JP3436565B2 - １−アシル−３−チオセミカルバジドの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬および農薬の合成
原料として有用な１−アシル−３−チオセミカルバジド
の製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、１−アシル−３−チオセミカルバ
ジドの製造方法として、（Ａ）チオセミカルバジドとカ
ルボン酸とを加熱反応させる方法（Ａｎｎ．６３７，１
３５．１９６０）、（Ｂ）モノアシルヒドラジンとチオ
シアン酸塩類とを塩酸酸性水溶液中で加熱反応させる方
法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ ７２，１６
３６，１９５２）、（Ｃ）チオセミカルバジドとアシル
ハライドをテトラヒドロフランやジオキサンのようなエ
ーテル類溶媒中で反応させる方法（特開昭６２-７０３
６５号）、（Ｄ）チオセミカルバジドとアシルハライド
をピリジンやトリエチルアミンのような第３級アミン類
溶媒中で反応させる方法（特開昭５１−５１５２３号）
および（Ｅ）チオセミカルバジドとアシルハライドを
（Ｃ）のエーテル類と（Ｄ）の第３級アミン類の混合溶
媒中で反応させる方法（特開昭５２−１２２６２５号）
等が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点】しかし、（Ａ）の方
法は、反応に長時間を要し、反応の進行とともに生成す
る水により原料のチオセミカルバジドが加水分解するた
め、１−アシル−３−チオセミカルバジドの収率が４０
〜８０％と低く、（Ｂ）の方法は、原料のチオシアン酸
塩類が分解して硫化水素、二硫化炭素、亜硫酸ガスが生
成するため１−アシル−３−チオセミカルバジドの収率
が５０〜８０％と低く、かつ有毒な副生ガスの除去対策
が必須となる。

【０００４】一方、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）の方法は、
いずれの場合も、反応中に反応混合物が懸濁ペースト状
になるため、反応時の操作性が悪く、この点を解決する
ためには溶媒が多量必要となり、その結果、反応液から
１−アシル−３−チオセミカルバジドを回収するには溶
媒を留去する操作が必要であると共に、１−アシル−３
−チオセミカルバジドの収率が４０〜８０％と低く、従
来の方法はいずれも満足できる製造法ではない。

【０００５】従って、本発明の目的は、チオセミカルバ
ジドとアシルハライドを非プロトン性極性溶媒中、反応
温度の低い温和な条件下で反応させることにより、高収
率で高品質の１−アシル−３−チオセミカルバジドを製
造する方法を提供することにある。

【０００６】

【問題を解決するための手段】本発明によれば、チオセ
ミカルバジドとアシルハライドを非プロトン性極性溶媒
中で反応させることを特徴とする１−アシル−３−チオ
セミカルバジドの製造方法が提供される。非プロトン性
極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミド系溶媒もしく
はＮ−置換ラクタム系溶媒が特に望ましい。

【０００７】

【作用】本発明の反応は、下記式で表される。

【化１】 式中、Ｒは一価炭化水素基である。

【０００８】チオセミカルバジドとアシルハライドを原
料とする１−アシル−３−チオセミカルバジドの製造方
法に関し鋭意検討した結果、従来検討されていなかっ
た非プロトン性極性溶媒を使用することで、アシルハラ
イドの分解を抑制しかつ反応操作を容易にし、反応温
度の低い温和な条件下で反応することが可能となり、こ
れにより、チオセミカルバジドの分解を抑制しかつ生成
した１−アシル−３−チオセミカルバジドが一部脱水閉
環したり、その際生成する水およびハロゲン化水素酸の
ため溶媒が加水分解して副生成物を生成したりするのを
抑制し、チオセミカルバジドとアシルハライドを実質
上当モルでの反応が可能となり、これにより、高収率で
高品質の１−アシル−３−チオセミカルバジドが得られ
ることが判り、本発明に到達した。

【０００９】

【発明の好適態様】本発明に使用する非プロトン性極性
溶媒は、プロトン性水素原子を有しない極性溶媒であ
り、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミド系溶媒やＮ−置換ラクタム系
溶媒が好適に使用される。Ｎ，Ｎ−ジ置換アミド系溶媒
の適当な例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセ
トアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ
−ジエチルプロピオンアミド等であり、Ｎ−置換ラクタ
ム系溶媒の適当な例は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン，
Ｎ−エチル−２−ピロリドン等である。Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドとＮ−メチル−２−ピロリドンが好適で
ある。またこれらの溶媒は、一種を単独で用いても２種
以上の溶媒を混合して用いてもよい。

