PL168159B1 - Sposób wytwarzania związków pirymidynowych - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania związków pirymidynowych o wzorze (I), w którym W oznacza grupę (CHsO^CH · CHCO2CH3 lub CH3O -| CH = CCO2CH3, Z1 oznacza atom chlorowca, a R1, R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C1-4-alkilowe lub C1-4- alkoksylowe, znamienny tym, że a) związek o wzorze (II), w którym R\ R2, r3 i R4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3, w którym R oznacza metal, a następnie b) produkt z etapu a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze , (III), w którym Z1 i Z2 oznaczają atomy chlorowca.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków fenoksypirymidynowych, które można stosować jako związki pośrednie do otrzymywania substancji grzybobójczych. Związkami pośrednimi w sposobie według wynalazku są 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuranony.

Wiadomo, że 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-on można wytwarzać drogą metylowania 3-formylobenzofuran-2(3H)-onu za pomocą diazometanu lub metanolowego kwasu siarkowego [J. A. Elix i B. A. Ferguson w Australin Journal of Chemistry 26/5/ 1079-91 (1973)].

Podaje się, że próby formylowania benzofuran-2(3H)-onu nie zostały uwieńczone sukcesem [A. D. Harmon i C. R. Hutchinson w Journal of Organie Chemistry 40/24/ 3474-4380 (1975)].

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem udostępnia się sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym W oznacza (CH3O )2 CH · CHCO 2CH 3 albo CH 3O · CH = CCO2CH 3; Z1 oznacza atom chlorowca, a R¹, R2, r3 i r4 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Ci-4-alkilowe lub C1- 4-alkoksylowe, przy czym sposób ten obejmuje etapy:

a) związek o wzorze (II), w którym R1, R2, R 3 i r4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH 3, w którym R oznacza metal, i

b) 'produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w którym Z1 i Z2 oznaczają atomy chlorowca.

W jednym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania związku o ogólnym wzorze (IV), w którym Z1 oznacza atom chlorowca (korzystnie chloru); sposób ten polega na reakcji związku o wzorze (X) ze związkiem o ogólnym wzorze (III), w którym Z1 ma znaczenie wyżej podane, a Z2 oznacza atom chlorowca (korzystnie chloru), w obecności anionu metoksylowego i ewentualnie innej odpowiedniej zasady.

W innym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania związku o ogólnym wzorze (IV), w którym Z1 oznacza atom chlorowca (korzystnie chloru); sposób, który prowadzi się w obecności metanolu, składa się z następujących etapów:

a) związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3, w którym R oznacza metal, i ewentualnie inną odpowiednią zasadą; i

b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III), w którym Z1 ma znaczenie wyżej podane, a Z2 oznacza atom chlorowca (korzystnie chloru).

W innym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania związku o ogólnym wzorze (V), w którym Z1 oznacza atom chlorowca (korzystnie chloru), przy czym sposób ten obejmuje następujące etapy:

a) związeko wzo rze(X) poddaje się reakcji ze zwązb^i) wzo rzz ROCH3, w którym R oznacza metal, i ewentualnie inną odpowiednią zasadą; i

168 159

b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w którym Z¹ ma znaczenie wyżej podane, a Z² oznacza atom chlorowca (korzystnie chloru).

W jeszcze innym aspekcie wynalazku, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (I), w którym W, Z\ R\ R2, r3 i R⁴ mają znaczenie wyżej podane, przy czym sposób ten obejmuje następujące etapy:

a) związek o wzorze (II), w którym R\ R2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3, w którym R oznacza metal;

b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w którym Z1 i Z2 mają znaczenie wyżej podane; przy czym etap (b) prowadzi się w obecności metanolu.

W dalszym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (V), polegającego na reakcji związku, otrzymywanego przez reakcję związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze ROCH3 (w którym R oznacza metal), ze związkiwm o wzorze (III).

W innym aspekcie wynalazek niniejszy polega na sposobie wytwarzania związku o wzorze (IV), przy czym sposób ten, który prowadzi się w obecności metanolu, polega na reakcji związku otrzymywanego przez reakcję związku o wzorze (II) z anionem metoksylowym (korzystnie pochodzącym ze związku o wzorze ROCH3, w którym R oznacza metal) w obecności metanolu, ze związkiem o wzorze (III).

W sposobie według wynalazku otrzymuje się zazwyczaj związki o wzorze (I) w postaci mieszaniny acetalu [w którym W oznacza grupę (CH 3O )2CHCHCO2CH 3] i akrylanu (w którym W oznacza grupę CH 3O · HC = CCO2CH3). (Stosunek acetalu do akrylanu jest zależny od różnych czynników, włącznie z rodzajem stosowanego rozpuszczalnika. Przykłady rozpuszczalników podane są w tabeli 1). Tak więc, w dalszym aspekcie, wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania mieszaniny związków o wzorze (I), w którym W oznacza (CH3O )2CHCHCO2CH 3 i CH3O · HC = CCO2CH3, i w którym Z\ Ri, r2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane; sposób, który prowadzi się ewentualnie w obecności metanolu, obejmuje następujące etapy:

a) związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem ROCH3, w którym R oznacza metal; i

b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w którym Zi ma znaczenie wyżej podane, a Z2 oznacza atom chlorowca (korzystnie chloru).

W dalszym aspekcie w sposobie według wynalazku niniejszego wynalazku otrzymuje się mieszaninę związków o wzorze (IV) i (V) w zakresie stosunków 100:0 do 2:98 związków (IV):(V); korzystnie 99:1 do 25:75 związków (lV):(V), zwłaszcza 97:3 do 32:68 związków (IV):(V) (na przykład 90:10 do 70:30 związków (IV):(V).

W innym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania mieszaniny związków o wzorze (IV) i (V), w którym Zi ma znaczenie wyżej podane, w zakresie stosunków 100:0 do 2:98 związków (IV):(V), przy czym sposób, który prowadzi się w obecności metanolu, obejmuje następujące etapy:

a) związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3, w którym R oznacza metal, i ewentualnie inną odpowiednią zasadą; i

b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III), w którym Z1 i Z2 mają znaczenie wyżej podane.

