JP7242641B2 - 5,5-ジ置換-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の他の目的は、簡単な操作により、且つ効率的に、目的化合物を製造できる方法を提供することにある。
R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4~6員の炭素環を形成する、〔I-1〕から〔I-64〕のいずれか1項に記載の方法。
R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4~6員の炭素環を形成する、〔I-1〕から〔I-64〕のいずれか1項に記載の方法。
特表2013-512202(特許文献2)に記載の方法では、式(3)の化合物の製造は非水条件で行われる。当該方法の反応中間体であるオキシムは、水の存在下では加水分解してアルデヒドとヒドロキシルアミンに戻ると予想される。更に、水の存在下では、触媒としての酸が希釈されて不活性化されるから、反応は進行し難いと予想される。
実際に、後述の参考例1に示す通り、特許文献2の方法において水が反応系内に存在することは、収率の著しい低下を招く。従って、当業者は、式(3)の化合物の製造において水が存在することは好ましくないと理解する。
非水条件で行われる特許文献2に記載の方法において、ケトンオキシムに代えてヒドロキシルアミンを用いるとすれば、危険性の高い無水ヒドロキシルアミンを用いざるを得ないと考えられる。
しかしながら、本発明者らは、あえてヒドロキシルアミンを水の存在下で使用し反応を行った結果、驚くべきことに、良好な収率で反応が進行することを見出した。すなわち、本発明者らは、特許文献2の示唆にもかかわらず、ヒドロキシルアミンを水の存在下で使用することで、安全かつ効率的に式(3)の化合物が得られることを見出した。
「Me」はメチルを意味する。
「Et」はエチルを意味する。
「Pr」、「n-Pr」及び「Pr-n」はプロピル(すなわち、ノルマルプロピル)を意味する。
「i-Pr」及び「Pr-i」はイソプロピルを意味する。
「Bu」、「n-Bu」及び「Bu-n」はブチル(すなわち、ノルマルブチル)を意味する。
「s-Bu」及び「Bu-s」はsec-ブチルを意味する。
「i-Bu」及び「Bu-i」はイソブチルを意味する。
「t-Bu」及び「Bu-t」はtert-ブチルを意味する。
「Pen」、「n-Pen」及び「Pen-n」はペンチル(すなわち、ノルマルペンチル)を意味する。
「Hex」、「n-Hex」及び「Hex-n」はヘキシル(すなわち、ノルマルヘキシル)を意味する。
「Dec」、「n-Dec」及び「Dec-n」はデシル(すなわち、ノルマルデシル)を意味する。
「c-Pr」及び「Pr-c」はシクロプロピルを意味する。
「c-Bu」及び「Bu-c」はシクロブチルを意味する。
「c-Pen」及び「Pen-c」はシクロペンチルを意味する。
「c-Hex」及び「Hex-c」はシクロヘキシルを意味する。
「Ph」はフェニルを意味する。
「Bn」はベンジルを意味する。
「Ts」はトシル(4-CH3-C6H4SO2-)を意味する。
「Tf」はトリフルオロメチルスルホニル(CF3SO2-)を意味する。
「Ac」は、アセチル(CH3CO-)を意味する。
(E)-異性体(anti-異性体)、(Z)-異性体(syn-異性体)及びそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。
式(1)の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない;3-メチル-2-ブテン-1-アール(3-methyl-2-butene-1-al)(3-メチル-2-ブテン-1-アールは3-メチル-2-ブテナール、3-メチルブタ-2-エナール(3-methylbut-2-enal)又はプレナール(prenal)とも言う)、3-メチル-2-ペンテン-1-アール、3-エチル-2-ペンテン-1-アール、3,4-ジメチル-2-ペンテン-1-アール、3,4,4-トリメチル-2-ペンテン-1-アール、4-クロロ-3-メチル-2-ブテン-1-アール、4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-2-ブテン-1-アール、3-シクロプロピル-2-ブテン-1-アール、2-シクロブチリデンアセトアルデヒド、2-シクロペンチリデンアセトアルデヒド、2-シクロヘキシリデンアセトアルデヒド、3-メチル-2-ヘプテン-1-アール、3,7-ジメチル-2,6-オクタジエン-1-アール、3,7-ジメチル-2-オクタン-1-アール、2-(9H-フルオレン-9-イリデン)アセトアルデヒド、3,3-ジフェニル-2-プロペン-1-アール、3,3-ビス(4-フェニル)-2-プロペン-1-アール、3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-プロペン-1-アール、3,3-ビス(4-メトキシフェニル)-2-プロペン-1-アール、3-フェニル-2-ブテン-1-アール、3-(4-メチルフェニル)-2-ブテン-1-アール、3-(4-メトキシフェニル)-2-ブテン-1-アール、3-(4-クロロフェニル)-2-ブテン-1-アール等。生成物の有用性等の観点から、式(1)の化合物の好ましい具体的な例は、3-メチル-2-ブテン-1-アールである。
