TW201945347A - ５，５－二取代－４，５－二氫異唑的製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題係提供一種下述式(3)所示之4,5-二氫異唑之製造方法，該製造方法係安全、工業上適宜、經濟且對環保優異，
本發明係藉由下述反應式所示之反應，在酸催化劑的存在下，使式(1)之化合物與羥胺反應，而製造式(3)之化合物，
Description
本發明係關於式(3)之化合物，亦即，5,5-二取代-4,5-二氫異
唑之製造方法。本說明書中，式(3)之化合物亦稱為5,5-二取代-2-異
唑啉(isoxazoline)。
(式中，R1及R2係如後述)
式(3)之5,5-二取代-4,5-二氫異
唑係用作為醫藥及農藥等之製造中間物。WO2002/062770(專利文獻1)揭示有用的除草劑。其中，皆知羅克殺草碸(Pyroxasulfone)係作為具有優異的除草活性之除草劑。進一步，日本特表2013-512202(專利文獻2)揭示式(3)之5,5-二取代-4,5-二氫異
唑為專利文獻1所記載之除草劑的重要中間物。
日本特表2013-512202(專利文獻2)揭示5,5-二取代-4,5-二氫異
唑之製造方法。
專利文獻2之流程2：
如上圖所示，專利文獻2所記載之方法中，在酸催化劑或酸鹼催化劑的存在下使式(II)之肟與式(III)之羰基化合物(β-二取代-α,β-不飽和醛)反應而獲得式(I)之5,5-二取代-4,5-二氫異
唑。
Synlett 2008,No.6,827-830(非專利文獻1)及Chem.Eur.J.2010,Vol.16,11325-11339(非專利文獻2)係揭示使用酮肟而製造4,5-二氫異
唑衍生物之方法。
就上述式(3)之化合物在工業上之重要性而言，期望著較先前技術在工業上更優異的式(3)之化合物之製造方法。
[專利文獻1]國際公開第2002/062770號
[專利文獻2]日本特表2013-512202號公報
[非專利文獻1] Synlett 2008, No. 6, 827-830
[非專利文獻2] Chem. Eur. J. 2010, Vol. 16, 11325-11339
本發明之目的係提供一種上述式(3)之化合物，亦即，目標之5,5-二取代-4,5-二氫異
唑在工業上的優異製造方法。
本發明之其他目的係提供一種可藉由簡單的操作且有效率地製造目標化合物之方法。
有鑑於如上述之狀況，本發明者針對式(3)之化合物之製造方法進行精心的研究。其結果，意外地發現，藉由提供式(3)之化合物之下述製造方法，而可解決前述課題。本發明者根據該發現進而完成本發明。
亦即，在一態樣中，本發明係如下所述。
[I-1]一種式(3)之化合物之製造方法，該製造方法係包含在催化劑的存在下，使式(1)之化合物與羥胺反應者：
(式(3)中，R1及R2分別獨立為可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、可經取代之(C1-C6)烷氧基、或可經取代之苯基，或者是R1及R2係與R1及R2所鍵結之碳原子一起形成4至12員之碳環，在此被形成之環係可經取代者；式(1)中，R1及R2係如上述定義)
[I-2]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係在水的存在下進行。
[I-3]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在50mol%以上水的存在下進行。
[I-4]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在100mol%以上水的存在下進行。
[I-5]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在150mol%以上水的存在下。
[I-6]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在50mol%至6000mol%之水的存在下進行。
[I-7]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在50mol%至3000mol%之水的存在下進行。
[I-8]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在50mol%至1000mol%之水的存在下進行。
[I-9]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在100mol%至6000mol%之水的存在下進行。
[I-10]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在100mol%至3000mol%之水的存在下進行。
[I-11]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在100mol%至1500mol%之水的存在下進行。
[I-12]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在100mol%至1000mol%之水的存在下進行。
[I-13]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在100mol%至500mol%之水的存在下進行。
[I-14]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在150mol%至6000mol%之水的存在下進行。
[I-15]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在150mol%至3000mol%之水的存在下進行。
[I-16]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在150mol%至1000mol%之水的存在下進行。
[I-17]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在150mol%至400mol%之水的存在下進行。
[I-18]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在180mol%至6000mol%之水的存在下進行。
[I-19]如[I-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在180mol%至350mol%之水的存在下進行。
[I-20]如[I-1]至[I-19]中任一項所記載之方法，其中，催化劑係酸催化劑。
[I-21]如[I-20]所記載之方法，其中，酸催化劑係選自礦酸類、羧酸類、磺酸類及磷酸類所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[I-22]如[I-20]所記載之方法，其中，酸催化劑係選自礦酸類、羧酸類及磺酸類所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[I-23]如[I-20]所記載之方法，其中，酸催化劑係選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸及磷酸二苯酯所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[I-24]如[I-20]所記載之方法，其中，酸催化劑係選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、苯磺酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個、更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[I-25]如[I-20]所記載之方法，其中，酸催化劑係選自硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[I-26]如[I-20]所記載之方法，其中，酸催化劑係選自三氟乙酸、順丁烯二酸及順丁烯二酸酐所成群組中之1至3個(較佳為1或2個，更佳為1個)的酸。
[I-27]如[I-20]所記載之方法，其中，酸催化劑係選自三氟乙酸及順丁烯二酸所成群組中之1或2個(較佳為1個)的酸。
[I-28]如[I-20]所記載之方法，其中，酸催化劑係三氟乙酸。
[I-29]如[I-20]至[I-28]中任一項所記載之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸催化劑之使用量係0.01至0.30莫耳。
[I-30]如[I-20]至[I-29]中任一項所記載之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，羥胺之量係0.9至1.1莫耳。
[I-31]如[I-20]至[I-29]中任一項所記載之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，羥胺之量係1.0至1.1莫耳。
[I-32]如[I-1]至[I-19]中任一項所記載之方法，其中，催化劑係酸鹼催化劑。
[I-33]如[I-32]所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係選自礦酸類、羧酸類、磺酸類及磷酸類所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[I-34]如[I-32]所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係選自礦酸類、羧酸類及磺酸類所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[I-35]如[I-32]所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸及磷酸二 苯酯所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[I-36]如[I-32]所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、苯磺酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[I-37]如[I-32]所記載之方法、其中，酸鹼催化劑之酸係選自硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[I-38]如[I-32]所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係選自三氟乙酸、順丁烯二酸及順丁烯二酸酐所成群組中之1至3個(較佳為1或2個，更佳為1個)的酸。
[I-39]如[I-32]所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係選自三氟乙酸及順丁烯二酸所成群組中之1或2個(較佳為1個)的酸。