W dalszym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (V), przy czym sposób obejmuje następujące etapy:

a) związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3, w którym R oznacza metal, i ewentualnie inną odpowiednią zasadą;

b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), otrzymując związek o wzorze (IV); i

c) ze związku o wzorze (IV) usuwa się metanol, stosując odpowiednią metodę; przy czym etapy (a) i (b) prowadzi się w obecności metanolu.

W innym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (V), w którym Z1 ma znaczenie wyżej podane, przy czym sposób ten obejmuje następujące etapy:

a) związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3 i ewentualnie inną odpowiednią zasadą;

b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), otrzymując mieszaninę związków o wzorze (IV) i (V) w zakresie stosunków 100:0 do 2:98 związków (IV):(V); i

168 159

c) usuwa się metanol ze związkuo wzorze (1^V) tej mieszaniny, stosując odpowiednią metodę, przy czym otrzymuje się zzjzdeiczc czysty (V) z iej mieszaniny; e^rzS czym eiapy (z) i (b) prowadzi się w cbececści meizeclo.

Związki c wzorze (I) ją związkami pośrednimi w sposobie wytwarzania związków o wzorze (VI) i ich jtereoizomerów, przy czym R¹, R², R³ i R⁴ mają znaczenie wyżej podane; Y i Z niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoro, chlorowca, grapy cyjanowe, Ci-4-alkilowe, Ci -4-chlorowcoalkilowe, Ci- 4-alkokjylone, Ci- 4-chlorowcoalkokjylowe, CSNH2, CONH 2 lob nitrowe; przy czym sposób ten obejmuje następujące etapy:

a) związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3;

b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III); i

1) (c) ssawa się metanol ze związku o wzorze (I), w którym W oznacza grapę (CH3O)2CHCHCO2CH3, w mieszaninie prodaktów z (b); i (d) prodakt z (c) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII), w którym Z i Y mają znaczenie wyżej podane; albo

2) (c) prodakt z (b) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII), w którym Z i Y mają znaczenie wyżej podane; i (d) (i) oddziela się związek o wzorze (IV); albo (ii) asawa się metanol ze związka o wzorze (VIII), w którym Ri, R2, r3, r4, γ i Z mają znaczenie wyżej podane, w mieszaninie prodaktów z (c); albo (iii) oddziela się związek o wzorze (VIII) z mieszaniny prodaktów z (c) i asawa z niego metanol; albo

3) (c) oddziela się związki o wzorze (I), w którym W oznacza (CH3)2CHCHCO2CH3 i CH3O · CH = CCO2CH3, w mieszaninie prodaktów z (b); i (d) (i) związek o wzorze (I), w którym W oznacza CH3O · CH = CCO2CH3, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII), w którym Y i Z mają znaczenie wyżej podane; albo (ii) związek o wzorze (I), w którym W oznacza (CH3O)2<CHCHCO2CH3, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII); i z tak otrzymanego prodokio asawa się metanol; albo (iii) asana się metanol ze związka o wzorze (I), w którym W oznacza (CH3O )2CHCHCO2CH3, i tak otrzymany prodakt poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII) , w którym Y i Z mają znaczenie wyżej podane.

Sposób wytwarzania związku o wzorze (VI), w którym Z i Y niezależnie od siebie oznaczają atomy wodora, chlorowca, grapy cyjanowe, Ci-4-alkilowe, Ci-4-chlorowcoalkilowe, Ci-4-alkoksylowe, Ci-4-chloroncoalkoksylone, CSNH2, CONH2 lab nitrowe; a R\ r2, r3 i r4 oznaczają wodór obejmaje następające etapy:

a) związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3, w którym R oznacza metal, i ewentaalnie inną odpowiednią zasadą;

b) prodakt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), otrzymając związek o wzorze (V); i

c) związek o wzorze (V) poddaje się reakcji z fenolem o wzorze (VII), w którym Z i Y mają znaczenie wyżej podane, w obecności zasady.

Sposób wytwarzania związka o wzorze (VI), w którym Z i Y niezależnie od siebie oznaczają atomy wodora, chlorowca, grupy cyjanowe, Ci- 4-alkilowe, Ci- 4-chloroncoalkilone, Ci-4-alkoksylowe, Ci-4-chlorowcoalkoksylowe, CSNH2, CONH2 lab nitrowe; a R\ r2, r3 i r4 oznaczają wodór obejmaje etapy:

a) związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3 i ewentaalnie inną odpowiednią zasadą;

b) prodakt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), otrzymając związek o wzorze (IV); i

c) związek o wzorze (IV) poddaje się reakcji z fenolem o wzorze (VII), w którym Z i Y mają znaczenie wyżej podane, w obecności zasady, przy czym etapy (a) i (b) prowadzi się w obecności meianola.

Sposób wytwarzania związku o wzorze (VI), w którym Z i Y niezależnie od siebie oznaczają atomy wodora, chlorowca, grapy cyjanowe, Ci-4-alkilowe, Ci-4-chlorowcoalkilowe, Ci-4-alkoksylowe, Ci-4-chloroncoalkokjylone, CSNH2, CONH2 lab nitrowe; a Ri, R2, R³ i R4 oznaczają wodór obejmaje następające etapy:

a) związew ą wz om (Xipoddp(s się reak cji ae jwżą zkiem owm orne ROCH3 i ewe πΙ^^ϊζ inną odpowiednią zasadą;

168 159 5

b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), otrzymując mieszaninę związków o wzorze (IV) i (V) w zakresie stosunków 100:0 do 2:98 związków (IV):(V); i

c) mieszaninę tę poddaje się reakcji z fenolem o wzorze (VII), w obecności zasady; przy czym etapy (a) i (b) prowadzi się w obecności metanolu.

Sposób wytwarzania związku o wzorze (VI), w którym Z i Y niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy cyjanowe, C1- 4-alkilowe, Ci-4-chlorowcoalkilowe, Ci-4-alkoksylowe, C1-4-chlorowcoalkoksylowe, CSNH2, CONH2 lub nitrowe; a R\ R², R³ i R⁴ oznaczają wodór obejmuje etapy:

a) związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH 3 i ewentualnie inną odpowiednią zasadą;

b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), otrzymując związek o wzorze (IV);

c) ze związku o wzorze (IV) usuwa się metanol z zastosowaniem odpowiedniej metody, otrzymując związek o wzorze (V); i

d) związek o wzorze (V) poddaje się reakcji z fenolem o wzorze (VII) w obecności zasady; przy czym etapy (a) i (b) prowadzi się w obecności metanolu.