【００１０】チオセミカルバジドは、通常の市販品をそ
のまま又は精製して使用できる。

【００１１】アシルハライドは、アシルクロライド、ア
シルブロマイド、アシルアイオダイドが使用できるが、
特にアシルクロライドが好適である。アシルハライド
は、脂肪族、脂環族或いは芳香族のアシルハライドであ
ってよく、その適当な例は、アセチルクロライド、ブロ
ピオニルクロライド、ブチリルクロライド、イソブチリ
ルクロライド、トリメチルアセチルクロライド、置換も
しくは非置換のベンゾイルクロライドである。

【００１２】アシルハライドの使用量は、本発明におい
て特に重要であって、収率および品質に極めて大きな影
響を与える。チオセミカルバジドとアシルハライドのモ
ル比は、２：１〜１：１．２、好ましくは１：１．０５
〜１．０５：１、さらに好ましくは１：１に保つことで
ある。

【００１３】チオセミカルバジドに対してアシルハライ
ドが過剰の場合、過剰のアシルハライドが目的の１−ア
シル−３−チオセミカルバジドと再び反応して、１，１
−ジアシル−３−チオセミカルバジドやチアゾール誘導
体が副生するため収率の低下をもたらすと共に製品の品
質が低下する。

【００１４】逆に、チオセミカルバジドに対してアシル
ハライドが過少の場合、チオセミカルバジドは本発明の
条件下では安定であり、反応することなく未反応のまま
残存することになり、収率の低下をもたらす。しかし、
未反応チオセミカルバジドは、反応で生成する塩酸と水
溶性の塩を形成しているので、反応液を水洗すればチオ
セミカルバジド塩酸塩は水溶液として系外に除去される
ので１−アシル−３−チオセミカルバジドの品質は低下
しない。

【００１５】従って、アシルハライドとチオセミカルバ
ジドは当モルで反応させることが、経済的であると共に
品質上からも重要である。

【００１６】本発明の反応温度は、−１０〜１５０℃、
好ましくは０〜４０℃である。この範囲より低い温度で
も、反応は進行するが、除熱効率を勘案すると経済的に
不利である。また、この範囲より高い温度では、チオセ
ミカルバジドの熱分解のため目的の１−アシル−３−チ
オセミカルバジドの収率が低下すること、さらに主反応
で生成するハロゲン化水素酸による溶媒の加水分解のた
め副生成物が生成し、１−アシル−３−チオセミカルバ
ジドの品質が悪化する。

【００１７】反応時間は、通常０．５〜１０時間、好ま
しくは０．５〜４時間である。反応圧力は、特に制限は
ない。

【００１８】

【実施例】以下、実施例および比較例を挙げて本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら
制限されるものではない。なお、１−アシル−３−チオ
セミカルバジドの定量分析は高速液体クロマトグラフィ
ーによる。

【００１９】（実施例１） １−プロピオニル−３−チオセミカルバジド チオセミカルバジド１８．３ｇ（０．２０ｍｏｌ）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８０ｇに懸濁させ氷冷下
に攪拌しながら、プロピオニルクロライド１８．６ｇ
（０．２０ｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下に３０分間
を要し、その間混合物を２０℃以下に保持した。滴下終
了後、さらに１時間攪拌した後、反応液を分析した結
果、反応率９５．２％であった。

【００２０】（実施例２） １−トリメチルアセチル−３−チオセミカルバジド チオセミカルバジド１８．３ｇ（０．２０ｍｏｌ）をＮ
−メチル−２−ピロリドン８０ｇに懸濁させ氷冷下に攪
拌しながらトリメチルアセチルクロライド２４．４ｇ
（０．２０ｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下に３０分間
を要し、その間混合物を１０℃以下に保持した。滴下終
了後さらに１時間攪拌した後、反応液を分析した結果、
反応収率９５．８％であった。次いで、反応液を水中に
注入し析出してきた固形物を捕集し、水洗し、空気中で
乾燥して、３１．９ｇ（収率９１．０％）の１−トリメ
チルアセチル−３−チオセミカルバジドを得た。融点２
０５〜２０６℃。

【００２１】（実施例３） １−ベンゾイル−３−チオセミカルバジド チオセミカルバジド１８．３ｇ（０．２０ｍｏｌ）を
Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド８０ｇに懸濁させ、２０
℃で攪拌しながらベンゾイルクロライド２８．４ｇ
（０．２０ｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下に１時間を
要し、滴下にともない混合物の温度は４０℃まで上昇し
た。滴下終了後、さらに１時間攪拌した後、反応液を分
析した結果、反応収率９６．２％であった。次いで、反
応液を水中に注入し析出してきた固形物を捕集し、水洗
し、空気中で乾燥して、３５．６ｇ（収率９１．２％）
の１−ベンゾイル−３−チオセミカルバジドを得た。融
点１９５〜１９６℃。