本発明の生成物は、原料として用いた式(1)の化合物に相当する5,5-ジ置換-4,5-ジヒドロイソオキサゾールである。式(3)の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない;5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-エチル-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5,5-ジエチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-イソプロピル-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-(tert-ブチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-(クロロメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-シクロプロピル-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-エン、1-メチル-2-メチル[4.4]ノナ-2-エン、1-メチル-2-メチル[4.5]デカ-2-エン、5-ブチル-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-メチル-5-(4-メチルペンタ-3-エン-1-イル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-メチル-5-(4-メチルペンチル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、4’H-スピロ[フルオレン-9,5’-イソオキサゾール]、5,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5,5-ビス(4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5,5-ビス(4-メトキシフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5,5-ビス(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-メチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-エチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-(4-メチルフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール、5-(4-クロロフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール等。生成物の有用性等の観点から、式(3)の化合物の好ましい具体的な例は、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールである。
本発明で使用されるヒドロキシルアミンは、反応が進行し且つ安全が確保される限りは、特に限定されない。ヒドロキシルアミンの例は、ヒドロキシルアミン(フリー)及びその塩を含むが、これらに限定されない。ヒドロキシルアミン(フリー)の例は、50%ヒドロキシルアミン水溶液、60%ヒドロキシルアミン水溶液、70%ヒドロキシルアミン水溶液、80%ヒドロキシルアミン水溶液、90%ヒドロキシルアミン水溶液等を含むが、これらに限定されない。一般的に「50%ヒドロキシルアミン水溶液(50% hydroxylamine aqueous solution)」は「ヒドロキシルアミン(50%水溶液)(Hydroxylamine (50% solution in water))」とも言う。ヒドロキシルアミン塩の例は、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、硝酸ヒドロキシルアミン(例えば、50%水溶液)、炭酸ヒドロキシルアミン、リン酸ヒドロキシルアミン、酢酸ヒドロキシルアミン、シュウ酸ヒドロキシルアミン等を含むが、これらに限定されない。
一つの態様では、式(1)の化合物1モルに対して、ヒドロキシルアミン(NH2OH)として、0.9~2.0モル、好ましくは0.9~1.5モル、より好ましくは0.9~1.2モル、更に好ましくは、0.9~1.1モルの範囲を例示できる。
別の態様では、式(1)の化合物1モルに対して、ヒドロキシルアミン(NH2OH)として、1.0~2.0モル、好ましくは1.0~1.5モル、より好ましくは1.0~1.2モル、更に好ましくは、1.0~1.1モルの範囲もまた例示できる。
更に別の態様では、式(1)の化合物1モルに対して、ヒドロキシルアミン(NH2OH)として、0.90モル以上1.00モル未満、好ましくは0.90モル以上0.99モル以下、より好ましくは0.90モル以上0.98モル以下、更に好ましくは0.93モル以上0.97モル以下の範囲もまた例示できる。
反応の円滑な進行、安全性等の観点から、本発明の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。溶媒は、本発明の反応が進行し且つ安全が確保される限りは、いずれの溶媒でもよい。溶媒の例は、水、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、tert-ブタノール(tert-ブタノールはtert-ブチルアルコールとも言う)等)、エーテル類(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジ-tert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、メチル-tert-ブチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン(DME)、ジグリム(diglyme)、トリグリム(triglyme)等)、ニトリル類(例えば、アセトニトリル等)、アミド類(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMAC)、N-メチルピロリドン(NMP)等)、アルキル尿素類(例えば、N,N’-ジメチルイミダゾリジノン(DMI)等)、スルホキシド類(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)等)、スルホン類(例えば、スルホラン等)、カルボン酸エステル類(例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等)、芳香族炭化水素誘導体類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等)、ハロゲン化脂肪族炭化水素類(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン(EDC)等)、脂肪族炭化水素類(例えば、ヘキサン、へプタン、オクタン、シクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等)及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。しかしながら、ヒドロキシルアミンを用いる安全性の観点から、本発明の反応は水の存在下で行うことが好ましい。なお、いずれの場合も、反応が進行する限りは、溶媒は単層でも2層に分離してもよい。