Sposób wytwarzania związku o wzorze (VI), w którym Z i Y niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy cyjanowe, Ci-4-alkilowe, Ci-4-chlorowcoalkilowe, Cw-alkoksylowe, Ci-4-chlorowcoalkoksylowe, CSNH2, CONH2 lub nitrowe; a R\ R2, r3 i r4 oznaczają wodór, sposób ten obejmuje etapy:

a) związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3 i ewentualnie inną odpowiednią zasadą;

b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), otrzymując mieszaninę związków o wzorze (IV) i (V) w zakresie stosunków 100:1 do 2:98 związków (IV):(V);

c) usuwa się metanol ze związku o wzorze (IV) w tej mieszaninie, stosując odpowiednią metodę i otrzymuje się związek o wzorze (V) z tej mieszaniny w zasadniczo czystej postaci; i

d) związek o wzorze (V) poddaje się reakcji z fenolem o wzorze (VII) w obecności zasady; przy czym etapy (a) i (b) prowadzi się w obecności metanolu.

Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), łącznie z wytwarzaniem substratu obejmuje następujące etapy:

i) (a) związek o wzorze (XIV), w którym R¹, R2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z ortomrówczanem trimetylowym; (b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH 3, w którym R oznacza metal; i (c) produkt z (b) poddaje się reakcji te związkiem o wzorze (III); albo ii) (a) związek o wzorze (XIV), w którym Ri, R2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z karboksylanem dimetoksymetylowym; (b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3, w którym R oznacza metal; i (c) produkt z (b) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III); albo iii) (a) związek o wzorze (IX) cyklizuje się i otrzymany produkt poddaje reakcji z ortomrówczanem trimetylowym albo z karboksylanem dimetoksymetylowym; (b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3, w którym R oznacza metal; i (c) produkt z (b) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III).

Sposób wytwarzania związku o wzorze (VI) i jego steroizomerów, w którym Z i Y niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy cyjanowe, Ci-4-alkilowe, Ci-4-chlorowcoalkilowe, Ci- 4-alkoksylowe, Ci- 4-chlorowcoalkoksylowe, CSNH2, CONH 2 lub nitrowe; a Ri, r2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane obejmuje następujące etapy:

1) wytwarza się związek o wzorze (X) i jego stereoizomery, przy czym: i) związek o wzorze (XIII) poddaje się reakcji z ortomrówczanem trimetylowym (korzystnie w obecności środka aktywującego, takiego jak bezwodnik kwasowy); albo ii) związek o wzorze (XVII) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasowym i ortomrówczanem trimetylowym w odpowiedniej temperaturze; albo iii) związek o wzorze (XVII) poddaje się cyklizacji i tak otrzymany produkt poddaje reakcji z ortomrówczanem trimetylowym (korzystnie w obecności środka aktywującego, takiego jak bezwodnik kwasowy); albo iv) mieszaninę związków o wzorze (XIII) i (XVII) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasowym i ortomrówczanem trimetylowym albo v) związek o wzorze

168 159 (XIII) poddaje się reakcji z karboksylanem dimetoksymetylowym (takim jak octan dimetoksymetylowy);

2) (a) związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3 i ewentualnie inną odpowiednią zasadą; i (b) związek z (2) (a) poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III), w którym Z¹ i Z² mają znaczenie wyżej podane, otrzymując mieszaninę związków (IV) i (V) w zakresie stosunków 100:0 do 2:98 związków (IV):(V); i albo

3) (a) traktuje się mieszaninę związków (IV) i (V) z zastosowaniem odpowiedniej metody w celu usunięcia metanolu ze związku o wzorze (IV) i tak otrzymuje się zasadniczo czysty związek o wzorze (IV) z tej mieszaniny; i (b) zasadniczo czysty związek o wzorze (V) poddaje się reakcji z fenolem o wzorze (VII), w którym Z i Y mają znaczenie wyżej podane, w obecności zasady, otrzymując związek o wzorze (VI), jak wyżej podano; albo

4) mieszaninę związków (IV) i (V) albo związek o wzorze (IV) poddaje się reakcji z fenolem o wzorze (III), w którym Z i Y mają znaczenie wyżej podane, w obecności zasady, otrzymując związek o wzorze (VI), jak wyżej podano; przy czym etapy (2) (a) i (2) (b) prowadzi się w obecności metanolu.

Sposób wytwarzania związku o wzorze (VI) i jego stereoizomerów, w którym Z, Y, Ri, R², R³ i R⁴ mają znaczenie wyżej podane, obejmuje następujące etapy:

1) tworzy się związek o wzorze (X) i jego stereoizomery, przy czym: i) związek o wzorze (XIII) poddaje się reakcji z ortomrówczanem trimetylowym (korzystnie w obecności środka aktywującego, takiego jak bezwodnik kwasowy); albo ii) związek o wzorze (XVII) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasowym i ortomrówczanem trimetylowym w odpowiedniej temperaturze; albo iii) związek o wzorze (XVII) cyklizuje się i tak otrzymany produkt poddaje reakcji z ortomrówczanem trimetylowym (korzystnie w obecności środka aktywującego, takiego jak bezwodnik kwasowy); albo iv) mieszaninę związków o wzorze (XIII) i (XVII) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasowym i ortomrówczanem trimetylowym; albo v) związek o wzorze (XIII) poddaje się reakcji z karboksylanem dimetoksymetylowym (takim jak octan dimetoksymetylowy);

2) (a) związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3 (w którym R oznacza metal) i ewentualnie inną odpowiednią zasadą; i (b) produkt z (2) (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (III), w którym Z1 i Z2 mają znaczenie wyżej podane, otrzymując związek o wzorze (V); i

3) związek o wzorze (V) poddaje się reakcji z fenolem o wzorze (VII), w którym Z i Y mają znaczenie wyżej podane, w obecności zasady.

We wszystkich procesach stosunek molowy związku o wzorze (II) albo (X) do związku o wzorze (III) wynosi korzystnie 2:1 do 1:1, zwłaszcza 1,5:1 do 1:1.