[I-40]如[I-32]所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係三氟乙酸。
[I-41]如[I-32]至[I-40]中任一項所記載之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼催化劑之酸的使用量係0.005至0.10莫耳。
[I-42]如[I-32]至[I-41]中任一項所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之鹼係1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的二級胺。
[I-43]如[I-32]至[I-41]中任一項所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之鹼係選自N-甲基苯胺、嗎福林及吡咯啶所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之鹼。
[I-44]如[I-32]至[I-41]中任一項所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之鹼係N-甲基苯胺。
[I-45]如[I-32]至[I-44]中任一項所記載之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼催化劑之鹼之使用量係0.005至0.10莫耳。
[I-46]如[I-32]至[I-45]中任一項所記載之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，羥胺之量係0.90莫耳以上且未達1.00莫耳。
[I-47]如[I-32]至[I-45]中任一項所記載之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，羥胺之量係0.90莫耳以上0.99莫耳以下。
[I-48]如[I-32]至[I-45]中任一項所記載之方法，其中，相對於式(1)之化合物1莫耳，羥胺之量係0.90莫耳以上0.98莫耳以下。
[I-49]如[I-1]至[I-48]中任一項所記載之方法，其中，羥胺係游離的羥胺水溶液或羥胺鹽。
[I-50]如[I-1]至[I-48]中任一項所記載之方法，其中，羥胺係游離的羥胺水溶液、鹽酸羥胺或硫酸羥胺。
[I-51]如[I-1]至[I-48]中任一項所記載之方法，其中，羥胺係45%至55%羥胺水溶液、鹽酸羥胺或硫酸羥胺。
[I-52]如[I-1]至[I-48]中任一項所記載之方法，其中，羥胺係45%至50%羥胺水溶液、鹽酸羥胺或硫酸羥胺。
[I-53]如[I-1]至[I-48]中任一項所記載之方法，其中，羥胺係羥胺鹽，且反應係進一步在中和劑的存在下進行。
[I-54]如[I-1]至[I-48]中任一項所記載之方法，其中，羥胺係鹽酸羥胺或硫酸羥胺，且反應係進一步在中和劑的存在下進行。
[I-55]如[I-53]或[I-54]所記載之方法，其中，中和劑係氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或氨。
[I-56]如[I-53]或[I-54]所記載之方法，其中，中和劑係氫氧化鈉。
[I-57]如[I-1]至[I-56]中任一項所記載之方法，其中，反應係在選自乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯及二氯甲烷中之1個以上(較佳為1或2個，更佳為1個)的溶劑、及水溶劑的存在下進行。
[I-58]如[I-1]至[I-56]中任一項所記載之方法，其中，反應係在選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯及二氯甲烷中之1個以上(較佳為1或2個，更佳為1個)的溶劑、及水溶劑的存在下進行。
[I-59]如[I-1]至[I-56]中任一項所記載之方法，其中，反應係在選自乙腈及二氯甲烷中之1個以上(較佳為1或2個，更佳為1個)的溶劑、及水溶劑的存在下進行。
[I-60]如[I-1]至[I-56]中任一項所記載之方法，其中，反應係在水與二氯苯之組合的溶劑(亦即，水與二氯苯之混合溶劑)的存在下進行。
[I-61]如[I-1]至[I-60]中任一項所記載之方法，其中，反應係在0℃至80℃進行。
[I-62]如[I-1]至[I-60]中任一項所記載之方法，其中，反應係在20℃至80℃進行。
[I-63]如[I-1]至[I-60]中任一項所記載之方法，其中，反應係在40℃至60℃進行。
[I-64]]如[I-1]至[I-60]中任一項所記載之方法，其中，反應係在20℃至40℃進行。
[I-65]如[I-1]至[I-64]中任一項所記載之方法，其中，R1及R2分別獨立為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基，或，可藉由獨立地選自鹵素原子、(C1-C4)烷基及(C1-C4)鹵烷基中之1至5個取代基所取代之苯基；或者是R1及R2係與R1及R2所鍵結之碳原子一起形成4至6員之碳環。
[I-66]如[I-1]至[I-64]中任一項所記載之方法，其中，R1及R2分別獨立為(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、或藉由獨立地選自鹵素原子、(C1-C4)烷基及(C1-C4)鹵烷基中之1至5個取代基所取代之苯基；或者是R1及R2係與R1及R2所鍵結之碳原子一起形成4至6員之碳環。
[I-67]如[I-1]至[I-64]中任一項所記載之方法，其中，R1及R2分別獨立為(C1-C4)烷基或(C1-C4)鹵烷基。
[I-68]如[I-1]至[I-64]中任一項所記載之方法，其中，R1及R2分別獨立為(C1-C4)烷基。
[I-69]如[I-1]至[I-64]中任一項所記載之方法，其中，R1及R2係甲基。
[I-70]如[I-1]至[I-64]中任一項所記載之方法，其中，式(1)之化合物係異戊烯醛(prenal)，式(3)之化合物係5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑。
在其他態樣中，本發明係如下所述。
[II-1]一種式(3)之化合物之製造方法，該製造方法係包含在催化劑的存在下，使式(1)之化合物與羥胺反應者：
(式(3)中，R1及R2分別獨立為可經取代之(C1-C6)烷基；可經取代之(C3-C6)環烷基；可經取代之(C2-C6)烯基；可經取代之(C2-C6)炔基；可經取代之(C1-C6)烷氧基；或可經取代之苯基；或者是R1及R2係與R1及R2所鍵結之碳原子一起形成4至12員之碳環，在此所形成之環係可經取代者；式(1)中，R1及R2係如上述所定義)
[II-2]如[II-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係在水的存在下進行。
[II-3]如[II-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在100mol%以上之水的存在下進行。
[II-4]如[II-1]所記載之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在100mol%至1000mol%之水的存在下進行。
[II-5]如[II-1]至[II-4]中任一項所記載之方法，其中，催化劑係酸催化劑。
[II-6]如[II-5]所記載之方法，其中，酸催化劑係選自礦酸類、羧酸類及磺酸類所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[II-7]如[II-5]所記載之方法，其中，酸催化劑係選自硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[II-8]如[II-5]所記載之方法，其中，酸催化劑係三氟乙酸。
[II-9]如[II-1]至[II-4]中任一項所記載之方法，其中，催化劑係酸鹼催化劑。
[II-10]如[II-9]所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係選自礦酸類、羧酸類及磺酸類所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[II-11]如[II-9]所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係選自硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)的酸。
[II-12]如[II-9]所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係三氟乙酸。
[II-13]如[II-9]至[II-12]中任一項所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之鹼係選自N-甲基苯胺、嗎福林及吡咯啶所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之鹼。
[II-14]如[II-9]至[II-12]中任一項所記載之方法，其中，酸鹼催化劑之鹼係N-甲基苯胺。
[II-15]如[II-1]至[II-14]中任一項所記載之方法，其中，羥胺係游離的羥胺水溶液或羥胺鹽。
[II-16]如[II-1]至[II-14]中任一項所記載之方法，其中，羥胺係45%至55%羥胺水溶液、鹽酸羥胺或硫酸羥胺。
[II-17]如[II-1]至[II-14]中任一項所記載之方法，其中，羥胺係羥胺鹽，且反應係進一步在中和劑的存在下進行。
[II-18]如[II-1]至[II-14]中任一項所記載之方法，其中，羥胺係鹽酸羥胺或硫酸羥胺，且反應係進一步在中和劑的存在下進行。
[II-19]如[II-17]或[II-18]所記載之方法，其中，中和劑係氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或氨。
[II-20]如[II-1]至[II-19]中任一項所記載之方法，其中，反應係在選自乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯及二氯甲烷中之1個以上(較佳為1或2個，更佳為1個)的溶劑、及水溶劑的存在下進行。
[II-21]如[II-1]至[II-19]中任一項所記載之方法，其中，反應係在水與二氯苯之組合的溶劑(亦即，水與二氯苯之混合溶劑)的存在下進行。
[II-22]如[II-1]至[II-21]中任一項所記載之方法，其中，式(1)之化合物係異戊烯醛，式(3)之化合物係5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑。
藉由本發明可提供一種式(3)之化合物的新穎製造方法。根據本發明可提供一種在工業上更優異的式(3)之化合物之製造方法。再者，根據本發明，可藉由簡單的操作，並且有效率地製造式(3)之化合物。