一つの態様では、水の量は、例えば、式(1)の化合物1モルに対して、50mol%以上、好ましくは100mol%以上、より好ましくは150mol%以上、更に好ましくは180mol%以上である。
別の態様では、50mol%~6000mol%、好ましくは50mol%~3000mol%、より好ましくは50mol%~1500mol%、更に好ましくは50mol%~1000mol%、更に好ましくは50mol%~800mol%、更に好ましくは50mol%~500mol%、更に好ましくは50mol%~400mol%、更に好ましくは50mol%~350mol%である。
更に別の態様では、100mol%~6000mol%、好ましくは100mol%~3000mol%、より好ましくは100mol%~1500mol%、更に好ましくは100mol%~1000mol%、更に好ましくは100mol%~800mol%、更に好ましくは100mol%~500mol%、更に好ましくは100mol%~400mol%、更に好ましくは100mol%~350mol%である。
更に別の態様では、150mol%~6000mol%、好ましくは150mol%~3000mol%、より好ましくは150mol%~1500mol%、更に好ましくは150mol%~1000mol%、更に好ましくは150mol%~800mol%、更に好ましくは150mol%~500mol%、更に好ましくは150mol%~400mol%、更に好ましくは150mol%~350mol%である。
更に別の態様では、180mol%~6000mol%、好ましくは180mol%~3000mol%、より好ましくは180mol%~1500mol%、更に好ましくは180mol%~1000mol%、更に好ましくは180mol%~800mol%、更に好ましくは180mol%~500mol%、更に好ましくは180mol%~400mol%、更に好ましくは180mol%~350mol%である。
反応温度は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、-30℃(マイナス30℃)~160℃、好ましくは0℃~80℃、より好ましくは20℃~80℃、更に好ましくは20℃~60℃、更に好ましくは30℃~50℃の範囲を例示できる。
触媒に酸塩基触媒を用いる様態では、実施例から理解されるように、比較的低温(例えば、20~40℃)でも満足に反応進行するという更なる利点がある。
しかし、本発明の反応温度は、これらの温度範囲に限定されない。
反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、0.5時間~96時間、好ましくは1時間~50時間、より好ましくは6時間~50時間、更に好ましくは6時間~24時間の範囲を例示できる。
反応の円滑な進行等の観点から、本発明の反応は触媒の存在下で行われる。本発明で使用される触媒は、好ましくは、酸触媒又は酸塩基触媒である。
本発明の一つの様態では、酸触媒の存在下で式(3)の化合物を製造する。酸触媒は、反応が進行する限りは、いずれの酸触媒でもよい。加えて、反応が進行する限りは、以下のいずれの形態が使用されてもよく、本発明の範囲に含まれる。酸触媒として、遊離の酸を使用できる。酸触媒は部分的な塩の形態で使用してもよい。酸触媒が部分的な塩の場合は、酸触媒は単塩でもよく、複塩でもよい。酸触媒は無水物の形態で使用してもよい。酸触媒は水和物の形態で使用してもよい。酸触媒は二量体、三量体又はより高次の多量体の形態で使用してもよい。
酸触媒として、鉱酸を使用することができる。鉱酸の具体的な例は、塩酸、硫酸、硝酸を含むが、これらに限定されない。
酸触媒として、カルボン酸を使用することができる。反応が進行する限りは、カルボン酸は、遊離の酸として使用してもよく、又はその無水物として使用してもよい。
酸触媒として、スルホン酸を使用することができる。反応が進行する限りは、スルホン酸は、遊離の酸として使用してもよく、又はその無水物として使用してもよい。スルホン酸の具体的な例は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸(TsOH)及び10-カンファースルホン酸(CSA)を含む。本明細書中、「p-トルエンスルホン酸(TsOH)」は「p-トルエンスルホン酸一水和物(TsOH・H2O)」を含む。スルホン酸無水物の具体的な例は、無水メタンスルホン酸及び無水トリフルオロメタンスルホン酸を含む。
酸触媒として、リン酸類及びその誘導体を使用することができる。それらが化学的に許容され、本発明の効果を示す限りは、リン酸類及びその誘導体は特に制限されない。リン酸類及びその誘導体の例は以下を含むが、これらに限定されない。
反応が進行する限りは、リン酸は、遊離の酸として使用してもよく、又はその分子中の1以上のOH基が部分的に塩を形成していてもよい。加えて、リン酸はその無水物等であってもよい。リン酸類の具体的な例は、リン酸(オルトリン酸;H3PO4)、リン酸二水素アンモニウム、ポリリン酸、ピロリン酸(二リン酸)及び五酸化二リンを含む。