Sposób wytwarzania związku o wzorze (II), w którym R1, R2, r3 i r4 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy C1-4-alkilowe, C-4-alkoksylowe, acetoksylowe lub acylowe, polega na tym, że

i) związek o wzorze (XIV), w którym R1, R2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z ortomrówczanem trimetylowym; albo ii) (a) związek o wzorze (IX), w którym R1, R2, r3 i R4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się cyklizacji, i (b) tak otrzymany produkt poddaje się reakcji z ortomrówczanem trimetylowym albo z karboksylanem dimetoksymetylowym; albo iii) związek o wzorze (IX), w którym R1, R2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasowym i ortomrówczanem trimetylowym w odpowiedniej temperaturze; albo iv) związek o wzorze (XIV), w którym R1, R2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z karboksylanem dimetoksymetylowym.

Sposób wytwarzania 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuranonów o ogólnym wzorze (II) i ich stereoizomerów, w którym R¹, R2, R³, r4 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe lub acylowe, polega na reakcji związku o wzorze (XIV), w którym R1, R2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane, z ortomrówczanem trimetylowym. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności środka aktywującego, takiego jak bezwodnik kwasowy.

W innym aspekcie sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (II) obejmuje następujące etapy:

a) cyklizuje się związek o wzorze (IX) i

b) tak otrzymany produkt poddaje się reakcji z ortomrówczanem trimetylowym.

168 159 Ί

Reakcję w etapie (b) korzystnie prowadzi się w obecności środka aktywującego, takiego jak bezwodnik kwasowy. Wynalazek obejmuje etapy (a) i (b) indywidualnie lub w kombinacji.

W dalszym aspekcie sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (II) polega na reakcji mieszaniny związków o wzorze (IX) i (XIV) z ortomrówczane*m trimetylowym i bezwodnikiem kwasowym w odpowiedniej temperaturze.

W jeszcze innym aspekcie sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (II) polega na reakcji związku o wzorze (IX) z bezwodnikiem kwasowym i ortomrówczanem trimetylowym w odpowiedniej temperaturze.

Związek o wzorze ROCH3 (w którym R oznacza metal, korzystnie metal alkaliczny, na przykład sód lub potas) jest źródłem anionu metoksylowego. Związek o wzorze ROCH3 stanowi na przykład metanolan sodu.

Anion metoksylowy jest to anion CH3O-, i korzystnie anion ten występuje w postaci metanolanu metalu alkalicznego (na przykład sodu).

Korzystnie w związku o wzorze (VI) podstawniki Z i Y są wybrane z grupy obejmującej wodór, fluor, grupę cyjanową, CSNH₂, CONH2 i grupę nitrową.

Grupa alkilowa i grupy alkilowe w grupach alkoksylowych, chlorowcoalkilowych i chlorowocoalkoksylowych mają łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl lub III-rz.butyl.

Chlorowiec obejmuje fluor, brom i jod, lecz korzystnie oznacza chlor.

Grupa acylowa obejmuje grupę karbacylową, która oznacza grupę C-i-e-alkanoilową (na przykład acetylową) i benzoilową (w której grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, C-i-4-alkoksy lub Ci-4-alkil).

Związki o ogólnym wzorze (I) (gdy W oznacza grupę CH3O · HC = CCO2CH3), (II), (V), (VI), (X), (XI) i (XII) mogą występować w postaci dwóch izomerów geometrycznych, określanych jako izomery (E) i (Z). Sposoby według niniejszego wynalazku w wyniku dają głównie izomery (E).

Korzystnie reakcje prowadzi się w obecności metanolu, przy czym metanol występuje w ilości 0,5 do 8 równoważników, korzystnie 0,5 do 6 równoważników, na przykład 1 do 4 równoważników.

We wszystkich powyższych procesach korzystnie wszystkie podstawniki Ri, R², R³ i R⁴ oznaczają wodór. Powyższe procesy są przedstawione na rysunku na schemacie I. W schemacie I podstawniki Z, Z, Z2, Y, Ri, r2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane.

Związek o wzorze (II) można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze (XIV) z ortomrówczanem trimetylowym w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład ortomrówczanie trimetylowym albo obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład toluen), pod odpowiednim ciśnieniem, korzystnie w zakresie 1-5 atmosfer, zazwyczaj pod ciśnieniem atmosferycznym i w odpowiedniej temperaturze (korzystnie w zakresie 20-180°C, zwłaszcza 90-130°C /na przykład 95-110°C/). W reakcji tej wraz z ortomrówczanem trimetylowym korzystnie stosuje się bezwodnik kwasowy, (korzystnie bezwodnik kwasu alkilowego /na przykład bezwodnik octowy lub izomasłowy/), a jako odpowiedni rozpuszczalnik można stosować bezwodnik kwasowy, ortomrówczan trimetylowy albo mieszaninę tych dwóch i/lub obojętny rozpuszczalnik, taki jak rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład toluen.

Związek o wzorze (II) można też wytwarzać drogą sposobu 2-etapowego. Pierwszy etap polega na cyklizacji związku o wzorze (IX), korzystnie za pomocą ogrzewania, korzystnie w obecności innego odpowiedniego kwasu (na przykład lodowatego kwasu octowego), który korzystnie występuje w ilościach katalitycznyh, ewetualnie w odpowiednim wysokowrzącym i obojętnym rozpuszczalniku (takim jak rozpuszczalnik węglowodorowy /na przykład toluen lub ksylen/) w odpowiedniej temperaturze, korzystnie 20-250°C, zwłaszcza 50-200°C, na przykład 90-150°C, i pod odpowiednim ciśnieniem w zakresie 0,1-10 atmosfer, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym lub autogenicznym. W przypadku stosowania rozpuszczalnika temperaturą, przy której prowadzi się cyklizację, jest korzystnie temperatura wrzenia danego rozpuszczalnika lub jego azoetropu z wodą. Wodę utworzoną podczas cyklizacji, korzystnie usuwa się podczas reakcji.

