JP3638357B2 - ２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを製造する方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は著しく有害なクロルシアンを副生することなく、常圧でＲ′ＳＨ及びＲ′ＳＳＲ′を合成し、医薬の中間体として有用な２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、一般にハロゲン化アルキルからスルフォニルクロリドを合成するには下記反応式(1),(2) に示すようにメルカプタン又はジスルフィドを経由する方法が知られている。
【０００３】
ＲＳＨ＋３Ｃｌ2 ＋２Ｈ2 Ｏ──→ＲＳＯ2 Ｃｌ＋５ＨＣｌ (1)
ＲＳＳＲ＋５Ｃｌ2 ＋４Ｈ2 Ｏ──→２ＲＳＯ2 Ｃｌ＋８ＨＣｌ (2)
（ここにＲはアルキル基を示す。）
【０００４】
更に一般的にメルカプタンを合成するにはハロゲン化アルキルに硫化水素アルカリを作用させる方法がある。
ＲＸ ＋ ＭＳＨ ──→ＲＳＨ ＋ ＭＸ (3)
（ここにＸはハロゲン、Ｍはアルカリ金属又はアンモニウムを示す。）
【０００５】
更に下記反応式(4),(5) に示すブンテ塩又は(6),(7) に示すチウロニウム塩を経由する方法もある。
【０００６】
【０００７】
しかしながら本発明の出発物質として使用される２，２−ジアルキル−３−ブロモプロピルアセテ−トは反応式(3) ではアセチル基の加水分解により、反応式(4),(6) ではアルキル基の立体障害によりＲ′ＳＨ又はＲ′ＳＳＲ′を生成し難い。従来は同様の反応を行うには硫黄導入の原料として下記反応式(8),(9) に示すようにロダン塩を使用してＲ′ＳＣＮを合成し、水系で塩素化を行い、スルフォニルクロリドを合成していた（特開平３−２２３２８７）。
【０００８】
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
上記従来の２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドの合成方法は反応式(8) の反応において、高温、長時間を要すること、反応式(9) の反応においては著しく有害なクロルシアン（ＣｌＣＮ）を副生するという問題点があつた。本発明は上記従来の方法の問題点を解決して、更に従来法で使用されるＲ′ＳＨが不快な強臭物質であるため、これの生成をできるだけ抑制しながら安全且つ容易に２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを合成することを目的とするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は２，２−ジアルキル−３−ブロモプロピルアセテ−ト（Ｒ′Ｂｒ）を非プロトン極性溶媒中で３級アミンの存在下硫化水素を常圧又は加圧下で反応させる。上記反応中に硫黄を添加するか又は添加せずに中間体２，２−ジアルキル−３−メルカプトプロピルアセテ−ト（Ｒ′ＳＨ）及びビス−２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロピルジスルフイド（Ｒ′ＳＳＲ′）を合成し、更に生成したＲ′ＳＨ及びＲ′ＳＳＲ′を酸性水溶液中において塩素によつて塩素化反応を行わせて、２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを合成する方法に関するものである。
【００１１】
本発明に使用される非プロトン極性溶媒として代表的なものは、例えばジメチルフォルムアミド（以下ＤＭＦという）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンである。３級アミンとしてはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンであり、３級アミンはすべて本発明においては同様に脱ＨＢｒ剤として有効に使用される。３級アミンの量としては、ハロゲン化アルキルに対し、約１〜３倍モル、好ましくは１〜１．５倍モルである。またアルキル基としてはＣ1 〜Ｃ4 のメチル、エチル、プロピル、ブチル基が有効に使用される。また硫黄を添加する場合、その量はハロゲン化アルキルに対して約０．１〜３倍モル、好ましくは０．３〜２．０倍モルが好適である。