反応が進行する限りは、リン酸モノエステルは、遊離の酸として使用してもよく、又はその分子中の1以上のOH基が部分的に塩を形成していてもよい。リン酸モノエステルは、それが化学的に許容される限りは、その無水物として使用してもよい。リン酸モノエステル類の具体的な例は、リン酸エチル(すなわち、リン酸二水素エチル;(C2H5O)P(=O)(OH)2)及びリン酸フェニル(すなわち、リン酸二水素フェニル;(C6H5O)P(=O)(OH)2)を含む。
反応が進行する限りは、リン酸ジエステルは、遊離の酸として使用してもよく、又はそれが化学的に許容される限りは、その無水物として使用してもよい。リン酸ジエステル類の具体的な例は、リン酸ジエチル(すなわち、リン酸水素ジエチル;(C2H5O)2P(=O)OH)及びリン酸ジフェニル(すなわち、リン酸水素ジフェニル;(C6H5O)2P(=O)OH)を含む。
酸触媒として、固体酸を使用することができる。
酸触媒として、ヘテロポリ酸の塩も使用することができる。ヘテロポリ酸の塩の具体的な例は、12モリブド(VI)リン酸ナトリウムn水和物(sodium 12-molybdo(VI)phosphate n-hydrate;Na3[PMo12O40]・nH2O(n≒30))等を含むが、これに限定されない。12モリブド(VI)リン酸ナトリウムn水和物はリンモリブデン酸ナトリウムn水和物(sodium phsophomolybdate n-hydrate)とも言う。
鉱酸類、カルボン酸類、スルホン酸類及びリン酸類からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が好ましい。
鉱酸類、カルボン酸類及びスルホン酸類からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸がより好ましい。
上記と同様の観点から、酸触媒の好ましい具体的な例は、以下の通りであるが、これらに限定されない。
塩酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、リン酸、リン酸エチル、リン酸フェニル、リン酸ジエチル及びリン酸ジフェニルからなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸及びリン酸ジフェニルからなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸がより好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸もまた更に好ましい。
トリフルオロ酢酸、マレイン酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる1~3個、(好ましくは1又2個、より好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
トリフルオロ酢酸及びマレイン酸からなる群より選ばれる1又2個(好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
トリフルオロ酢酸が更に好ましい。
本発明の別の様態では、酸塩基触媒の存在下で式(3)の化合物を製造する。酸塩基触媒は、酸と塩基の混合物である。酸塩基触媒は、反応が進行する限りは、いずれの酸塩基触媒でもよい。加えて、反応が進行する限りは、いずれの形態が使用されてもよく、本発明の範囲に含まれる。
酸塩基触媒が塩の場合は、酸塩基触媒は単塩でもよく、複塩でもよい。酸塩基触媒は無水物の形態で使用してもよい。酸塩基触媒は水和物の形態で使用してもよい。酸塩基触媒の酸及び/又は塩基は二量体等の形態で使用してもよい。
鉱酸類、カルボン酸類、スルホン酸類及びリン酸類からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が好ましい。
鉱酸類、カルボン酸類及びスルホン酸類からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が好ましい。
鉱酸類及びカルボン酸類からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸がより好ましい。
上記と同様の観点から、酸塩基触媒の酸の好ましい具体的な例は、以下の通りであるが、これらに限定されない。
塩酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、リン酸、リン酸エチル、リン酸フェニル、リン酸ジエチル及びリン酸ジフェニルからなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸及びリン酸ジフェニルからなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸がより好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる1個以上(好ましくは1~3個、より好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸もまた更に好ましい。
硝酸、トリフルオロ酢酸及びマレイン酸からなる群より選ばれる1~3個(好ましくは1又2個、更に好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
トリフルオロ酢酸、マレイン酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる1~3個、(好ましくは1又2個、より好ましくは1個)の酸もまた更に好ましい。
トリフルオロ酢酸及びマレイン酸からなる群より選ばれる1又2個(好ましくは1個)の酸が更に好ましい。
トリフルオロ酢酸が更に好ましい。
の第1級アミン、第2級アミン、第3級アミン、又は複素環式アミンであってよい。
酸塩基触媒の酸の使用量は、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、式(1)の化合物1モルに対して、0.001~1.00モル、好ましくは0.005~0.30モル、0.005~0.10モル、より好ましくは0.01~0.10モル、0.01~0.05モルの範囲を例示できる。