Drugi etap polega na reakcji produktu cyklizacji związku o wzorze (IX) z ortomrówczanem trimetylowym w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład ortomrówczanie trimetylowym i/lub obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład toluen), i w

168 159 odpowiedniej temperaturze (korzystnie 20-180°C, zwłaszcza 90-130°C, na przykład 95-110°C), otrzymując związek o wzorze (II). W reakcji tej wraz z ortomrówczanem trimetylowym korzystnie stosuje się ponadto bezwodnik kwasowy (korzystnie bezwodnik kwasu alkilowego /na przykład bezwodnik octowy lub bezwodnik izomasłowy/). W tym przypadku odpowiednim rozpuszczalnikiem może być bezwodnik kwasowy albo mieszanina ortomrówczanu trimetylowego i bezwodnika kwasowego.

Prawdopodobnie produktem cyklizacji związku o wzorze (IX) jest związek o wzorze (XIV). Te dwa etapy tego procesu 2-etapowego można połączyć w procesie „jednoreaktorowy“.

Związek o wzorze (II) można też wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze (IX) z bezwodnikiem kwasowym (korzystnie bezwodnikiem kwasu alkilowego /na przykład bezwodnikiem octowym lub bezwodnikiem izomasłowym /) i ortomrówczanem trimetylowym, ewentualnie w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład bezwodniku octowym lub ortomrówczanie trimetylowym albo w mieszaninie tych dwu i/lub ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład toluen lub ksylen), w odpowiedniej temperaturze (korzystnie 20-250°C, zwłaszcza 50-200°C, na przykład 90-150°C) i pod odpowiednim ciśnieniem w zakresie 0,1-10 atmosfer, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym lub autogenicznym.

Związek o wzorze ogólnym (II) można też wytwarzać przez reakcję mieszaniny związków o wzorze (XIV) i (IX) z ortomrówczanem trimetylowym i bezwodnikiem kwasowym, korzystnie bezwodnikiem kwasu alkilowego (na przykład bezwodnika octowego lub bezwodnika izomasłowego), ewentualnie w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład bezwodniku octowym lub ortomrówczanie trimetylowym albo w mieszanie tych dwu albo w mieszaninie jednego lub obydwu z obojętnym rozpuszczalnikiem, takim jak rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład toluen lub ksylen), w odpowiedniej temperaturze (korzystnie 20-250°C, zwłaszcza 50-200°C, na przykład 90-150°C) i pod odpowiednim ciśnieniem, korzystnie w zakresie 0,1-10 atmosfer, zwykle pod ciśnieniem atmosferycznym lub autogenicznym.

W odpowiednich warunkach bezwodnik kwasowy (na przykład bezwodnik octowy) może reagować z ortomrówczanem trimetylowym, tworząc karboksylan dimetoksymetylowy (na przykład octan dimetoksymetylowy). Tak więc, według innej alternatywy, związek o wzorze (II) można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze (XIV) z karboksylanem dimetoksymetylowym (korzystnie octanem dimetoksymetylowym) w odpowiedniej temperaturze, korzystnie w zakresie 20-180°C, zwłaszcza 90-130°C (na przykład 95-100°C). W innym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (II) i jego stereoizomerów, przy czym sposób ten polega na reakcji związku o wzorze (XIV) z karboksylanem dimetoksymetylowym w odpowiedniej temperaturze, korzystnie w zakresie 20-180°C, zwłaszcza 90-130°C (na przykład 95-110°C).

We wszystkich procesach wytwarzania związku o wzorze (II) korzystne jest, aby aparatura, w której przeprowadza się proces, była dostosowana do możliwości usuwania lotnych produktów ubocznych.

Związek o wzorze (X) stanowi 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-on.

Związki o wzorze (IX) można wytwarzać metodami standardowymi znanymi z literatury. Dodatkowo do sposobów opisanych wyżej dla wytwarzania związków o wzorze (XIV) ze związków o wzorze (IX), związki o wzorze (XIV) można otrzymywać metodami opisanymi w literaturze.

Związki o ogólnym wzorze (VI) można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze (I), w którym W oznacza grupę CH 3O · CH = CCO2CH 3 z fenolem o ogólnym wzorze (VII), w którym Z i Y mają znaczenie wyżej podane, w obecności odpowiedniej zasady (korzystnie węglanu metalu alkalicznego /na przykład sodu lub potasu/), ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora miedzi (na przykład halogenek miedzi /korzystnie chlorek miedziawy/) w odpowiednim rozpuszczalniku (korzystnie polarnym, na przykład N,N-dimetyloformamid) i w odpowiedniej temperaturze (korzystnie w zakresie 0-150°C, na przykład 40-130°C).

Związek o wzorze (I), w którym W oznacza CH 3 O •HC = CCO2CH 3, można wytwarzać, stosując odpowiednie sposoby usuwania metanolu ze związku o wzorze (I), w którym W oznacza grupę (CH3O)2CHCHCO2CH3. Korzystnie sposób usuwania metanolu ze związku o wzorze (I), w którym W oznacza (CH3O)2CHCHCO2CH3, i który może być w mieszaninie ze związkiem o wzorze (I), w którym W oznacza CH 3O · CH = CCO2CH3, obejmuje ogrzewanie tego związku lub mieszaniny do temperatury w zakresie 60-300°C, ewentualnie w obecności odpowiedniego katali168 159 zatora, korzystnie katalizatora kwasowego [na przykład wodorosiarczanu potasu (gdy bardziej odpowiednie są temperatury w zakresie 100-300°C, korzystnie 140-300°C /na przykład 160250°C/, zwłaszcza 140-160°C) albo kwasu p-toluenosulfonowego (gdy bardziej odpowiednie są temperatury w zakresie 80-300°C, korzystnie 80-160°C)], ewentualnie pod obniżonym ciśnieniem (korzystnie 1-50 mm Hg, na przykład 5-30 mm Hg) i ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika.

Usuwanie metanolu ze związku o wzorze (I), w którym W oznacza (CH 3O )2CHCHCO2CH 3, gdy jest sam lub w mieszaninie ze związkiem o wzorze (I), w którym W oznacza CH 3O · CH = CCO2CH 3, można też prowadzić drogą obróbki kwasowej, gdy reakcji poddaje się związek lub mieszaninę, po czym związek lub mieszaninę ogrzewa się do temperatury w zakresie 100-300°C, korzystnie 140-300°C (na przykład 160-250°C), zwłaszcza 140-160°C, ewentualnie pod obniżonym ciśnieniem (zwłaszcza 1-50 mm Hg, na przykład 5-30 mm Hg).