在日本特表2013-512202(專利文獻2)以及Synlett 2008,No.6,827-830(非專利文獻1)及Chem.Eur.J.2010,Vol.16,11325-11339(非專利文獻2)所記載之方法中，係使用酮肟作為原料，而該酮肟係將如丙酮或二乙基酮之酮作為副產物生成。然而，根據本發明，發現不需要酮肟。因此，在本發明之方法中，不會生成作為副產物及/或廢棄物之 酮。換言之，發現出具有用以導入目標化合物之羥亞胺基部分(-O-N=)所需的最小結構之原料為羥胺(HO-NH2)。由此結果，本發明者在不使用酮肟下，成功地製造出目標化合物。本發明之使用羥胺的式(3)之化合物之製造方法，係抑制副產物及/或廢棄物的生成，並且改善原子效率。因此，本發明之製造方法係在工業上優異，具經濟且環保。
再者，在本發明之一實施形態中，式(3)之化合物的製造係在水的存在下進行。在該實施形態中，並非使用爆炸性高且危險的無水羥胺，而可使用安全性高的50%羥胺水溶液。
在日本特表2013-512202(專利文獻2)所記載之方法中，式(3)之化合物的製造係在非水條件下進行。該方法之反應中間物的肟，推測係在水的存在下進行水解而還原成醛及羥胺。進一步，在水的存在下，作為催化劑之酸被稀釋而不活化，因此推測不容易進行反應。
實際上，如後述之參考例1所示，在專利文獻2之方法中，水存在於反應系統內，係導致產率顯著地降低。因此，所屬技術領域具有通常知識者可理解在式(3)之化合物的製造中，水的存在乃不佳。
在非水條件下進行專利文獻2所記載之方法中，推測若使用羥胺取代酮肟，則必須使用危險性高的無水羥胺。
然而，本發明者等，由將羥胺在水的存在下使用並進行反應之結果，出乎意料地發現，可以良好的產率進行反應。亦即，儘管專利文獻2的暗示，本發明者等發現藉由將羥胺在水的存在下使用而可安全且有效率地獲得式(3)之化合物。
因此，根據本發明，可藉由簡單的操作，且有效率地製造目標化合物。進一步，藉由本發明，可抑制副產物及/或廢棄物的生成，並改善原子效率。結果，藉由本發明可提供一種將羅克殺草碸等除草劑之 製造中間物以簡便、便宜的工業規模之方式進行製造之方法。因此，本發明之方法，係在工業上優異，經濟且環保，並具有高的工業利用價值。
以下，針對本發明詳細地說明。
針對本說明書中所使用之用語及符號進行下述說明。
鹵素原子之例包含氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
(Ca-Cb)意指碳原子數為a至b個。例如，「(C1-C4)烷基」之「(C1-C4)」意指烷基之碳原子數為1至4。
本說明書中，如「烷基」之一般的用語，係理解為包含如丁基及三級丁基之直鏈及分枝鏈兩者。然而，使用如「丁基」之具體的用語時，此是針對「正丁基」，亦即特定為「n-丁基」。換言之，具體的用語「丁基」係意指直鏈的「正丁基」。再者，如「三級丁基」之分枝鏈異構物係在有意時而特別提及。
前綴詞「n-」、「s-」及「sec-」、「i-」、「t-」及「tert-」、「neo-」、「c-」及「cyc-」、「o-」、「m-」、以及「p-」係具有該等的下述一般含意：正、二級(「s-」及「sec-」)、異、三級(「t-」及「tert-」)、新、環(「c-」及「cyc-」)、鄰、間及對。
本說明書中有使用下述簡稱之情形：「Me」意指甲基。
「Et」意指乙基。
「Pr」、「n-Pr」及「Pr-n」意指丙基(亦即，正丙基)。
「i-Pr」及「Pr-i」意指異丙基。
「Bu」、「n-Bu」及「Bu-n」意指丁基(亦即，正丁基)。
「s-Bu」及「Bu-s」意指二級丁基。
「i-Bu」及「Bu-i」意指異丁基。
「t-Bu」及「Bu-t」意指三級丁基。
「Pen」、「n-Pen」及「Pen-n」意指戊基(亦即，正戊基)。
「Hex」、「n-Hex」及「Hex-n」意指己基(亦即，正己基)。
「Dec」、「n-Dec」及「Dec-n」意指癸基(亦即，正癸基)。
「c-Pr」及「Pr-c」意指環丙基。
「c-Bu」及「Bu-c」意指環丁基。
「c-Pen」及「Pen-c」意指環戊基。
「c-Hex」及「Hex-c」意指環己基。
「Ph」意指苯基。
「Bn」意指苄基。
「Ms」意指甲基磺醯基(CH3SO2-)。
「Ts」意指甲苯磺醯基(4-CH3-C6H4SO2-)。
「Tf」意指三氟甲基磺醯基(CF3SO2-)。
「Ac」意指乙醯基(CH3CO-)。
(C1-C6)烷基意指具有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈的烷基。(C1-C6)烷基之例包含：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁 基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等，但不受該等所限定。
(C1-C4)烷基意指具有1至4個碳原子之直鏈或分枝鏈的烷基。(C1-C4)烷基之例係上述(C1-C6)烷基之例中的適當例。
所謂(C1-C6)鹵烷基，意指經相同或不同之1至13個鹵素原子取代之碳原子數為1至6的直鏈或分枝鏈之烷基(在此，鹵素原子係與上述定義具有相同意義)。(C1-C6)鹵烷基之例包含：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、七氟丙基、1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基等，但不受該等所限定。
(C1-C4)鹵烷基意指經相同或不同的1至9個鹵素原子取代之碳原子數為1至4之直鏈或分枝鏈的烷基(在此，鹵素原子係與上述定義具有相同意義)。(C1-C4)鹵烷基之例係包含上述(C1-C6)鹵烷基之例中的適當例，但不受該等所限定。
(C3-C6)環烷基意指具有3至6個碳原子之環烷基。(C3-C6)環烷基之例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
(C2-C6)烯基意指具有2至6個碳原子之直鏈或分枝鏈的烯基。(C2-C6)烯基之例包含：乙烯基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、1-己烯基等，但不受該等所限定。
(C2-C4)烯基意指具有2至4個碳原子之直鏈或分枝鏈的烯基。(C2-C4)烯基之例係包含上述(C2-C6)烯基之例中的適當例，但不受該等所限定。
(C2-C6)炔基意指具有2至6個碳原子之直鏈或分枝鏈的炔基。(C2至C6)炔基之例包含：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，但不受該等所限定。
(C2-C4)炔基意指具有2至4個碳原子之直鏈或分枝鏈的炔基。(C2-C4)炔基之例係包含上述(C2-C6)炔基之例中的適當例，但不受該等所限定。
(C1-C6)烷氧基意指(C1-C6)烷基-O-(在此，(C1-C6)烷基部分係與上述定義具有相同意義)。(C1-C6)烷氧基之例係包含：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基等，但不受該等所限定。
(C1-4)烷氧基意指(C1-C4)烷基-O-(在此，(C1-C4)烷基部分係與上述定義具有相同意義)。(C1-C4)烷氧基之例係包含上述(C1-C6)烷氧基之例中的適當例，但不受該等所限定。
環式之烴基意指構成環之原子皆為碳原子之芳香族或非芳香族的單環式或多環式之環式基。
在一態樣中，環式烴基之例包含：芳香族或非芳香族之單環式、二環式或三環式的3至14員(較佳為5至14員，更佳為5至10員)之環式烴基，但不受該等所限定。在其他態樣中，環式烴基之例包含：芳香族或非芳香族之單環式或二環式(較佳為單環式)的4至8員(較佳為5至6員)之環式烴基，但不受該等所限定。
環式烴基之例包含：環烷基、芳香基等，但不受該等所限定。
芳香基在如上述定義之環式烴基中，係芳香族之環式基。
如上述定義或例示之環式烴基，若可能，亦可包含非縮合環式(例如，單環式或螺環式)及縮合環式之環式基。
如上述定義或例示之環式烴基，若可能，亦可包含不飽和、部分飽和或飽和之任一者。
如上述定義或例示之環式烴基亦稱為碳環基。
碳環係相當於如上述定義或例示之環式烴基之環。
本說明書中，用語「可經取代」中的「取代基」，只要該等為化學上容許，並且顯示本發明之效果，即無特別限制。
本說明書中，與「可經取代」之用語相關的「取代基」之例，係包含獨立地選自取代基群(a)中之1個以上的取代基(較佳為1至4個取代基)，但不受該等所限定。
取代基群(a)係包含：鹵素原子、硝基、氰基、羥基、胺基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苯氧基等之群。
再者，獨立地選自取代基群(a)中之1個以上的取代基(較佳為1至4個取代基)亦可分別獨立地具有獨立地選自取代基群(b)中之1個以上的取代基(較佳為1至4個取代基)。
在此，取代基群(b)係與取代基群(a)相同。
本說明書中，具有異構物之化合物，係包含全部的異構物及任意比率之該等的任意混合物。例如，二甲苯係包含：o-二甲苯、m-二 甲苯、p-二甲苯及任意比率之該等的任意混合物。例如，二氯苯係包含：o-二氯苯、m-二氯苯、p-二氯苯及任意比率之該等的任意混合物。
例如，某一化合物中存在幾何異構物(cis-trans異構物)時，(E)-異構物(anti-異構物)、(Z)-異構物(syn-異構物)及該等的混合物係包含在本發明之範圍中。
根據本發明之方法係包含下述流程(式中，R1及R2係如上述[1]所記載之意)。
根據本發明之方法，係包含在催化劑的存在下，使式(1)之化合物(β-二取代-α,β-不飽和醛)與羥胺(NH2OH)反應，而製造式(3)之化合物(5,5-二取代-4,5-二氫異
唑)之步驟。
根據本發明之方法係使用式(1)之化合物。式(1)之化合物可為公知之化合物，或者是從公知之化合物依據公知的方法而進行製造。
(原料；式(1)之化合物)
式(1)之化合物之具體例係包含下述者，但不受該等所限定；3-甲基-2-丁烯-1-醛(3-methyl-2-butene-1-al)(3-甲基-2-丁烯-1-醛亦稱為3-甲基-2-丁烯醛、3-甲基丁-2-烯醛(3-methylbut-2-enal)或異戊烯醛(prenal))、3-甲基-2-戊烯-1-醛、3-乙基-2-戊烯-1-醛、3,4-二甲基-2-戊烯-1-醛、3,4,4-三甲基-2-戊烯-1-醛、4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醛、4,4,4-三氟-3-甲基-2-丁烯-1-醛、3-環丙基-2-丁烯-1-醛、2-亞環丁基乙醛、2-亞環戊基乙醛、2-亞環己基乙醛、3-甲基-2-庚烯-1-醛、3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醛、3,7- 二甲基-2-辛烯-1-醛、2-(9H-茀-亞基)乙醛、3,3-二苯基-2-丙烯-1-醛、3,3-雙(4-苯基)-2-丙烯-1-醛、3,3-雙(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醛、3,3-雙(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醛、3-苯基-2-丁烯-1-醛、3-(4-甲基苯基)-2-丁烯-1-醛、3-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯-1-醛、3-(4-氯苯基)-2-丁烯-1-醛等。就生成物之有用性等觀點而言，式(1)之化合物之較佳具體例係3-甲基-2-丁烯-1-醛。