酸塩基触媒の塩基の使用量は、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、式(1)の化合物1モルに対して、0.001~1.00モル、好ましくは0.005~0.30モル、0.005~0.10モル、より好ましくは0.01~0.10モル、0.01~0.05モルの範囲を例示できる。
機器:JEOL JMN-ECS-300又はJEOL JMN-Lambda-400(JEOL RESONANCE製)、溶媒:CDCl3及び/又はDMSO-d6、内部基準物質:テトラメチルシラン(TMS)及びその他。
1H-NMRと同様の機器、溶媒及び基準物質で13C-NMRを測定した。
GC-2025(株式会社島津製作所製)、検出方法:FID
文献(a):(社)日本化学会編、「新実験化学講座9 分析化学 II」、第60~86頁(1977年)、発行者 飯泉新吾、丸善株式会社(例えば、カラムに使用可能な固定相液体に関しては、第66頁を参照できる。)
文献(b):(社)日本化学会編、「実験化学講座20-1 分析化学」第5版、第121~129頁(2007年)、発行者 村田誠四郎、丸善株式会社(例えば、中空キャピラリー分離カラムの具体的な使用方法に関しては、第124~125頁を参照できる。)
分析装置:6890N Network GC System(Agilent Technologies製)、質量検出器:5973N MSD(Agilent Technologies製)
酸触媒を用いた5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a)の製造
下記の表に示すようにヒドロキシルアミン(NH2OH)の量、酸の種類及び量、並びに撹拌条件(熟成条件)を変更したことを除いては実施例1と同様にして、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを製造した。
反応混合物のGC分析(面積百分率)の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は、(1-a;原料)及び(3-a;目的生成物)のほか、(2-a;中間体)、(9-1-a;二量体中間体のアルデヒド誘導体)及び(9-2-a;二量体中間体のオキシム誘導体)が検出された。なお、本発明において、GC、GC-MS及び1H NMRなどの分析により、(1-a;原料)、(3-a;目的生成物)、(2-a;中間体)、(9-1-a;二量体中間体のアルデヒド誘導体)及び(9-2-a;二量体中間体のオキシム誘導体)は同定された。
TFA:トリフルオロ酢酸
TsOH:p-トルエンスルホン酸一水和物
有機溶媒を含む溶媒中での、酸触媒を用いた5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a)の製造
10mlフタ付き試験管にプレナール(478μl,比重:0.879(20℃),421mg,純度:98%(GC面積%),4.9mmol,100mol%)をマイクロシリンジで加えた。そこにジクロロメタン(0.5ml,0.1L/mol)とトリフルオロ酢酸(38μl,比重:1.49(20℃),58mg,0.5mmol,10mol%)を加えた。氷冷下、30℃を超えないようにヒドロキシルアミン水溶液(282μl,比重:1.122(20℃),316mg,純度:52%(1.0M塩酸で滴定),4.98mmol,102mol%)を加え、50℃で20時間撹拌した(熟成)。反応混合物をGC(面積百分率)により分析した。
下記の表に示すように溶媒の種類及び量、ヒドロキシルアミン(NH2OH)の量、酸触媒の種類及び量、並びに撹拌条件(熟成条件)を変更したことを除いては実施例12と同様にして、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを製造した。
TFA:トリフルオロ酢酸
CH2Cl2:ジクロロメタン
CH3CN:アセトニトリル
t-BuOH:tert-ブタノール
酸塩基触媒を用いた5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a)の製造
10mlフタ付き試験管にプレナール(478μl,比重:0.879(20℃),421mg,純度:98%(GC面積%),4.9mmol,100mol%)をマイクロシリンジで加えた。そこにトリフルオロ酢酸(19μl,比重:1.49(20℃),29mg,0.25mmol,5mol%,)を加えた。氷冷下、30℃を超えないようにヒドロキシルアミン水溶液(268μl,比重:1.122(20℃),301mg,純度:52%(1.0M塩酸で滴定),4.73mmol,97mol%)を加えた後、N-メチルアニリン(27μl,比重:0.99(20℃),27mg,0.25mmol,5mol%)を加え、30℃で20時間撹拌した(熟成)。反応混合物をGC(面積百分率)により分析した。
下記の表に示すようにヒドロキシルアミン(NH2OH)の量、酸の種類及び量、塩基の種類及び量、並びに撹拌条件(熟成条件)を変更したことを除いては実施例16と同様にして、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを製造した。
下記の表に示すようにヒドロキシルアミン(NH2OH)の量、塩基の種類及び量、並びに撹拌条件(熟成条件)を変更し、酸を加えないことを除いては実施例16と同様にして、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造を試みた。
TFA:トリフルオロ酢酸
PhNHMe:N-メチルアニリン
TsOH:p-トルエンスルホン酸一水和物
実施例7~11の結果は、本発明の酸触媒として様々な酸が利用可能であることを示している。
実施例12~15は有機溶媒を含む溶媒中で、酸触媒を使用した例である。様々な有機溶媒の存在下で良好な収率が得られた。
実施例16~25は酸塩基触媒を使用した例である。同量の(等モルの)プレナールとヒドロキシルアミンを用いた実施例17においても良好な収率が得られた。特に、プレナール過剰の条件で反応させた実施例16、18~23は更に優れた収率を得られた。
