(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.40,153.52,135.23,133.82,129.35,128.83,128.72,127.51,125.02,124.86,119.96.
实施例3
3-(2-甲基苯基)苯并异噻唑(VI-b)的制备：
将(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚(96.8mg,0.2mmol)，2-甲基苯甲腈(V-b)(93.6mg,0.8mmol)依次加入正己烷溶液中，混合物在室温条件下反应24h。反应完成后，加入5mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-(2-甲基苯基)苯并异噻唑(VI-b)，白色固体(30.2mg,67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.1,7.0,1.0Hz,1H),7.48–7.28(m,5H),2.27(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.27,152.57,137.29,135.11,134.35,130.79,129.69,129.04,127.50,125.67,124.89,124.78,119.73,20.03.
实施例4
3-(3-甲基苯基)苯并异噻唑(VI-c)的制备：
将(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚(96.8mg,0.2mmol)，3-甲基苯甲腈(V-c)(93.6mg,0.8mmol)依次加入正己烷溶液中，混合物在室温条件下反应24h。反应完成后，加入5mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-(3-甲基苯基)苯并异噻唑(VI-c)，白色固体(38.3mg,85％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(dt,J＝14.7,7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.4Hz,1H),2.48(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.56,153.43,138.59,135.10,133.82,130.09,129.36,128.62,127.44,125.70,124.91,119.89,21.48.
实施例5
3-(4-甲基苯基)苯并异噻唑(VI-d)的制备：
将(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚(96.8mg,0.2mmol)，4-甲基苯甲腈(V-d)(93.6mg,0.8mmol)依次加入正己烷溶液中，混合物在室温条件下反应24h。反应完成后，加入5mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-(4-甲基苯基)苯并异噻唑(VI-d)，白色固体(41.9mg,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.04–7.94(m,1H),7.81–7.73(m,2H),7.55(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.0,7.0,1.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),2.46(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.41,153.44,139.34,133.83,132.44,129.48,128.56,127.40,124.89,119.91,21.41.
实施例6
3-(4-甲氧基苯基)苯并异噻唑(VI-e)的制备：
将(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚(96.8mg,0.2mmol)，3-甲基苯甲腈(V-e)(133mg,0.8mmol)依次加入正己烷溶液中，混合物在室温条件下反应24h。反应完成后，加入5mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-(4-甲氧基苯基)苯并异噻唑(VI-e)，白色固体(38.6mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dt,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.89–7.78(m,2H),7.54(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.50–7.41(m,1H),7.12–7.02(m,2H),3.90(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.07,160.53,153.46,133.81,130.03,127.97,127.42,124.91,124.90,119.98,114.24,55.43.
实施例7
3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)苯并异噻唑(VI-f)的制备：
将(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚(96.8mg,0.2mmol)，4-N,N-二甲基氨基苯甲腈(V-f)(117mg,0.8mmol)依次加入正己烷溶液中，混合物在室温条件下反应24h。反应完成后，加入5mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)苯并异噻唑(VI-f)，白色固体(44.2mg,87％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,2H),3.06(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.61,153.37,151.06,133.91,129.62,127.21,125.12,124.65,123.42,119.92,112.11,40.38.
实施例8
3-金刚烷苯并异噻唑(VI-g)的制备：
将(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚(96.8mg,0.2mmol)，金刚烷甲腈(V-g)(128.8mg,0.8mmol)依次加入正己烷溶液中，混合物在室温条件下反应24h。反应完成后，加入5mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-金刚烷苯并异噻唑(VI-g)，白色固体(10.2mg,19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.41(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),2.33(d,J＝2.9Hz,6H),2.20(s,3H),1.90(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.91,153.71,133.12,126.67,125.62,123.57,120.21,41.24,40.89,36.96,28.66.
实施例9
3-(4-氯苯)苯并异噻唑(VI-h)的制备：
将(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚(96.8mg,0.2mmol)，4-氯苯甲腈(V-h)(109.6mg,0.8mmol)依次加入正己烷溶液中，混合物在室温条件下反应24h。反应完成后，加入5mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-(4-氯苯)苯并异噻唑(VI-h)，白色固体(37.2mg,76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),8.05–7.96(m,1H),7.88–7.77(m,2H),7.64–7.43(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.06,153.63,135.49,133.64,133.59,129.98,129.10,127.64,125.22,124.53,120.07.
实施例10
3-(4-三氟甲基苯基)苯并异噻唑(VI-i)的制备：
将(锂甲基)(2-锂苯基)硫醚(96.8mg,0.2mmol)，4-三氟甲基苯甲腈(V-i)(136.8mg,0.8mmol)依次加入正己烷溶液中，混合物在室温条件下反应24h。反应完成后，加入5mL的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取(5mL*3)，干燥，浓缩，过柱分离，得到3-(4-三氟甲基苯基)苯并异噻唑(VI-i)，白色固体(46.9mg,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),8.01(dd,J＝7.9,7.0Hz,3H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.0,7.0,1.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.71(s),153.74(s),138.49(s),133.57(s),131.22(q,J＝32.6Hz),129.06(s),127.77(s),125.82(q,J＝3.8Hz),125.41(s),124.37(s),122.70(s),120.12(s).
以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.苯并异噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将苯甲硫醚(I)，N,N,N',N'-四甲基乙二胺(II)和C1-C10的烷基锂(III)正己烷溶液，在氦气或氮气保护下，依次加入溶剂中，在65℃-75℃反应2-4小时，进行过滤，干燥，得到二锂化合物白色粉末，将二锂化合物在室温条件下与氰基化合物(V)反应，得到苯并异噻唑类衍生物(VI)；其反应式为：
其中R为苯基、(2-甲基)苯基、(3-甲基)苯基、(4-甲基)苯基、(4-甲氧基)苯基、4-N,N-二甲基氨基苯基、(4-氯)苯基、(4-三氟甲基)苯基或金刚烷基；
R1为C1-C10的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述溶剂为无水正己烷或无水三甲苯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述C1-C10的烷基锂(III)正己烷溶液的浓度为1.0M-2.5M。
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