(生成物；式(3)之化合物)
本發明之生成物係相當於作為原料使用之式(1)之化合物的5,5-二取代-4,5-二氫異
唑。式(3)之化合物之具體例係包含下述者，但不受該等所限定；5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑、5-乙基-5-甲基-4,5-二氫異
唑、5,5-二乙基-4,5-二氫異
唑、5-異丙基-5-甲基-4,5-二氫異
唑、5-(三級丁基)-5-甲基-4,5-二氫異
唑、5-(氯甲基)-5-甲基-4,5-二氫異
唑、5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異
唑、5-環丙基-5-甲基-4,5-二氫異
唑、5-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-烯、1-甲基-2-甲基[4.4]壬-2-烯、1-甲基-2-甲基[4.5]癸-2-烯、5-丁基-5-甲基-4,5-二氫異
唑、5-甲基-5-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-4,5-二氫異
唑、5-甲基-5-(4-甲基戊基)-4,5-二氫異
唑、4’H-螺[茀-9,5’-異
唑]、5,5-二苯基-4,5-二氫異
唑、5,5-雙(4-甲基苯基)-4,5-二氫異
唑、5,5-雙(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫異
唑、5,5-雙(4-氯苯基)-4,5-二氫異
唑、5-甲基-5-苯基-4,5-二氫異
唑、5-乙基-5-苯基-4,5-二氫異
唑、5-(4-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫異
唑、5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫異
唑、5-(4-氯苯基)-5-甲基-4,5-二氫異
唑等。就生成物之有用性等觀點而言，式(3)之化合物之較佳具體例係5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑。
(羥胺)
本發明所使用之羥胺係只要反應進行且確保安全，即無特別限定。羥胺之例係包含羥胺(游離)及其鹽，但不受該等所限定。羥胺(游離)之例係包含：50%羥胺水溶液、60%羥胺水溶液、70%羥胺水溶液、80%羥胺水溶液、90%羥胺水溶液等，但不受該等所限定。一般而言「50%羥胺水溶液(50% hydroxylamine aqueous solution)」亦稱為「羥胺(50%水溶液)(Hydroxylamine(50% solution in water))」。羥胺鹽之例係包含：鹽酸羥胺、硫酸羥胺、硝酸羥胺(例如，50%水溶液)、碳酸羥胺、磷酸羥胺、乙酸羥胺、草酸羥胺等，但不受該等所限定。
本發明所使用之羥胺(例如，羥胺(游離)及其鹽)，係可單獨使用亦可使用任意比率之2種以上的組合。本發明所使用之羥胺之形態，只要反應進行且確保安全，可為任一種形態。在反應進行且確保安全之範圍下，其形態之例，係包含固體及液體，以及任意濃度之水溶液及水以外的溶劑(例如，有機溶劑)的溶液等。
例如，使用羥胺(游離)時，羥胺之形態只要反應進行且確保安全，可為任一種形態。考量安全性及經濟效率而言，羥胺(游離)形態之較佳例，係包含10%以上且未達70%濃度之水溶液，較佳為45%以上55%以下濃度之水溶液。
再者，就安全性、操作容易度、經濟效率等觀點而言，羥胺之較佳例係包含游離的羥胺水溶液及羥胺鹽，更佳為游離的羥胺水溶液、鹽酸羥胺、硫酸羥胺，又更佳為45%至55%羥胺水溶液、鹽酸羥胺、硫酸羥胺，又再更佳為45%至50%羥胺水溶液、鹽酸羥胺、硫酸羥胺。
就產率、抑制副產物、經濟效率等觀點而言，本發明所使用之羥胺(例如，羥胺(游離)及其鹽)之使用量係如下所述。
在一態樣中，相對於式(1)之化合物1莫耳，羥胺(NH2OH)可例示為0.9至2.0莫耳，較佳為0.9至1.5莫耳，更佳為0.9至1.2莫耳，又更佳為0.9至1.1莫耳之範圍。
在其他態樣中，相對於式(1)之化合物1莫耳，羥胺(NH2OH)又可例示為1.0至2.0莫耳，較佳為1.0至1.5莫耳，更佳為1.0至1.2莫耳，又更佳為1.0至1.1莫耳之範圍。
在又一其他態樣中，相對於式(1)之化合物1莫耳，羥胺(NH2OH)又可例示為0.90莫耳以上且未達1.00莫耳，較佳為0.90莫耳以上0.99莫耳以下，更佳為0.90莫耳以上0.98莫耳以下，又更佳為0.93莫耳以上0.97莫耳以下之範圍。
使用羥胺鹽(例如，鹽酸羥胺，硫酸羥胺等)時，本發明之反應較佳為使用中和劑進行。中和劑係用以將羥胺鹽中和而使游離的羥胺遊離之鹼。中和劑之例係包含：鹼金屬氫氧化物類(例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、鹼土金屬氫氧化物類(例如，氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等)、鹼金屬碳酸鹽類(例如，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼土金屬碳酸鹽類(例如，碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇等)、鹼金屬碳酸氫鹽類(例如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、鹼金屬羧酸鹽類(例如，乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀等)、胺類(例如，三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、吡啶等)、氨(例如，25至30%氨水、氨氣，較佳為25至30%氨水)，但不受該等所限定。中和劑之較佳例係包含：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等、氨，更佳為包含：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨，又更佳為氫氧化鈉。氫氧化鈉之例係包含：氫氧化鈉珠粒、48%氫氧化鈉水溶液、25%氫氧化鈉水溶液、10%氫氧化鈉水溶液，較佳 為48%氫氧化鈉水溶液、25%氫氧化鈉水溶液，更佳為48%氫氧化鈉水溶液，但不受該等所限定。中和劑係可單獨使用亦可使用任意比率的2種以上之組合。中和劑之形態係只要反應進行，可為任一種形態。其形態之例係包含：僅有中和劑之固體、液體及氣體，以及任意濃度之水溶液及水以外的溶劑(例如，有機溶劑)之溶液等。所屬技術領域具有通常知識者係可適當地選擇中和劑之形態。
中和劑之使用量係只要反應進行，可為任意量。中和劑之使用量可例示為可將羥胺鹽中和而使游離的羥胺遊離之量。就產率、副產物抑制、經濟效率等觀點而言，相對於羥胺鹽1當量，可例示為0.9至1.1當量，較佳為0.9至1.0當量。然而，所屬技術領域具有通常知識者係可適當地調整其使用量。
(溶劑)
就順利地進行反應、安全性等觀點而言，本發明之反應較佳為在溶劑的存在下實施。溶劑係只要本發明的反應進行且確保安全，可為任意的溶劑。溶劑之例係包含：水、醇類(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇(三級丁醇亦稱為三級丁基醇)等)、醚類(例如，四氫呋喃(THF)、1,4-二
烷、二異丙基醚、二丁基醚、二-三級丁基醚、環戊基甲基醚(CPME)、甲基-三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘二甲醚(diglyme)、三甘二甲醚(triglyme)等)、腈類(例如，乙腈等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、烷基尿素類(例如，N,N’-二甲基咪唑啶酮(DMI)等)、亞碸類(例如，二甲基亞碸(DMSO)等)、碸類(例如，環丁碸等)、羧酸酯類(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、芳香族烴衍生物類(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、鹵化脂肪族烴類(例如，二氯甲 烷、氯仿、1,2-二氯乙烷(EDC)等)、脂肪族烴類(例如，己烷、庚烷、辛烷、環己烷、乙基環己烷等)及任意比率之該等的任意組合，但不受該等所限定。然而，就使用羥胺之安全性觀點而言，本發明之反應較佳為在水的存在下進行。此外，在任一情形中，只要反應進行，溶劑可為單層亦可分離成2層。
就反應性、產率、安全性、經濟效率等觀點而言，在一態樣中，溶劑之較佳例係包含：水、醇類、腈類、醚類、芳香族烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類及任意比率的該等之任意組合，更佳為包含：水、腈類、芳香族烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類及任意比率的該等之任意組合，又更佳為包含：水、芳香族烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類及任意比率的該等之任意組合，特佳為包含：任意比率之水與鹵化脂肪族烴類之組合。溶劑之較佳具體例係包含：水、甲醇、乙醇、2-丙醇、三級丁醇、乙腈、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷及任意比率的該等之任意組合，更佳為包含：水、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷及任意比率的該等之任意組合，又更佳為包含：水、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷及任意比率的該等之任意組合，特佳為任意比率的水與二氯甲烷之組合。但是，在任一情形中較佳為存在水。在任一情形中，只要反應進行，溶劑可為單層亦可分離成2層。
就與上述同樣觀點而言，在其他態樣中，溶劑之較佳例係包含：水、醇類、腈類、醚類、芳香族烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類及任意比率的該等之任意組合，更佳為包含：水、醇類、腈類、鹵化脂肪族烴類及任意比率的該等之任意組合，又更佳為包含：水、腈類、鹵化脂肪族烴類及任意比率的該等之任意組合，特佳為任意比率的水與鹵化脂肪族烴類之組合。溶劑之較佳具體例係包含：水、甲醇、乙醇、2-丙醇、三級丁 醇、乙腈、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷及任意比率的該等之任意組合，更佳為包含：水、甲醇、乙醇、2-丙醇、三級丁醇、乙腈、二氯甲烷及任意比率的該等之任意組合，又更佳為包含：水、乙腈、二氯甲烷及任意比率的該等之任意組合，特佳為任意比率的水與二氯甲烷之組合。但是，在任一情形中較佳為存在水。在任一情形中，只要反應進行，溶劑可為單層亦可分離成2層。