実施例26~31の結果は、本発明の酸塩基触媒として様々な酸及び塩基が利用可能であることを示している。
比較例1は酸触媒なしで反応を試みた例である。酸触媒なしでは反応はほとんど進行しなかった。
5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a)の製造
10mlフタ付き試験管にアセトンオキシム(326mg,4.45mmol,91mol%)とプレナール(478μl,比重:0.879(20℃),421mg,純度:98%(GC面積%),4.90mmol,100mol%)を加えた。そこに水(147mg,比重:1.00,147μl,8.17mmol,167mol%)を加えて、氷冷した。トリフルオロ酢酸(3.8μl,比重:1.49(20℃),5.7mg,0.050mmol,1mol%)とN-メチルアニリン(5.4μl,比重:0.99(20℃),5.4mg,0.050mmol,1mol%)を同一ガスタイトシリンジに取り、シリンジ内で混合した。先の試験管にこの混合物を、内温が20℃を超えないように少しずつ何回かに分けて添加し、30℃で20時間撹拌した(熟成)。反応混合物のGC分析(面積百分率)の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は次の通りであった;5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a;目的生成物):37%,プレナール(1-a;原料):29%,アセトンオキシム(原料):17%。
参考例1の結果は、明らかに低い収率を示した。この結果は、特許文献2に記載から予想される通り、特許文献2の方法においては水の存在がオキシム化及び/又は環化の妨げとなることを示している。
なお、酸触媒反応と酸塩基触媒反応とでは反応途中で検出された反応中間体類の挙動に差があったが、実施例1~31の上表に示すように、反応完結後には酸触媒でも酸塩基触媒でも本発明の所望の効果が得られた。
一方で、本発明のヒドロキシルアミンを用いた方法では、水の存在下の反応にもかかわらず良好な収率が得られており、本発明の方法は特許文献2に記載の方法とは異質な反応によるものであることが示唆される。
5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a)の製造
50mlナスフラスコ中でプレナール(10.0g,純度:98%(GC面積%),116.5mmol,100mol%)をジクロロメタン(11.7ml,0.1L/mol)に溶解した後、氷冷下でトリフルオロ酢酸(0.89ml,比重:1.49(20℃)),1.33g,11.7mmol,10mol%)を加えた。氷冷下、そこに30℃を超えないようにヒドロキシルアミン水溶液(7.55g,純度:52%(1.0M塩酸で滴定),118.8mmol,102mol%)を加え、45℃で20時間撹拌した(熟成)。反応混合物のGC分析(面積百分率)の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった;5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a;目的生成物):96%。
反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12ml)を加えて、撹拌した。得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a,無色油状物,9.3g,93.8mmol,収率:81%,沸点:75~77℃/50Torr)を得た。
5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a)の製造
50mlナスフラスコ中でプレナール(10.0g,純度:98%(GC面積%),116.5mmol,100mol%)をジクロロメタン(11.7ml,0.1L/mol)に溶解した後、氷冷下でマレイン酸(1.35g,11.7mmol,10mol%)を加えた。氷冷下、そこに30℃を超えないようにヒドロキシルアミン水溶液(7.55g,純度:52%(1.0M塩酸で滴定),118.8mmol,102mol%)を加え、45℃で24時間撹拌した(熟成)。反応混合物のGC分析(面積百分率)の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった;5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a;目的生成物):97%。
反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12ml)を加えて、撹拌した。得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a,無色油状物,10.1g,101.9mmol,収率:87%,沸点:75~77℃/50Torr)を得た。
後述の表に示すように溶媒の種類及び量、触媒の種類、並びに撹拌条件(熟成条件)を変更したことを除いては実施例32及び33と同様にして、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを製造した。結果は後述の表に示す。
5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a)の製造
50mlナスフラスコにプレナール(10.0g,純度:98%(GC面積%),116.5mmol,100mol%)を加えた後、氷冷下でトリフルオロ酢酸(178μl,比重:1.49(20℃)),266mg,2.33mmol,2mol%)を加えた。氷冷下、そこに30℃を超えないようにヒドロキシルアミン水溶液(7.25g,純度:52%(1.0M塩酸で滴定),114.2mmol,98mol%)を加えた後、N-メチルアニリン(252μl,比重:0.99(20℃),250mg,2.33mmol,2mol%,)を加え、30℃で24時間撹拌した(熟成)。反応混合物のGC分析(面積百分率)の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった;5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a;目的生成物):96%。