Mieszaninę związków o wzorze (I), w którym W oznacza (CH 3O )2CHCHCO2CH 3 i CH3O · | CH = CCO2CH3, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze ROCH 3 (korzystnie metanolanem sodu) i ewentualnie inną odpowiednią zasadą i reakcję tak otrzymanego produktu ze związkiem o ogólnym wzorze (III), w którym Z1 i Z2 mają znaczenie wyżej podane; przy czym obydwa etapy prowadzi się ewentualnie w obecności metanolu, w odpowiednim rozpuszczalniku (korzystnie w eterze /na przykład tetrahydrofuran, eter IIIrz.butylowy lub eter dietylowy), estrze metylowym (na przykład (C1-4-alkilo)-CO2CH3), aromatycznym węglowodorze (na przykład ksylen lub toluen), acetonitrylu, pirydynie, chlorowanym węglowodorze (na przykład tetrachlorek węgla), dietoksymetanie lub metyloizobutyloketonie i w odpowiedniej temperaturze (korzystnie w zakresie -10-100°C, na przykład 0-50°C). Związki o wzorze (I) można wyodrębniać z mieszaniny tych dwóch związków, stosując techniki standardowe (na przykład chromatografię).

Związki o wzorze (I) można też wytwarzać przez reakcję mieszaniny związków o wzorze (I), w którym W oznacza (CH3O)2CHCHCO2CH3 i CH 3O · CH = CCO 2CH 3, albo związku o wzorze (I), w którym W oznacza (CH 3O )2CHCHCO2CH 3, z fenolem o ogólnym wzorze (VII), w którym Z i Y mają znaczenie wyżej podane, w obecności odpowiedniej zasady (korzystnie węglanu metalu alkalicznego /na przykład sodu lub potasu./), ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora miedzi (na przykład halogenku miedzi /korzystnie chlorku miedziawego/) w odpowiednim rozpuszczalniku (korzystnie polarnym, na przykład N,N-dimetyloformamid) i w odpowiedniej temperaturze (korzystnie w zakresie 0-150°C, na przykład 40-130°C).

W procesach wytwarzania związków o wzorze (IV) i (V) stosuje się związek o wzorze (X). Po zakończeniu tych procesów w mieszaninie reakcyjnej może pozostawać pewna ilość związku o wzorze (X) i pożądane jest wyodrębnienie go przed użyciem w innych reakcjach.

Sposób otrzymywania, w zasadniczo czystej postaci, związku o wzorze (X) z mieszaniny zawierającej związek o wzorze (X), acetal i akrylan, obejmuje następujące etapy:

α) wodnym roztworem zasady traktuje się powyższą mieszaninę, otrzymując związek o wzorze (XI), w którym M oznacza metal alkaliczny albo metal ziem alkalicznych, a n oznacza 1 lub 2;

β) produkt z etapu (α) poddaje się działaniu kwasu, otrzymując związek o wzorze (XII); i γ) produkt z etapu (β) poddaje się reakcji z metanolem w obecności mocnego kwasu; i oddziela się związek o wzorze (XI) lub (XII) w etapie (α) lub (β).

W dalszym aspekcie sposób wytwarzania, w zasadniczo czystej postaci, związku o wzorze (X) z mieszaniny zawierającej związek o wzorze (X), acetal i akrylan, obejmuje etapy:

(α) wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego działa się na powyższą mieszaninę, otrzymując związek o wzorze (XI), w którym M oznacza metal alkaliczny (na przykład sód lub potas, lecz korzystnie sód) albo metal ziem alkalicznych (na przykład wapń), a n oznacza 1 lub 2;

(β) produkt z etapu (α) traktuje się kwasem, otrzymując związek o wzorze (XII); i (γ) produkt z etapu (β) poddaje się reakcji z metanolem w obecności mocnego kwasu mineralnego; i oddziela się związek o wzorze (XI) lub (XII) w etapie (α) albo (β).

W etapie (α) zasadą może być węglan lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych (na przykład wapnia), lecz korzystnie węgla lub wodorotlenek metalu alkalicznego (na przykład wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu).

168 159

W etapie (β) kwasem może być kwas organicznych (na przykład kwas octowy), lecz korzystnie kwas mineralny (na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy).

W etapie (γ) mocnym kwasem jest korzystnie mocny kwas mineralny (na przykład kwas siarkowy lub kwas chlorowodorowy).

Na podstawie widm magnetycznego rezonansu jądrowego wydaje się, że związki o wzorze (XI) i (XII) występują pierwotnie w postaci enolowej.

Sposób otrzymywania, w zasadniczo czystej postaci, związku o wzorze (X) nadaje się, zwłaszcza do otrzymywania związku o wzorze (X) z mieszaniny zawierającej również acetal, zwłaszcza acetal o wzorze (XVI), w szczególności acetal o wzorze (IV), albo akrylan, zwłaszcza akrylan o wzorze (XV), w szczególności akrylan o wzorze (V), albo mieszaninę acetalu i akrylanu.

W acetalu o wzorze (XVI) i w akrylanie o wzorze (XV) grupa R5 oznacza grupę arylową (korzystnie fenylową), benzylową lub grupę heteroarylową (korzystnie o pirydynylowej, pirymidynylowej, pirazynylowej lub triazynylowej grupie heterocyklicznej), która jest ewentualnie podstawiona chlorowcem (zwłaszcza chlorem, fluorem lub bromem), grupą hydroksylową, S(O)nR6 (gdzie n oznacza 0, 1 lub 2, a R6 oznacza C1- 4-alkil /zwłaszcza metyl/), grupą benzylową, fenoksylową albo pirydynyloksylową (gdzie trzy ostatnie są ewentualnie podstawione przez chlorowiec /zwłaszcza chlor lub fluor/, grupę cyjanową, C1- 4-alkilową, C1- 4-chlorowcoalkilową, C1- 4-alkoksylową, Cw-chlorowcoalkoksylową, CSNH2, CONH 2 lub nitrową).

Związek o wzorze (X) w zasadniczo czystej postaci jest to związek o czystości powyżej 85%.