源自羥胺水溶液之水，係可理解為溶劑。中和劑與羥胺鹽(例如，鹽酸羥胺、硫酸羥胺等)一起使用時，源自中和劑之水溶液(例如，48%氫氧化鈉水溶液)的水亦可理解為溶劑。藉由中和而生成之水亦可理解為溶劑。
溶劑之使用量係只要可充分地攪拌反應系，可為任意之量。就產率、副產物抑制、經濟效率等觀點而言，相對於式(1)之化合物1莫耳，可例示為大於0(零)且在10L(公升)以下，較佳為0.001至5L，0.001至0.5L，0.001至0.2L，較佳為0.01至5L，0.01至0.5L，0.01至0.2L，又更佳為0.02至0.5L，再更佳為0.02至0.2L之範圍。使用2種以上溶劑之組合時，2種以上之溶劑的比率係只要反應進行，可為任意比率。
再者，就使用羥胺之安全性觀點而言，本發明之反應較佳為在水的存在下進行。就安全性、經濟效率等觀點而言，水之量係如下所述。
在一態樣中，相對於式(1)之化合物1莫耳，水之量例如為50mol%以上，較佳為100mol%以上，更佳為150mol%以上，又更佳為180mol%以上。
在其他態樣中，係50mol%至6000mol%，較佳為50mol%至3000mol%，更佳為50mol%至1500mol%，又更佳為50mol%至 1000mol%，再更佳為50mol%至800mol%，又再更佳為50mol%至500mol%，特佳為50mol%至400mol%，最佳為50mol%至350mol%。
在另一其他態樣中，係100mol%至6000mol%，較佳為100mol%至3000mol%，更佳為100mol%至1500mol%，又更佳為100mol%至1000mol%，再更佳為100mol%至800mol%，又再更佳為100mol%至500mol%，特佳為100mol%至400mol%，最佳為100mol%至350mol%。
在又另一其他態樣中，係150mol%至6000mol%，較佳為150mol%至3000mol%，更佳為150mol%至1500mol%，又更佳為150mol%至1000mol%，再更佳為150mol%至800mol%，又再更佳為150mol%至500mol%，特佳為150mol%至400mol%，最佳為150mol%至350mol%。
在又另一其他態樣中，係180mol%至6000mol%，較佳為180mol%至3000mol%，更佳為180mol%至1500mol%，又更佳為180mol%至1000mol%，再更佳為180mol%至800mol%，又再更佳為180mol%至500mol%，特佳為180mol%至400mol%，最佳為180mol%至350mol%。
(反應溫度)
反應溫度並無特別限制。就產率、副產物抑制、經濟效率等觀點而言，可例示為-30℃(負30℃)至160℃，較佳為0℃至80℃，更佳為20℃至80℃，又更佳為20℃至60℃，又再更佳為30℃至50℃之範圍。
在使用酸催化劑作為催化劑之態樣中，如從實施例所理解般，以工業上較佳的溫度範圍(例如，40至60℃)可使反應滿意地進行。
在使用酸鹼催化劑作為催化劑之態樣中，如從實施例所理解般，更具有即使為相對低溫(例如，20至40℃)亦可使反應滿意地進行之優點。
但是，本發明之反應溫度並不限定於該等溫度範圍。
(反應時間)
反應時間並無特別限制。就產率、副產物抑制、經濟效率等觀點而言，可例示為0.5小時至96小時，較佳為1小時至50小時，更佳為6小時至50小時，又更佳為6小時至24小時之範圍。
(催化劑)
就順利地進行反應等觀點而言，本發明之反應係在催化劑的存在下進行。本發明所使用之催化劑較佳為酸催化劑或酸鹼催化劑。
(酸催化劑)
在本發明之一態樣中，在酸催化劑的存在下製造式(3)之化合物。酸催化劑係只要反應進行，可為任意的酸催化劑。再者，只要反應進行，亦可使用下述任一種形態，係包含於本發明的範圍中。酸催化劑可使用遊離的酸。酸催化劑亦可使用部分為鹽之形態。酸催化劑係部分為鹽時，酸催化劑可為單鹽，亦可為複鹽。酸催化劑亦可使用酐形態。酸催化劑亦可使用水合物形態。酸催化劑亦可使用二聚物、三聚物或更高階之多聚物形態。
酸催化劑之例包含下述者，但不受該等所限定。
a)礦酸類
酸催化劑可使用礦酸。礦酸之具體例係包含鹽酸、硫酸、硝酸，但不受該等所限定。
b)羧酸類
酸催化劑可使用羧酸。只要反應進行，羧酸可使用遊離酸，亦可使用其酐。
在一態樣中，羧酸之例係包含：可經1個以上鹵素原子取代之飽和或不飽和脂肪族(C1-C8)單羧酸、二羧酸及三羧酸，以及可經獨立地選自鹵素原子、(C1-C4)烷基及(C1-C4)鹵烷基中之1個以上取代基取代 之芳香族的(C7-C11)單羧酸、二羧酸及三羧酸。只要反應進行，二羧酸及三羧酸等多元羧酸係複數個羧基可部分為鹽。較佳之羧酸例係包含：可經1個以上鹵素原子取代之飽和或不飽和脂肪族(C1-C8)羧酸。羧酸酐之例係該等之酐。在其他態樣中，羧酸之例係包含：可經1個以上鹵素原子取代之飽和或不飽和脂肪族(C1-C8)羧酸，以及可經獨立地選自鹵素原子、(C1-C4)烷基及(C1-C4)鹵烷基中之1個以上取代基取代之苯甲酸。較佳羧酸之例係包含可經1個以上鹵素原子取代之飽和或不飽和脂肪族(C1-C8)羧酸。羧酸酐之例係該等之酐。
羧酸之具體例係包含：乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、檸檬酸、苯甲酸及鄰苯二甲酸。羧酸酐之具體例係包含三氟乙酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐。因此，例如，順丁烯二酸亦可為順丁烯二酸酐。
c)磺酸類
酸催化劑可使用磺酸。只要反應進行，磺酸可使用遊離酸，亦可使用其酐。磺酸之具體例係包含：甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸(TfOH)、苯磺酸、對甲苯磺酸(TsOH)及10-樟腦磺酸(CSA)。本說明書中，「對甲苯磺酸(TsOH)」係包含「對甲苯磺酸一水合物(TsOH‧H2O)」。磺酸酐之具體例係包含甲烷磺酸酐及三氟甲烷磺酸酐。
d)磷酸類及其衍生物
酸催化劑可使用磷酸類及其衍生物。該等只要在化學上容許，且顯示本發明之效果，磷酸類及其衍生物即無特別限制。磷酸類及其衍生物之例係包含下述者，但不受該等所限定。
d-1)磷酸類
只要反應進行，磷酸可使用遊離酸，亦可使用其分子中的1個以上OH基部分地形成鹽。再者，磷酸亦可為其酐等。磷酸類之具體例係包含：磷酸(正磷酸；H3PO4)、磷酸二氫銨、多磷酸、焦磷酸(二磷酸)及五氧化二磷。
d-2)磷酸單酯類
只要反應進行，磷酸單酯可使用遊離酸，亦可使用其分子中1個以上OH基部分地形成鹽。磷酸單酯只要其化學上容許，亦可使用其酐。磷酸單酯類之具體例係包含：磷酸乙酯(亦即，磷酸二氫乙酯；(C2H5O)P(=O)(OH)2)及磷酸苯酯(亦即，磷酸二氫苯酯；(C6H5O)P(=O)(OH)2)。
d-3)磷酸二酯類
只要反應進行，磷酸二酯可使用遊離酸，或只要其化學上容許，亦可使用其酐。磷酸二酯類之具體例係包含：磷酸二乙酯(亦即，磷酸氫二乙酯；(C2H5O)2P(=O)OH)及磷酸二苯酯(亦即，磷酸氫二苯酯；(C6H5O)2P(=O)OH)。
e)固體酸類
酸催化劑可使用固體酸。
固體酸之例係包含：陽離子交換樹脂、雜多酸、沸石、蒙脫石、氧化鋁等，但不受該等所限定。
本說明書中，用語「陽離子交換樹脂」並無特別限定，意指強酸性或弱酸性之公知的陽離子交換樹脂。陽離子交換樹脂之具體例係包含：三菱化學公司製之Diaion(註冊商標)系列(例如，Diaion SK1B、SK110、SK116、P206、WK40等)，Rohm & Haas公司製之AMBERLIGHT(註冊商標)系列(例如，AMBERLIGHT IR-120B、IR- 200CT、IRC50、IR-124等)，陶氏化學公司製之DOWEX(註冊商標)系列(例如，50W-X8等)等，但不受該等所限定。
雜多酸之具體例係包含：12鉬(VI)磷酸n水合物(12-molybdo(VI)phosphoric acid n-hydrate；H3[PMo12O40]‧nH2O(n≒30))，12鎢(VI)磷酸n水合物(12-tungsto(VI)phosphoric acid n-hydrate；H3[PW12O40]‧nH2O(n≒30))，12鎢(VI)矽酸n水合物(12-tungsto(VI)silicic acid n-hydrate；H4[SiW12O40]‧nH2O(例如n≒26))等，但不受該等所限定。12鉬(VI)磷酸n水合物亦稱為磷鉬酸n水合物(phosphomolybdic acid n-hydrate)。12鎢(VI)磷酸n水合物亦稱為磷鎢酸n水合物(phosphotungstic acid n-hydrate)。12鎢(VI)矽酸n水合物亦稱為矽鎢酸n水合物(silicotungstic acid n-hydrate)。
酸催化劑亦可使用雜多酸之鹽。雜多酸之鹽之具體例係包含12鉬(VI)磷酸鈉n水合物(sodium 12-molybdo(VI)phosphate n-hydrate；Na3[PMo12O40]‧nH2O(n≒30))等，但不受此所限定。12鉬(VI)磷酸鈉n水合物亦稱為磷鉬酸鈉n水合物(sodium phsophomolybdate n-hydrate)。
沸石之例係包含：ZSM-5型、絲光沸石(mordenite)型、L型、Y型、X型及β型等，但不受該等所限定。
就產率、經濟效率等觀點而言，酸催化劑之較佳例係如下所述者，但不受該等所限定。
較佳為選自礦酸類、羧酸類、磺酸類及磷酸類所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
更佳為選自礦酸類、羧酸類及磺酸類所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
就與上述同樣觀點而言，酸催化劑之較佳具體例係如下所述者，但不受該等所限定。
較佳為選自鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸、磷酸、磷酸乙基、磷酸苯基、磷酸二乙基及磷酸二苯酯所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
更佳為選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸及磷酸二苯酯所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又更佳為選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、苯磺酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自硝酸，三氟乙酸，順丁烯二酸及順丁烯二酸酐所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自三氟乙酸、順丁烯二酸及順丁烯二酸酐所成群組中之1至3個(較佳為1或2個，更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自三氟乙酸及順丁烯二酸所成群組中之1或2個(較佳為1個)之酸。