反応終了後、ジクロロメタン(12ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12ml)を加えて、撹拌した。得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a,無色油状物,9.7g,97.9mmol,収率:84%,沸点:75~77℃/50Torr)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm,TMS基準):1.40(s,6H),2.75(d,J=1.9Hz,2H),7.06(s,1H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):27.0,47.3,82.2,146.2.
沸点:154.9℃/1atm(TG-DTA:熱重量-示差熱同時分析)。TG-DTAには次の機器を用いた。機器:DSC3100S(MAC Science Co.,Ltd.製)。
下記の表に示すように、触媒の種類及び量、並びに撹拌条件(熟成条件)を変更したことを除いては実施例37と同様にして、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールを製造した。
TFA:トリフルオロ酢酸
PhNHMe:N-メチルアニリン
CH2Cl2:ジクロロメタン
塩酸ヒドロキシルアミンと酸触媒を用いた5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a)の製造
100mlナスフラスコ中でプレナール(10.0g,純度:98%(GC面積%),116.5mmol,100mol%)をジクロロメタン(11.7ml,0.1L/mol)に溶解した後、氷冷下でトリフルオロ酢酸(0.89ml,比重:1.49(20℃)),1.33g,11.7mmol,10mol%)及び塩酸ヒドロキシルアミン(8.26g,118.8mmol,102mol%)を加えた。氷冷下、そこに30℃を超えないように48%水酸化ナトリウム水溶液(9.90g,118.8mmol,102mol%)を加え、45℃で20時間撹拌した(熟成)。反応混合物のGC分析(面積百分率)の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった;5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a;目的生成物):92%。
反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12ml)を加えて、撹拌した。得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a,無色油状物,8.8g,88.6mmol,収率:76%,沸点:75~77℃/50Torr)を得た。
塩酸ヒドロキシルアミンと酸塩基触媒を用いた5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a)の製造
100mlナスフラスコ中でプレナール(10.0g,純度:98%(GC面積%),116.5mmol,100mol%)をジクロロメタン(11.7ml,0.1L/mol)に溶解した後、氷冷下でトリフルオロ酢酸(178μl,比重:1.49(20℃)),266mg,2.33mmol,2mol%)、塩酸ヒドロキシルアミン(7.91g,113.9mmol,98mol%)を加えた。氷冷下、そこに30℃を超えないように48%水酸化ナトリウム水溶液(9.49g,113.9mmol,98mol%)を加えた。その後、N-メチルアニリン(252μl,比重:0.99(20℃)),250mg,2.33mmol,2mol%)を加え、30℃で5時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸(178μl,比重:1.49(20℃),266mg,2.33mmol,2mol%)及びN-メチルアニリン(252μl,比重:0.99(20℃)),250mg,2.33mmol,2mol%)を追加し、30℃で24時間撹拌した(熟成)。反応混合物のGC分析(面積百分率)の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった;5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a;目的生成物):89%。
反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12ml)と水(20ml)を加えて、撹拌した。得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a,無色油状物,8.6g,87.0mmol,収率:75%,沸点:75~77℃/50Torr)を得た。
硫酸ヒドロキシルアミンと酸触媒を用いた5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a)の製造
100mlナスフラスコ中でプレナール(10.0g,純度:98%(GC面積%),116.5mmol,100mol%)をジクロロメタン(11.7ml,0.1L/mol)に溶解した後、硫酸ヒドロキシルアミン(9.75g,59.4mmol,51mol%,ヒドロキシルアミン(NH2OH)として102mol%)を加えた。そこに15~25℃で48%水酸化ナトリウム水溶液(9.22g,110.7mmol,95mol%)を加えた後、氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.68ml,比重:1.49(20℃),3.99g,34.9mmol,30mol%)を加え、45℃で20時間撹拌した(熟成)。反応混合物のGC分析(面積百分率)の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった;5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a;目的生成物):92%。