Proces bezpośrednio powyższy jest przedstawiony na schemacie II. W schemacie IIM i n mają znaczenie wyżej podane.

Związek o wzorze (XI) wytwarza się przez działanie wodnym roztworem zasady (korzystnie wodorotlenku sodu) na mieszaninę zawierającą związek o wzorze (X) w rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak ksylen) w odpowiedniej temperaturze, korzystnie w temperaturze pokojowej.

Związek o wzorze (XII) wytwarza się przez traktowanie związku o wzorze (XI) kwasem (kwasem organicznym /na przykład kwasem octowym/ albo korzystnie kwasem mineralnym /na przykład kwasem chlorowodorowym/) w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykładzie wodzie) i w odpowiedniej temperaturze (korzystnie pokojowej).

Związek o wzorze (X) wytwarza się przez reakcję związku o wzorze (XII) z metanolem w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład metanolu) w obecności kwasu (korzystnie mocnego kwasu mineralnego, na przykład kwasu siarkowego lub kwasu chlorowodorowego).

W celu otrzymania związku o wzorze (X) w zasadniczo czystej postaci wodną zasadę (korzystnie wodorotlenek sodu) dodaje się do mieszaniny zawierającej związek o wzorze (X) zawieszony w wodzie i otrzymaną mieszaninę miesza się i następnie sączy. Następnie do przesączu dodaje się kwas (korzystnie kwas chlorowodorowy), przy czym tworzy się stały produkt, który oddziela się drogą sączenia i suszy. Stały produkt ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w metanolu i w obecności mocnego kwasu (na przykład kwasu siarkowego). W wyniku odparowania rozpuszczalnika otrzymuje się związek o wzorze (X) w zasadniczo czystej postaci. Czystość można podwyższyć drogą krystalizacji (na przykład z metanolu).

Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (XI) i jego stereoizomerów, w którym M oznacza metal alkaliczny, a n oznacza 1, który polega na łączeniu związku o wzorze (XIII), alkanolanu metalu alkalicznego i mrówczanu alkilowego w tetrahydrofuranie, w odpowiedniej temperaturze (korzystnie w zakresie -20 do 100°C, zwłaszcza w zakresie -10 do 50°C, na przykład 0 do 30°C).

Sposób wytwarzania związku o wzorze (XII) i jego stereoizomerów, obejmuje następujące etapy:

a) łączenie związku o wzorze (XIII), alkanolanu metalu alkalicznego i mrówczanu alkilowego w tetrahydrofuranie, w odpowiedniej temperaturze (korzystnie w zakresie -20 do 100°C, zwłaszcza w zakresie -10 do 50°C, na przykład 0 do 30°C); i

b) kontaktowanie tak otrzymanego produktu z odpowiednim kwasem.

Ugrupowanie metalu alkalicznego w alkanolanie metalu alkalicznego stanowi na przykład potas, lecz korzystnie sód.

168 159

Grupa alkilowa mrówczanu alkilowego i alkanolanu metalu alkalicznego stanowi korzystnie łańcuch prosty lub rozgałęziony zawierający od jednego do czterech atomów węgla. Jest to na przykład niezależnie od siebie metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl lub III-rz.butyl.

W celu otrzymania związku o ogólnym wzorze (XII) sposób prowadzi się zazwyczaj dodając benzofuran-2(3H)-on do mieszaniny alkanolanu metalu alkalicznego (korzystnie metanolanu sodu) w tetrahydrofuranie i następnie dodając roztwór mrówczanu alkilowego (korzystnie mrówczanu metylowego) w tetrahydrofuranie. Po upływie odpowiedniego czasu mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody, a roztwór zakwasza i ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym (na przykład dichlorometanem). Wyciągi łączy się, przemywa wodą, a rozpuszczalnik organiczny usuwa się przez destylację, otrzymując surowy produkt.

Następujące przykłady, oprócz przykładu 15, ilustrują wynalazek. Przykład 15 jest włączony w celu zilustrowania sposobu według wynalazku przez analogię. Wszystkie reakcje prowadzi się w atmosferze azotu.

Tam gdzie podano, dane NMR są selektywne; nie próbowano podawać każdego sygnału. Wszędzie stosowano następujące skróty:

mpt = temperatura topnienia brs = szeroki singeet s = srngeei gc = chromatografia gazowa d = du beei m — muliipeet t — tripeei MS = widmo maoowe

Przykład I. Przykład ten ilustruje wytwarzanie 3-(a-metoksy)-metylenobenzenofuran-2(3H)-onu.

Benzofuran-2(3H)-on (10,2 g), bezwodnik octowy (30 cm³) i ottomrówczrn trimetylowy (12,1 g) miesza się w 100-105°C przez 12 godzin. W tym czasie ciecze o niskiej temperaturze wrzenia zbiera się, stosując aparat Deana i Starka.

Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia i zatęża pod obniżonym ciśnieniem (stosując łaźnię wodną o temperaturze 60°C) i otrzymuje brunatną substancję^a^. Substancję tę rozpuszcza się w dichlorometanie (100 cm³) i roztwór ten przemywa się wodą (2 X 50 cm2) i zatęża pod obniżonym ciśnieniem (stosując łaźnię wodną o temperaturze 60°C) i otrzymuje surowy produkt (13,5 g). Pewną ilość tego surowego produktu dodaje się do surowego produktu z podobnych doświadczeń i cały surowy produkt roztwarza się w metanolu i traktuje węglem aktywnym. Następnie roztwór metanolowy ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, chłodzi do temperatury poniżej 10°C, sączy, a pozostałość przemywa zimnym metanolem. Pozostałość suszy się w 50°C pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując szarawo-białą substancję stałą o temperaturze topnienia 102-103°C.

Produkt z podobnego doświadczenia daje następujące dane fizyczne: i H-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 7,6 (1H, s); 7,6-7,1 (4H, m); 4,15 (3H, s) ppm. ⁿ C-NMR (CDCla, 62,9 MHz): δ 169,9, 160,1, 152,0, 128,3, 123,9, 123,0, 122,8, 110,4, 103,9, 63,9 ppm. MS: cząstkowy jon m/z 176.

Przykład II. Przykład ten ilustruje inny sposób wytwarzania 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu.