ハロゲン化アルキルの濃度は、硫黄を添加しない場合は３〜５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは５〜２０Ｗ／Ｖ％、硫黄を添加する場合は、１０〜５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは２０〜４０Ｗ／Ｖ％である。本反応温度は、硫黄を添加しない場合は約６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１１０℃、硫黄を添加する場合は、約６０〜１２０℃、好ましくは７０〜９０℃である。またその反応時間は反応温度によって異なるが、例えば硫黄を添加しない場合は約１０時間以上であり、硫黄を添加する場合は約３時間で反応は終了する。
【００１２】
上記本発明の方法を反応式で示すと下記の通りである。
【００１３】
上記のように本発明のＲ′ＳＨ又はＲ′ＳＳＲ′は、例えばＤＭＦのような非プロトン極性溶媒中で３級アミンを触媒としてＨ2 Ｓを常圧又は加圧下においてハロゲン化アルキルと反応させるのであるが、この反応においては一部Ｒ′ＳＳＲ′も生成する。反応系中に硫黄を添加することによつて反応速度を上昇せしめ、常圧でもＲ′ＳＨ又はＲ′ＳＳＲ′の合成が可能である。更に生成するＲ′ＳＨは不快な強臭物質であるため、本発明においては硫黄を添加することによつてＲ′ＳＨからＲ′ＳＳＲ′を生成せしめ不快な強臭物質の生成量を極力少なくするとともにＲ′ＳＯ2 Ｃｌの合成に酸化工程の一部を省略することができる利点もある。
【００１４】
【実施例１】
ＤＭＦ３２０ml中にトリエチルアミン２４．２ｇを添加して、室温約２５℃で飽和になるまで硫化水素を吹込んだ。この溶液に２，２−ジエチル−３−ブロモプロピルアセテ−ト（ＢＥＡと略称する）４７．４ｇを添加して、オ−トクレ−ブ中、１００℃で１０時間反応した。冷却後塩化メチル２００ml、水２００ml中に移して生成物を抽出した。更に水層を塩化メチル７０mlで抽出し、上記と合わせて水５００mlで洗浄し、更に飽和食塩水５０mlで洗浄後、エバポレ−タ−で濃縮した。得られた２，２−ジエチル−３−アセトキシプロピルメルカプタンは３６．８ｇで、ガスクロマトグラフイ−によつて純度を測定した結果、純度は９０％であつた。ＤＭＦの代わりにジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンを使用しても同様の結果が得られた。また２，２−ジメチル−３−ブロモプロピルアセテ−ト（ＤＭＡ）又は２，２−ジプロピル−３−ブロモプロピルアセテ−ト（ＤＰＡ）又は２，２−ジブチル−３−ブロモプロピルアセテ−ト（ＤＢＡ）を使用しても同様の反応によつてＲ′ＳＨ又はＲ′ＳＳＲ′が得られた。
上記の濃縮された液に水２００ml、酢酸６０mlを添加し、１０℃以下で塩素５１ｇを吹込んだ。反応液を塩化メチレン２００mlで抽出し、ついで塩化メチレン層を５％重亜硫酸ナトリウム２０ｍｌ、飽和食塩水４０mlで洗浄し、エバポレ−タ−で濃縮して２，２−ジエチル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを得た。収量４８ｇ、ガスクロマトグラフイ−による純度を測定した結果６６％であつた。
【００１５】
【実施例２】
ＤＭＦ４０ｇ、ＢＥＡ２３．７ｇ、トリエチルアミン１２．１ｇ、硫黄１．６ｇを添加した溶液に８０℃で硫化水素を反応器から出ないように吹込んだ。反応は２時間で終了した。実施例１と同様に処理して２１．４ｇの目的物を得た。
このもののガスクロマトグラフイ−による分析結果はＲ′ＳＨ５５％、Ｒ′ＳＳＲ′３５％であつた。ついで塩素１８ｇを使用して塩素化反応を行つた。その結果２，２−ジエチル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドの収量は２４．５ｇでガスクロマトグラフイ−による純度は７４．３％であつた。
【００１６】
【実施例３】
ＤＭＦ３５ｇ、ＤＭＡ２０．９ｇ、トリエチルアミン１２．１ｇ、硫黄１．６ｇを添加した溶液に８０℃で硫化水素を反応器から出ないようにして吹込んだ。反応は２．５時間で終了した。実施例１と同様に処理して１７．６ｇの目的物を得た。このもののガスクロマトグラフイ−による分析結果はＲ′ＳＨ．６１％、Ｒ′ＳＳＲ′３１％であつた。塩素１８ｇを使用して塩素化反応を行つた。その結果２，２−ジメチル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドの収量は２２．０ｇでガスクロマトグラフイ−による純度は７５．１％であつた。