反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12ml)を加えて、撹拌した。析出した固形物を除去するため吸引ろ過した。ろ過後得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。1,4-ジフェノキシベンゼンを内部標準として用いるGC分析の結果、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a;目的生成物)の収率は79%であった。
合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール(3-a,無色油状物,8.22g,82.9mmol,収率:71%,沸点:75~77℃/50Torr)を得た。
CH2Cl2:ジクロロメタン
NH2OH・HCl:塩酸ヒドロキシルアミン
(HONH2)2・H2SO4:硫酸ヒドロキシルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
PhNHMe:N-メチルアニリン
Claims (16)
- 式(3)の化合物の製造方法であって、式(1)の化合物を、酸触媒または酸塩基触媒の存在下で、ヒドロキシルアミンと反応させることを含む方法であって、
前記酸触媒が、硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上の酸であり、
前記酸塩基触媒の酸が、硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる1個以上の酸であり、
反応温度の範囲は20℃~60℃である、方法:
- 式(1)の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、水の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 式(1)の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式(1)の化合物1モルに対して100mol%以上の水の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 式(1)の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式(1)の化合物1モルに対して100mol%~1000mol%の水の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 酸触媒が、トリフルオロ酢酸である、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 酸塩基触媒の酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の方法。
- 酸塩基触媒の塩基が、N-メチルアニリン、モルホリン及びピロリジンからなる群より選ばれる1個以上の塩基である、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の方法。
- 酸塩基触媒の塩基が、N-メチルアニリンである、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の方法。
- ヒドロキシルアミンがフリーのヒドロキシルアミン水溶液又はヒドロキシルアミン塩である、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の方法。
- ヒドロキシルアミンが45%~55%ヒドロキシルアミン水溶液、塩酸ヒドロキシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミンである、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の方法。
- ヒドロキシルアミンがヒドロキシルアミン塩であり、反応が、さらに中和剤の存在下で行われる、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の方法。
- ヒドロキシルアミンが塩酸ヒドロキシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミンであり、反応が、さらに中和剤の存在下で行われる、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の方法。
- 中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又はアンモニアである、請求項11又は請求項12に記載の方法。
- 反応が、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びジクロロメタンから選ばれる1個以上の溶媒、及び水溶媒の存在下で行われる、請求項1から請求項13のいずれか1項に記載の方法。
- 反応が、水とジクロロベンゼンの組み合わせの溶媒の存在下で行われる、請求項1から請求項13のいずれか1項に記載の方法。
- 式(1)の化合物がプレナールであり、式(3)の化合物が5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールである、請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の方法。
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