又再更佳為三氟乙酸。
酸催化劑可單獨使用亦可使用任意比率的2種以上之組合。酸催化劑之形態係只要反應進行，可為任一種形態。其形態之例係包含：僅有酸催化劑之固體、液體或氣體，或者是任意濃度之水溶液或水以外之溶劑(例如，有機溶劑)之溶液等。所屬技術領域具有通常知識者可適當地選擇其形態。
酸催化劑之使用量係只要反應進行，可為任意量。就產率、副產物抑制、經濟效率等觀點而言，相對於式(1)之化合物1莫耳，可例示為0.01至1.0莫耳，較佳為0.01至0.30莫耳，更佳為0.02至0.30莫耳、0.02至0.20莫耳、0.02至0.10莫耳之範圍。
使用酸催化劑作為催化劑之態樣中，相對於式(1)之化合物1莫耳，羥胺之使用量可例示為0.5至2莫耳，較佳為0.9至1.5莫耳，更佳為0.9至1.2莫耳、1.0至1.2莫耳，又更佳為0.9至1.1莫耳、1.0至1.1莫耳之範圍。
(酸鹼催化劑)
在本發明之其他態樣中，在酸鹼催化劑的存在下製造式(3)之化合物。酸鹼催化劑係酸與鹼之混合物。酸鹼催化劑係只要反應進行，可為任意的酸鹼催化劑。再者，只要反應進行，亦可使用任意的形態，係包含在本發明之範圍中。
酸鹼催化劑為鹽時，酸鹼催化劑可為單鹽，亦可為複鹽。酸鹼催化劑亦可使用酐形態。酸鹼催化劑亦可使用水合物形態。酸鹼催化劑之酸及/或鹼亦可使用二聚物等形態。
酸鹼催化劑可單獨使用或使用任意比率的2種以上之組合。酸鹼催化劑之形態，只要反應進行，可為任一種形態。其形態之例係僅有酸鹼催化劑之固體或液體，或者是任意濃度之水溶液或水以外的溶劑(例如，有機溶劑)之溶液等。所屬技術領域具有通常知識者可適當地選擇其形態。
酸鹼催化劑之酸可使用例示為前述酸催化劑之酸。
就產率、經濟效率等觀點而言，酸鹼催化劑之酸的較佳例係如下所述者，但不受該等所限定。
較佳為選自礦酸類、羧酸類、磺酸類及磷酸類所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
較佳為選自礦酸類、羧酸類及磺酸類所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
更佳為選自礦酸類及羧酸類所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
就與上述之同樣觀點而言，酸鹼催化劑之酸的較佳具體例係如下所述者，但不受該等所限定。
較佳為選自鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸、磷酸、磷酸乙酯、磷酸苯酯、磷酸二乙酯及磷酸二苯酯所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
更佳為選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸及磷酸二苯酯所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、苯磺酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自硝酸、三氟乙酸、三氯乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、順丁烯二酸酐及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
又再更佳為選自硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
復又再更佳為選自硝酸，三氟乙酸，順丁烯二酸及順丁烯二酸酐所成群組中之1個以上(較佳為1至3個，更佳為1或2個，又更佳為1個)之酸。
復又再更佳為選自硝酸，三氟乙酸及順丁烯二酸所成群組中之1至3個(較佳為1或2個，更佳為1個)之酸。
復又再更佳為選自三氟乙酸，順丁烯二酸及順丁烯二酸酐所成群組中之1至3個(較佳為1或2個，更佳為1個)之酸。
復又再更佳為選自三氟乙酸及順丁烯二酸所成群組中之1或2個(較佳為1個)之酸。
復又再更佳為三氟乙酸。
酸鹼催化劑之鹼較佳為胺類。
胺類係下述式之一級胺、二級胺、三級胺，亦可為雜環胺：R3R4R5N
(式中，R3、R4及R5分別獨立為氫、可經取代之(C1-C6)烷基、可經取代之(C3-C6)環烷基、可經取代之(C2-C6)烯基、可經取代之(C2-C6)炔基、或可經取代之芳香基；或者是R3、R4及R5之任兩者係與R3、R4及R5所鍵結之窒素原子一起形成4至12員之雜環，在此所形成之環係可經取代者；在此，R3、R4及R5之至少一者不是氫)
一級胺之具體例係包含：甲基胺、乙基胺、丙基胺、丁基胺、苯胺等，但不受該等所限定。
二級胺之具體例係包含：二乙基胺、二丙基胺、二異丙基胺、N-甲基苯胺(PhNHMe)、N-乙基苯胺、哌啶、嗎福林等，但不受該等所限定。
三級胺之具體例係包含：三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等，但不受該等所限定。
雜環胺之具體例係包含：吡啶、4-(二甲基胺基)-吡啶、4-吡咯啶基吡啶、2,6-二甲吡啶、喹啉、異喹啉、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等，但不受該等所限定。
4-(二甲基胺基)-吡啶、4-吡咯啶基吡啶、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)亦屬於三級胺。
胺類之例亦包含咪唑啉酮類(Imidazolinone)。咪唑啉酮類之具體例係包含(2S,5S)-2-三級丁基-3-甲基-5-苄基-4-咪唑啉酮及其非鏡像異構物等光學異構物，以及該等之類似物。然而，咪唑啉酮類昂貴，因此較佳為在工業上不使用咪唑啉酮類。
就產率、經濟效率等觀點而言，酸鹼催化劑之鹼之較佳例係包含二級胺。酸鹼催化劑之鹼之較佳具體例係包含N-甲基苯胺，嗎福林及吡咯啶，更佳為包含N-甲基苯胺。
酸鹼催化劑之使用量係只要反應進行，可為任意量。酸鹼催化劑之酸與鹼之比率可為1：1，亦可不為1：1。
就產率、副產物抑制、經濟效率等觀點而言，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼催化劑之酸的使用量可例示為0.001至1.00莫耳，較佳為0.005至0.30莫耳、0.005至0.10莫耳，更佳為0.01至0.10莫耳、0.01至0.05莫耳之範圍。
就產率、副產物抑制、經濟效率等觀點而言，相對於式(1)之化合物1莫耳，酸鹼催化劑之鹼之使用量可例示為0.001至1.00莫耳，較佳為0.005至0.30莫耳、0.005至0.10莫耳，更佳為0.01至0.10莫耳、0.01至0.05莫耳之範圍。
在使用酸鹼催化劑作為催化劑態樣中，相對於式(1)之化合物1莫耳，羥胺之使用量可例示為0.5至2莫耳、0.9至1.5莫耳、0.9至1.2莫耳之範圍。就產率，經濟效率等觀點而言，在使用酸鹼催化劑作為催化劑態樣中，羥胺之使用量較佳為少於式(1)之化合物。在一態樣中，相對於式(1)之化合物1莫耳，羥胺之使用量可例示為未達1.00莫耳，較佳為0.99莫耳以下，更佳為0.98莫耳以下。在其他態樣中，相對於式(1)之化合物1莫耳，可例示為0.90莫耳以上1.00莫耳以下，較佳為0.90莫耳以上且未達1.00莫耳，更佳為0.90莫耳以上0.99莫耳以下，又更佳為0.90莫耳以上至0.98莫耳以下之範圍。
除非另有特別說明，本說明書所使用之表示量、大小、濃度、反應條件等特徵之數字，應當理解為可以被用語「約」修飾。在一些態樣中，所揭示之數值，係根據所報告之有效數字的位數，及利用通常捨入手法進行解釋。在一些態樣中，所揭示之數值，應當解釋為包含從各個試驗測定方法所見之標準偏差中必然產生之誤差。
以下，藉由實施例更詳細地說明本發明，惟，本發明係不受該等實施例所限定。
在本說明書中，實施例及比較例之分析中，係使用下述機器及條件。
(1H-NMR：1H核磁共振譜)
機器：JEOL JMN-ECS-300或JEOL JMN-Lambda-400(JEOL RESONANCE製)，溶劑：CDCl3及/或DMSO-d6，內部基準物質：四甲基矽烷(TMS)及其他。
(13C-NMR：13C核磁共振譜)
利用與1H-NMR同樣的機器、溶劑及基準物質而測定13C-NMR。
(GC分析：氣相層析法分析)
GC-2025(島津製作所股份有限公司製)，檢測方法：FID
氣相層析法(GC)分析方法；關於GC分析方法，係因應所需，可參照下述文獻。
文獻(a)：(社)日本化學會編，「新實驗化學講座9分析化學II」，第60至86頁(1977年)，發行者 飯泉新吾，丸善股份有限公司(例如，關於可在管柱使用之固定相液體，係參照第66頁)
文獻(b)：(社)日本化學會編，「實驗化學講座20-1分析化學」第5版，第121至129頁(2007年)，發行者 村田誠四郎，丸善股份有限公司(例如，關於中空毛細管分離管柱的具體使用方法，係參照第124至125頁)
(GC-MS分析：氣相層析法質量分析)
分析裝置：6890N Network GC System(Agilent Technologies製)，質量檢測器：5973N MSD(Agilent Technologies製)
實施例1
使用酸催化劑之5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a)的製造
在10ml之附蓋試驗管中，將異戊烯醛(478μl，比重：0.879(20℃)，421mg，純度：98%(GC面積%)，4.9mmol，100mol%)利用微注射器。在其中添加三氟乙酸(38μl，比重：1.49(20℃)，58mg，0.5mmol，10mol%)。在冰冷卻下，以不超過30℃之方式，添加羥胺水溶液(294μl，比重：1.122(20℃)，330mg，純度：52%(以1.0M鹽酸滴定)，5.19mmol，106mol%)，在30℃攪拌24小時(熟成)。將反應混合物藉由GC(面積百分率)進行分析。
實施例2至11
除了如下表所示般變更羥胺(NH2OH)之量、酸的種類及量、以及攪拌條件(熟成條件)以外，其餘與實施例1同樣地施作，而製造5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑。
反應混合物之GC分析(面積百分率)結果，反應混合物中之溶劑等以外的成分，係除了(1-a；原料)及(3-a；目標生成物)之外，亦檢測出(2-a；中間物)，(9-1-a；二聚物中間物之醛衍生物)及(9-2-a；二聚物中間物之肟衍生物)。此外，在本發明中，藉由GC、GC-MS及1H NMR等分析，鑑定有(1-a；原料)、(3-a；目標生成物)、(2-a；中間物)、(9-1-a；二聚物中間物之醛衍生物)及(9-2-a；二聚物中間物之肟衍生物)。
將實施例1至11之反應混合物的GC分析(面積百分率)結果示於下表。
NH2OH：羥胺
TFA：三氟乙酸
TsOH：對甲苯磺酸一水合物
實施例12