【００１７】
【発明の効果】
本発明の方法によつて従来法では合成が困難であつた医薬の中間体として有用な２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドの合成において、中間体としてのＲ′ＳＨ又はＲ′ＳＳＲ′の合成が容易になり、更に従来法で中間物質として使用されたＲ′ＳＣＮを経由しないため、著しく有害なクロルシアンの副生することがなく、容易に２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを合成することが可能になつた。
【産業上の利用分野】
本発明は著しく有害なクロルシアンを副生することなく、常圧でＲ′ＳＨ及びＲ′ＳＳＲ′を合成し、医薬の中間体として有用な２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、一般にハロゲン化アルキルからスルフォニルクロリドを合成するには下記反応式(1),(2) に示すようにメルカプタン又はジスルフィドを経由する方法が知られている。
【０００３】
ＲＳＨ＋３Ｃｌ2 ＋２Ｈ2 Ｏ──→ＲＳＯ2 Ｃｌ＋５ＨＣｌ (1)
ＲＳＳＲ＋５Ｃｌ2 ＋４Ｈ2 Ｏ──→２ＲＳＯ2 Ｃｌ＋８ＨＣｌ (2)
（ここにＲはアルキル基を示す。）
【０００４】
更に一般的にメルカプタンを合成するにはハロゲン化アルキルに硫化水素アルカリを作用させる方法がある。
ＲＸ ＋ ＭＳＨ ──→ＲＳＨ ＋ ＭＸ (3)
（ここにＸはハロゲン、Ｍはアルカリ金属又はアンモニウムを示す。）
【０００５】
更に下記反応式(4),(5) に示すブンテ塩又は(6),(7) に示すチウロニウム塩を経由する方法もある。
【０００６】
しかしながら本発明の出発物質として使用される２，２−ジアルキル−３−ブロモプロピルアセテ−トは反応式(3) ではアセチル基の加水分解により、反応式(4),(6) ではアルキル基の立体障害によりＲ′ＳＨ又はＲ′ＳＳＲ′を生成し難い。従来は同様の反応を行うには硫黄導入の原料として下記反応式(8),(9) に示すようにロダン塩を使用してＲ′ＳＣＮを合成し、水系で塩素化を行い、スルフォニルクロリドを合成していた（特開平３−２２３２８７）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
上記従来の２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドの合成方法は反応式(8) の反応において、高温、長時間を要すること、反応式(9) の反応においては著しく有害なクロルシアン（ＣｌＣＮ）を副生するという問題点があつた。本発明は上記従来の方法の問題点を解決して、更に従来法で使用されるＲ′ＳＨが不快な強臭物質であるため、これの生成をできるだけ抑制しながら安全且つ容易に２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを合成することを目的とするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は２，２−ジアルキル−３−ブロモプロピルアセテ−ト（Ｒ′Ｂｒ）を非プロトン極性溶媒中で３級アミンの存在下硫化水素を常圧又は加圧下で反応させる。上記反応中に硫黄を添加するか又は添加せずに中間体２，２−ジアルキル−３−メルカプトプロピルアセテ−ト（Ｒ′ＳＨ）及びビス−２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロピルジスルフイド（Ｒ′ＳＳＲ′）を合成し、更に生成したＲ′ＳＨ及びＲ′ＳＳＲ′を酸性水溶液中において塩素によつて塩素化反応を行わせて、２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを合成する方法に関するものである。
【００１１】