【００２２】（実施例４） １−アセチル−３−チオセミカルバジド 実施例１においてプロピオニルクロライドに代えてアセ
チルクロライド１５．９ｇ（０．２０ｍｏｌ）を用いた
こと以外は、実施例１と同様に反応した。反応液を分析
した結果、１−アセチル−３−チオセミカルバジドの反
応率は８８．０％であった。

【００２３】（実施例５） １−（２−メチルプロピオニル）−３−チオセミカルバ
ジド 実施例１においてプロピオニルクロライドに代えて、イ
ソブチリルクロライド２１．６ｇ（０．２０ｍｏｌ）を
用いたこと以外は、実施例１と同様に反応した。反応液
を分析した結果、１−（２−メチルプロピオニル）−３
−チオセミカルバジドの反応率は９６．１％であった。

【００２４】（実施例６） １−トリメチルアセチル−３−チオセミカルバジド 実施例２において溶媒をＮ−メチル−２−ピロリドンに
代えてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いた以外は、
実施例２と同様に反応した。反応液を分析した結果、１
−トリメチルアセチル−３−チオセミカルバジドの反応
率は９６．９％であった。次いで、反応液を水中に注入
し析出してきた固形物を捕集し、水洗し、空気中で乾燥
して、３２．２ｇ（収率９１．９％）の１−トリメチル
アセチル−３−チオセミカルバジドを得た。融点２０５
〜２０６℃。

【００２５】（比較例１） １−トリメチルアセチル−３−チオセミカルバジド チオセミカルバジド１８．２ｇ（０．２０ｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン８０ｇに懸濁させ、冷却下に攪拌しな
がら、トリメチルアセチルクロライド２４．４ｇ（０．
２０ｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下に３０間分を要
し、その間混合物を１０℃以下に保持した。滴下終了
後、更にトリメチルアミン２０．４ｇ（０．２０ｍｏ
ｌ）を徐々に滴下した後、１時間攪拌反応した。反応液
を分析した結果、反応収率６０．５％であった。

【００２６】（比較例２） １−トリメチルアセチル−３−チオセミカルバジド チオセミカルバジド２０．１ｇ（０．２２ｍｏｌ）を
１，４−ジオキサン１２０ｇとピリジン１．７４ｇの混
合溶媒中に懸濁させ、冷却下に攪拌しながらトリメチル
アセチルクロライド２９．３ｇ（０．２４ｍｏｌ）を徐
々に滴下した。滴下に３０分間を要し、滴下終了後、常
温で７２時間攪拌をおこなった。。反応液を分析した結
果、反応収率５３％であった。

【００２７】

【発明の効果】本発明によれば、原料としてチオセミカ
ルバジドおよびアシルハライドを使用して、副生物の生
成を防止しながら、高収率で高品質の１−アシル−３−
チオセミカルバジドを製造でき、従来技術に比較して工
業的意義は大きい。

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 チオセミカルバジドとアシルハライドを
   非プロトン性極性溶媒中で反応させることを特徴とする
   １−アシル−３−チオセミカルバジドの製造方法。
2. 【請求項２】 アシルハライドがアシルクロライド、ア
   シルブロマイドまたはアシルアイオダイドである請求項
   １記載の製造方法。
3. 【請求項３】 アシルクロライドがアセチルクロライ
   ド、プロピオニルクロライド、ブチリルクロライド、イ
   ソブチリルクロライド、トリメチルアセチルクロライド
   または置換もしくは非置換のベンゾイルクロライドであ
   る請求項１または２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジ置
   換アミド系溶媒もしくはＮ−置換ラクタム系溶媒である
   請求項１記載の製造方法。
5. 【請求項５】 Ｎ，Ｎ−ジ置換アミド系溶媒が、Ｎ，Ｎ
   −ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミ
   ド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
   メチルプロピオンアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピオン
   アミドである請求項１または４記載の製造方法。
6. 【請求項６】 Ｎ−置換ラクタム系溶媒がＮ−メチル−
   ２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンである請
   求項１または４記載の製造方法。
7. 【請求項７】 チオセミカルバジドとアシルハライドの
   モル比が２：１〜１：１．２である請求項１記載の製造
   方法。
8. 【請求項８】 反応温度が−１０〜１５０℃である請求
   項１記載の製造方法。