在包含有機溶劑之溶劑中，使用酸催化劑之5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a)的製造
在10ml附蓋試驗管中將異戊烯醛(478μl，比重：0.879(20℃)，421mg，純度：98%(GC面積%)，4.9mmol，100mol%)利用微注射器添加。在其中添加二氯甲烷(0.5ml，0.1L/mol)與三氟乙酸(38μl，比重：1.49(20℃)，58mg，0.5mmol，10mol%)。在冰冷卻下，以不超過30℃之方式，添加羥胺水溶液(282μl，比重：1.122(20℃)，316mg，純度：52%(以1.0M鹽酸滴定)，4.98mmol，102mol%)，在50℃攪拌20小時(熟成)。將反應混合物藉由GC(面積百分率)進行分析。
實施例13至15
除了如下表所示般變更溶劑的種類及量、羥胺(NH2OH)之量、酸催化劑之種類及量、以及攪拌條件(熟成條件)以外，其餘與實施例12同樣地施作，而製造5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑。
將實施例12至15之反應混合物的GC分析(面積百分率)結果示於下表。
NH2OH：羥胺
TFA：三氟乙酸
CH2Cl2：二氯甲烷
CH3CN：乙腈
t-BuOH：三級丁醇
實施例16
使用酸鹼催化劑之5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a)的製造
在10ml附蓋試驗管中將異戊烯醛(478μl，比重：0.879(20℃)，421mg，純度：98%(GC面積%)，4.9mmol，100mol%)利用微注射器添加。在其中添加三氟乙酸(19μl，比重：1.49(20℃)，29mg，0.25mmol，5mol%)。在冰冷卻下，以不超過30℃之方式，添加羥胺水溶液(268μl，比重：1.122(20℃)，301mg，純度：52%(以1.0M鹽酸滴定)，4.73mmol，97mol%)後，添加N-甲基苯胺(27μl，比重：0.99(20℃)，27mg，0.25mmol，5mol%)，在30℃攪拌20小時(熟成)。將反應混合物藉由GC(面積百分率)進行分析。
實施例17至31
除了如下述表所示般將羥胺(NH2OH)之量、酸之種類及量、鹼之種類及量、以及攪拌條件(熟成條件)變更以外，其餘與實施例16同樣地施作，而製造5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑。
比較例1
除了如下述表所示般將羥胺(NH2OH)之量、鹼之種類及量、以及攪拌條件(熟成條件)變更，且不添加酸以外，其餘與實施例16同樣地施作，而嘗試5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑之製造。
將實施例16至31及比較例1之反應混合物的GC分析(面積百分率)結果示於下表。
NH2OH：羥胺
TFA：三氟乙酸
PhNHMe：N-甲基苯胺
TsOH：對甲苯磺酸一水合物
實施例1至6係使用酸催化劑之例。在使用酸催化劑之情形中，在異戊烯醛過剩(實施例2、4、6)及羥胺過剩(實施例1、3、5)之兩種條件下，獲得良好的產率。在使用酸催化劑之情形中，獲得異戊烯醛與羥胺之量比(莫耳比)不會影響產率之效果。
實施例7至11之結果，係顯示可利用各式各樣的酸作為本發明之酸催化劑。
實施例12至15係在包含有機溶劑的溶劑中，使用酸催化劑之例。在各式各樣有機溶劑的存在下，獲得良好的產率。
實施例16至25係使用酸鹼催化劑之例。在使用同量之(等莫耳之)異戊烯醛與羥胺之實施例17中亦獲得良好的產率。特別是，以異戊烯醛過剩之條件進行反應之實施例16、18至23獲得更優異的產率。
實施例26至31之結果，係顯示可利用各式各樣的酸及鹼作為本發明之酸鹼催化劑。
比較例1係不使用酸催化劑而嘗試反應之例。在沒有酸催化劑下反應幾乎無法進行。
參考例1
5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a)之製造
在10ml附蓋試驗管中添加丙酮肟(326mg，4.45mmol，91mol%)及異戊烯醛(478μl，比重：0.879(20℃)，421mg，純度：98%(GC面積%)，4.90mmol，100mol%)。在其中添加水(147mg，比重：1.00，147μl， 8.17mmol，167mol%)，並進行冰冷卻。將三氟乙酸(3.8μl，比重：1.49(20℃)，5.7mg，0.050mmol，1mol%)與N-甲基苯胺(5.4μl，比重：0.99(20℃)，5.4mg，0.050mmol，1mol%)置入同一氣密注射器，並在注射器內混合。以內溫不超過20℃之方式，在先前試驗管中將此混合物分成多次少量地添加，在30℃攪拌20小時(熟成)。反應混合物之GC分析(面積百分率)結果，反應混合物中之溶劑等以外的主要成分係如下所述；5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a；目標生成物)：37%，異戊烯醛(1-a；原料)：29%，丙酮肟(原料)：17%。
在參考例1中，使用丙酮肟取代本發明之羥胺。將專利文獻2之實施例1的方法在水的存在下進行，該水之量係相當於與日本特表2013-512202(專利文獻2)之實施例1的丙酮肟相同莫耳數之50%羥胺水溶液所含有之量。
參考例1之結果清楚地顯示低產率。此結果顯示，如專利文獻2的記載所預期者，在專利文獻2的方法中，水的存在會干擾肟化及/或環化。
此外，在酸催化劑反應與酸鹼催化劑反應中，反應途中所檢測出的反應中間物類的舉動有所差異，惟，如實施例1至31之上述表所示，反應完結後無論是酸催化劑或酸鹼催化劑皆獲得本發明所期望之效果。
另一方面，在使用本發明之羥胺的方法，儘管在水的存在下進行反應亦可獲得良好的產率，暗示了本發明之方法係利用與專利文獻2所記載之方法不同的反應進行者。
實施例32
5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a)之製造
在50ml茄形燒瓶中將異戊烯醛(10.0g，純度：98%(GC面積%)，116.5mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(11.7ml，0.1L/mol)後，在冰冷卻 下添加三氟乙酸(0.89ml，比重：1.49(20℃))，1.33g，11.7mmol，10mol%)。在冰冷卻下，以不超過30℃之方式，在其中添加羥胺水溶液(7.55g，純度：52%(以1.0M鹽酸滴定)，118.8mmol，102mol%)，在45℃攪拌20小時(熟成)。反應混合物之GC分析(面積百分率)結果，反應混合物中之溶劑等以外的成分係如下所述；5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a；目標生成物)：96%。
反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(12ml)並攪拌。將得到之混合物分成有機層及水層。將有機層及水層分離。將水層利用少量的二氯甲烷萃取，將合併的有機層在減壓下濃縮。將得到之粗生成物利用減壓蒸留進行精製，獲得5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a，無色油狀物，9.3g，93.8mmol，產率：81%，沸點：75至77℃/50Torr)。
實施例33
5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a)之製造
在50ml茄形燒瓶中將異戊烯醛(10.0g，純度：98%(GC面積%)，116.5mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(11.7ml，0.1L/mol)後，在冰冷卻下添加順丁烯二酸(1.35g，11.7mmol，10mol%)。在冰冷卻下，以不超過30℃之方式，在其中添加羥胺水溶液(7.55g，純度：52%(以1.0M鹽酸滴定)，118.8mmol，102mol%)，在45℃攪拌24小時(熟成)。反應混合物之GC分析(面積百分率)之結果，反應混合物中之溶劑等以外的成分係如下所述；5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a；目標生成物)：97%。
反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(12ml)並攪拌。將得到之混合物分成有機層及水層。將有機層及水層分離。將水層利用少量的二氯甲烷萃取，將合併的有機層在減壓下濃縮。將得到之粗生成物利用減壓蒸留 進行精製，獲得5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a，無色油狀物，10.1g，101.9mmol，產率：87%，沸點：75至77℃/50Torr)。
實施例34及35
除了如後述表所示般將溶劑之種類及量、催化劑之種類、以及攪拌條件(熟成條件)變更以外，其餘與實施例32及33同樣地施作，而製造5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑。結果示於後述之表。
實施例37
5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a)之製造
在50ml茄形燒瓶添加異戊烯醛(10.0g，純度：98%(GC面積%)，116.5mmol，100mol%)後，在冰冷卻下添加三氟乙酸(178μl，比重：1.49(20℃))，266mg，2.33mmol，2mol%)。在冰冷卻下，以不超過30℃之方式，在其中添加羥胺水溶液(7.25g，純度：52%(以1.0M鹽酸滴定)，114.2mmol，98mol%)後，添加N-甲基苯胺(252μl，比重：0.99(20℃)，250mg，2.33mmol，2mol%)，在30℃攪拌24小時(熟成)。反應混合物之GC分析(面積百分率)之結果，反應混合物中之溶劑等以外的成分係如下所述；5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a；目標生成物)：96%。
反應結束後，添加二氯甲烷(12ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(12ml)並攪拌。將得到之混合物分成有機層及水層。將有機層及水層分離。將水層利用少量的二氯甲烷萃取，將合併的有機層在減壓下濃縮。將得到之粗生成物利用減壓蒸留進行精製，獲得5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a，無色油狀物，9.7g，97.9mmol，產率：84%，沸點：75至77℃/50Torr)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm,TMS基準)：1.40(s,6H),2.75(d,J=1.9Hz,2H),7.06(s,1H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)：27.0,47.3,82.2,146.2.