本発明に使用される非プロトン極性溶媒として代表的なものは、例えばジメチルフォルムアミド（以下ＤＭＦという）、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンである。３級アミンとしてはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンであり、３級アミンはすべて本発明においては同様に脱ＨＢｒ剤として有効に使用される。３級アミンの量としては、ハロゲン化アルキルに対し、約１〜３倍モル、好ましくは１〜１．５倍モルである。またアルキル基としてはＣ1 〜Ｃ4 のメチル、エチル、プロピル、ブチル基が有効に使用される。また硫黄を添加する場合、その量はハロゲン化アルキルに対して約０．１〜３倍モル、好ましくは０．３〜２．０倍モルが好適である。ハロゲン化アルキルの濃度は、硫黄を添加しない場合は３〜５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは５〜２０Ｗ／Ｖ％、硫黄を添加する場合は、１０〜５０Ｗ／Ｖ％、好ましくは２０〜４０Ｗ／Ｖ％である。本反応温度は、硫黄を添加しない場合は約６０〜１２０℃、好ましくは８０〜１１０℃、硫黄を添加する場合は、約６０〜１２０℃、好ましくは７０〜９０℃である。またその反応時間は反応温度によって異なるが、例えば硫黄を添加しない場合は約１０時間以上であり、硫黄を添加する場合は約３時間で反応は終了する。
【００１２】
上記本発明の方法を反応式で示すと下記の通りである。
上記のように本発明のＲ′ＳＨ又はＲ′ＳＳＲ′は、例えばＤＭＦのような非プロトン極性溶媒中で３級アミンを触媒としてＨ2 Ｓを常圧又は加圧下においてハロゲン化アルキルと反応させるのであるが、この反応においては一部Ｒ′ＳＳＲ′も生成する。反応系中に硫黄を添加することによつて反応速度を上昇せしめ、常圧でもＲ′ＳＨ又はＲ′ＳＳＲ′の合成が可能である。更に生成するＲ′ＳＨは不快な強臭物質であるため、本発明においては硫黄を添加することによつてＲ′ＳＨからＲ′ＳＳＲ′を生成せしめ不快な強臭物質の生成量を極力少なくするとともにＲ′ＳＯ2 Ｃｌの合成に酸化工程の一部を省略することができる利点もある。
【００１４】
【実施例１】
ＤＭＦ３２０ml中にトリエチルアミン２４．２ｇを添加して、室温約２５℃で飽和になるまで硫化水素を吹込んだ。この溶液に２，２−ジエチル−３−ブロモプロピルアセテ−ト（ＢＥＡと略称する）４７．４ｇを添加して、オ−トクレ−ブ中、１００℃で１０時間反応した。冷却後塩化メチル２００ml、水２００ml中に移して生成物を抽出した。更に水層を塩化メチル７０mlで抽出し、上記と合わせて水５００mlで洗浄し、更に飽和食塩水５０mlで洗浄後、エバポレ−タ−で濃縮した。得られた２，２−ジエチル−３−アセトキシプロピルメルカプタンは３６．８ｇで、ガスクロマトグラフイ−によつて純度を測定した結果、純度は９０％であつた。ＤＭＦの代わりにジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンを使用しても同様の結果が得られた。また２，２−ジメチル−３−ブロモプロピルアセテ−ト（ＤＭＡ）又は２，２−ジプロピル−３−ブロモプロピルアセテ−ト（ＤＰＡ）又は２，２−ジブチル−３−ブロモプロピルアセテ−ト（ＤＢＡ）を使用しても同様の反応によつてＲ′ＳＨ又はＲ′ＳＳＲ′が得られた。
上記の濃縮された液に水２００ml、酢酸６０mlを添加し、１０℃以下で塩素５１ｇを吹込んだ。反応液を塩化メチレン２００mlで抽出し、ついで塩化メチレン層を５％重亜硫酸ナトリウム２０ｍｌ、飽和食塩水４０mlで洗浄し、エバポレ−タ−で濃縮して２，２−ジエチル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを得た。収量４８ｇ、ガスクロマトグラフイ−による純度を測定した結果６６％であつた。
【００１５】
【実施例２】
ＤＭＦ４０ｇ、ＢＥＡ２３．７ｇ、トリエチルアミン１２．１ｇ、硫黄１．６ｇを添加した溶液に８０℃で硫化水素を反応器から出ないように吹込んだ。反応は２時間で終了した。実施例１と同様に処理して２１．４ｇの目的物を得た。
このもののガスクロマトグラフイ−による分析結果はＲ′ＳＨ５５％、Ｒ′ＳＳＲ′３５％であつた。ついで塩素１８ｇを使用して塩素化反応を行つた。その結果２，２−ジエチル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドの収量は２４．５ｇでガスクロマトグラフイ−による純度は７４．３％であつた。
【００１６】
【実施例３】