沸點：154.9℃/1atm(TG-DTA：熱重量-示差熱同時分析)。TG-DTA係使用下述機器。機器：DSC3100S(MAC Science Co.,Ltd.製)。
實施例36、38及39
除了如下述表所示般將催化劑之種類及量、以及攪拌條件(熟成條件)變更以外，其餘與實施例37同樣地施作，而製造5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑。
將實施例32至39之結果示於下表。
NH2OH：羥胺
TFA：三氟乙酸
PhNHMe：N-甲基苯胺
CH2Cl2：二氯甲烷
實施例40
使用鹽酸羥胺及酸催化劑的5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a)之製造
在100ml茄形燒瓶中將異戊烯醛(10.0g，純度：98%(GC面積%)，116.5mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(11.7ml，0.1L/mol)後，在冰冷卻下添加三氟乙酸(0.89ml，比重：1.49(20℃))，1.33g，11.7mmol，10mol%)及鹽酸羥胺(8.26g，118.8mmol，102mol%)。在冰冷卻下，以不超過30℃之方式，在其中添加48%氫氧化鈉水溶液(9.90g，118.8mmol，102mol%)，在45℃攪拌20小時(熟成)。反應混合物之GC分析(面積百分率)之結果，反應混合物中溶劑等以外的成分係如下所述；5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a；目標生成物)：92%。
反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(12ml)並攪拌。將得到之混合物分成有機層及水層。將有機層及水層分離。將水層利用少量的二氯甲烷萃取，將合併的有機層在減壓下濃縮。將得到之粗生成物利用減壓蒸留進行精製，獲得5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a，無色油狀物，8.8g，88.6mmol，產率：76%，沸點：75至77℃/50Torr)。
實施例41
使用鹽酸羥胺與酸鹼催化劑的5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a)之製造
在100ml茄形燒瓶中將異戊烯醛(10.0g，純度：98%(GC面積%)，116.5mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(11.7ml，0.1L/mol)後，在冰冷卻 下添加三氟乙酸(178μl，比重：1.49(20℃))，266mg，2.33mmol，2mol%)、鹽酸羥胺(7.91g，113.9mmol，98mol%)。在冰冷卻下，以不超過30℃之方式，在其中添加48%氫氧化鈉水溶液(9.49g，113.9mmol，98mol%)。之後，添加N-甲基苯胺(252μl，比重：0.99(20℃))，250mg，2.33mmol，2mol%)，在30℃攪拌5小時。之後，追加三氟乙酸(178μl，比重：1.49(20℃)，266mg，2.33mmol，2mol%)及N-甲基苯胺(252μl，比重：0.99(20℃))，250mg，2.33mmol，2mol%)，在30℃攪拌24小時(熟成)。反應混合物之GC分析(面積百分率)之結果，反應混合物中溶劑等以外的成分係如下所述；5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a；目標生成物)：89%。
反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(12ml)及水(20ml)並攪拌。將得到之混合物分成有機層及水層。將有機層及水層分離。將水層利用少量的二氯甲烷萃取，將合併的有機層在減壓下濃縮。將得到之粗生成物利用減壓蒸留進行精製，獲得5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a，無色油狀物，8.6g，87.0mmol，產率：75%，沸點：75至77℃/50Torr)。
實施例42
使用硫酸羥胺與酸催化劑的5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a)之製造
在100ml茄形燒瓶中將異戊烯醛(10.0g，純度：98%(GC面積%)，116.5mmol，100mol%)溶解於二氯甲烷(11.7ml，0.1L/mol)後，添加硫酸羥胺(9.75g，59.4mmol，51mol%，作為羥胺(NH2OH)102mol%)。在其中在15至25℃下添加48%氫氧化鈉水溶液(9.22g，110.7mmol，95mol%)後，在冰冷卻下添加三氟乙酸(2.68ml，比重：1.49(20℃)，3.99g，34.9mmol，30mol%)，在45℃攪拌20小時(熟成)。反應混合物之GC分析 (面積百分率)之結果，反應混合物中之溶劑等以外的成分係如下所述；5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a；目標生成物)：92%。
反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(12ml)並攪拌。為了去除析出之固形物而進行抽吸過濾。過濾後將得到之混合物分成有機層及水層。將有機層及水層分離。將水層利用少量的二氯甲烷萃取，並合併有機層。使用將1,4-二苯氧基苯作為內部標準使用之GC分析之結果，5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a；目標生成物)的產率係79%。
將合併的有機層在減壓下濃縮。將得到之粗生成物利用減壓蒸留進行精製，獲得5,5-二甲基-4,5-二氫異
唑(3-a，無色油狀物，8.22g，82.9mmol，產率：71%，沸點：75至77℃/50Torr)。
將實施例40至42之結果示於下表。
NH2OH：羥胺
CH2Cl2：二氯甲烷
NH2OH‧HCl：鹽酸羥胺
(HONH2)2‧H2SO4：硫酸羥胺
TFA：三氟乙酸
PhNHMe：N-甲基苯胺
藉由本發明之方法所製造之式(3)之5,5-二取代-4,5-二氫異
唑，係可用作為醫藥及農藥等，特別是除草劑之羅克殺草碸之製造中間物。根據本發明，可抑制副產物及/或廢棄物的生成，並且可改善原子效率。進一步，根據本發明，藉由安全且簡單的操作，且有效率地製造目標化合物。因此，本發明之方法，係安全且在工業上優異，經濟且環保，具有高的工業利用價值。簡言之，本發明係具有高的產業上的可利用性。
Claims (22)
- 一種式(3)之化合物之製造方法，該製造方法係包含在催化劑的存在下，使式(1)之化合物與羥胺反應者：
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係在水的存在下進行。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在100mol%以上之水的存在下進行。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，式(1)之化合物與羥胺之反應係相對於式(1)之化合物1莫耳，在100mol%至1000mol%之水的存在下進行。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之方法，其中，催化劑係酸催化劑。
- 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中，酸催化劑係選自礦酸類、羧酸類及磺酸類所成群組中之1個以上的酸。
- 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中，酸催化劑係選自硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上的酸。
- 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中，酸催化劑係三氟乙酸。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之方法，其中，催化劑係酸鹼催化劑。
- 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係選自礦酸類、羧酸類及磺酸類所成群組中之1個以上的酸。
- 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係選自硝酸、三氟乙酸、順丁烯二酸及對甲苯磺酸所成群組中之1個以上的酸。
- 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中，酸鹼催化劑之酸係三氟乙酸。
- 如申請專利範圍第9至12項中任一項所述之方法，其中，酸鹼催化劑之鹼係選自N-甲基苯胺、嗎福林及吡咯啶所成群組中之1個以上的鹼。
- 如申請專利範圍第9至12項中任一項所述之方法，其中，酸鹼催化劑之鹼係N-甲基苯胺。
- 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之方法，其中，羥胺係游離的羥胺水溶液或羥胺鹽。
- 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之方法，其中，羥胺係45%至55%羥胺水溶液、鹽酸羥胺或硫酸羥胺。
- 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之方法，其中，羥胺係羥胺鹽，反應係進一步在中和劑的存在下進行。
- 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之方法，其中，羥胺係鹽酸羥胺或硫酸羥胺，反應係進一步在中和劑的存在下進行。
- 如申請專利範圍第17或18項所述之方法，其中，中和劑係氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或氨。
- 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述之方法，其中，反應係在選自乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯及二氯甲烷中之1個以上的溶劑、及水溶劑的存在下進行。
- 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述之方法，其中，反應係在水與二氯苯之組合的溶劑的存在下進行。
- 如申請專利範圍第1至21項中任一項所述之方法，其中，式(1)之化合物係異戊烯醛，式(3)之化合物係5,5-二甲基-4,5-二氫異唑。
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