ＤＭＦ３５ｇ、ＤＭＡ２０．９ｇ、トリエチルアミン１２．１ｇ、硫黄１．６ｇを添加した溶液に８０℃で硫化水素を反応器から出ないようにして吹込んだ。反応は２．５時間で終了した。実施例１と同様に処理して１７．６ｇの目的物を得た。このもののガスクロマトグラフイ−による分析結果はＲ′ＳＨ．６１％、Ｒ′ＳＳＲ′３１％であつた。塩素１８ｇを使用して塩素化反応を行つた。その結果２，２−ジメチル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドの収量は２２．０ｇでガスクロマトグラフイ−による純度は７５．１％であつた。
【００１７】
【発明の効果】
本発明の方法によつて従来法では合成が困難であつた医薬の中間体として有用な２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドの合成において、中間体としてのＲ′ＳＨ又はＲ′ＳＳＲ′の合成が容易になり、更に従来法で中間物質として使用されたＲ′ＳＣＮを経由しないため、著しく有害なクロルシアンの副生することがなく、容易に２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを合成することが可能になつた。
Claims (1)
- ２，２−ジアルキル−３−ブロモプロピルアセテ−トを非プロトン極性溶媒中、３級アミンの存在下、硫化水素と反応させ、上記反応系中に硫黄を添加するか又は添加せずして、中間体２，２−ジアルキル−３−メルカプトプロピルアセテ−ト（Ｒ′ＳＨ）及びビス−２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロピル−ジスルフィド（Ｒ′ＳＳＲ′）を合成し、ついで酸性水溶液中において塩素によつて塩素化反応を行わせて２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30645195A JP3638357B2 (ja) | 1994-11-01 | 1995-10-30 | ２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを製造する方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-293836 | 1994-11-01 | ||
| JP29383694 | 1994-11-01 | ||
| JP30645195A JP3638357B2 (ja) | 1994-11-01 | 1995-10-30 | ２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを製造する方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208592A JPH08208592A (ja) | 1996-08-13 |
| JP3638357B2 true JP3638357B2 (ja) | 2005-04-13 |
Family
ID=26559577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30645195A Expired - Fee Related JP3638357B2 (ja) | 1994-11-01 | 1995-10-30 | ２，２−ジアルキル−３−アセトキシプロパンスルフォニルクロリドを製造する方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3638357B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2841551B1 (fr) * | 2002-06-28 | 2006-01-13 | Rhodia Chimie Sa | Procede de synthese de derives a radical hydrogenofluoromethylene-sulfonyle |
-
1995
- 1995-10-30 JP JP30645195A patent/JP3638357B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08208592A (ja) | 1996-08-13 |
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