Kwas o-hydroksyfenylooctowy (15,2g), toluen (95 cm³) i lodowaty kwas octowy (5 cm³) miesza się i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym nie było już nietozpuszczonego materiału wyjściowego. W tym czasie zbiera się wodę (2,2 ml) w aparacie Deana i Starka. Następnie mieszaninę chłodzi się i pozostawia przez noc.

Następnie dodaje się bezwodnik octowy (40 cm³) do mieszaniny reakcyjnej i oddestylowuje rozpuszczalniki o niskiej temperaturze wrzenia (w większości toluen) (100 cm³). Po ochłodzeniu do temperatury poniżej 50°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje się otlomtówczan trimetylowy (15,9 g) i mieszaninę następnie ogrzewa się do 100-105°C przez 20 godzin. Analiza za pomocą chromatografii gazowej wykazuje, że pozostaje około 5% materiału wyjściowego.

Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce i oczyszcza jak w przykładzie I.

Przykład III. Przykład ten ilustruje inny sposób wytwarzania 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu.

168 159

Benzofuran-2(3H)-on (10g), kwas o-hydroksyfenylooctowy (11,3g), bezwodnik octowy (60 cm³) i ortomrówczan trimetylowy (23,7 g) ogrzewa się do 100-105°C przez 14 godzin. W tym czasie lotne produkty zbiera się w aparacie Deana i Starka. Analiza mieszaniny reakcyjnej wykazuje, że jest tam jeszcze około 5% materiału wyjściowego.

Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem (łaźnia wodna w 70°C), otrzymując surowy produkt (28,24 g). Produkt ten łączy się z surowym produktem z podobnego doświadczenia i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymując związek tytułowy.

Przykład IV. Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R1, R2, R³ i r4 oznaczają wodór, Z1 oznacza chlor, a W oznacza (CH3O)2CHCHCO2CO3.

(a-Metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-on (8,8 g) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (100 ml). Do tego dodaje się metanolan sodu (2,78 g) i metanol (1,6 g). Przy dodawaniu mieszanina reakcyjna staje się czerwona i reakcja przebiega egzotermicznie (temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta od 20°C do 45°C). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 20°C, miesza przez 15 minut, dodaje 4,6-dichloropirymiydynę (7,45 g) i miesza przez 22 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się, a pozostałość przemywa dichlorometanem (50 ml). Przesącz i przemywki łączy się i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, stosując łaźnię wodną o temperaturze 30°C i otrzymuje pomarańczony olej. Olej ten rozpuszcza się w dichlorometanie (200 ml), do którego dodaje się wodę (100 ml). Mieszaninę wytrząsa się, warstwę wodną zobojętnia stężonym kwasem chlorowodorowym, a warstwę ograniczną oddziela i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem (stosując łaźnię wodną o temperaturze 50°C) i otrzymuje lepki nieprzezroczysty pomarańczowy olej (15,66 g). Proton-NMR wykazuje, że zawiera on głównie związek o wzorze (I), w którym Z1 oznacza chlor, W oznacza (CH3O)2CHCHCO2CH3, X oznacza tlen, a R¹, R2, r3 i r4 oznaczają wodór.

Produkt z podobnego doświadczenia wykazuje następujące dane fizy^^i^^: 1 H-NMR (CDCh): δ 8,6 (1H, s); 7,7-7,1 (4H, m); 6,9 (1H, s); 5,0 (1H, d); 4,2 (1H, d); 3,55 (3H, s); 3,4 (3H, s); 3,2 (3H, s) ppm. 1³C-NMR (CDCh): δ 170,4,162,0,158,4,150,2, 130,0,129,1,127,3,126,7,122,4,107,9,

104,8, 55,5, 53,6, 52,2, 48,0 ppm.

Przykład V. Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania (E)-izomeru związku o wzorze (I), w którym R\ r2, R³ i r4 oznaczają wodór, z1 oznacza chlor, a W oznacza CH3O-CH = CCO2CH3.

Niewielką ilość lepkiego nieprzezroczystego pomarańczowego oleju (otrzymanego w przykładzie IV) ogrzewa się do 250°C w ciągu 30 minut z katalityczną ilością wodorosiarczanu potasu. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml) i przemywa wodą (50 ml). Warstwę organiczną oddziela się i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem (stosując łaźnię wodną o temperaturze 60°C) i otrzymuje pozostałość.

Produkt z podobnego doświadczenia wykazuje następujące dane fizyczne: 1 H-NMR (CDCh): δ 8,6 (1H, s); 7,5 (1H, s), 7,5-7,1 (4H, m); 6,8 (1H, s); 3,7 (3H, s); 3,6 (3H, s)ppm. ¹³C-NMR (CDCh, 62,9 MHz): δ 162,1,160,9,155,8,150,2,133,1,129,6,126,5,126,3,122,2,107,6,107,3,

62,3, 51,9 ppm.

Przykład VI. Przykład ten ilustruje inny sposób wytwarzania (E)-izomeru związku o wzorze (I), w którym R\ R2, R³ i r4 oznaczają wodór, Z1 oznacza chlor, a W oznacza CH 3O · CH=CCO2CH3.

Metanolan sodu (2,84 g) zawiesza się w octanie metylu (30 ml) i metanolu (1,6 g) i zawiesinę chłodzi do 0-5°C. Do zawiesiny dodaje się porcjami (ff-metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-on (8,8 g) w ciągu 1 minuty, utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i dodaje 4,6-dichloropirymidynę (7,45 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 20-25°C w ciągu 19 godzin (w przybliżeniu). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0-5°C i dodaje dalsze ilości metanolanu sodu (1,0 g), metanolu (0,56 g) i 4,6-dichloropirymidyny (2,61 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 23 godziny.

Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się, a pozostałość przemywa octanem metylu (2 X 20 ml). Przesącz i przemywki łączy się i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem (stosując łaźnię wodną o temperaturze 60°C i w okresie wystarczająco długim dla usunięcia lotnych pozostałości pirymidyny), i otrzymuje lepki, nieprzezroczysty czerwony olej (17,02 g).

168 159

Olej ten ogrzewa się następnie do 160°C przy 20 mm Hg w ciągu 1 godziny, stosując aparat Kugelrohr. Po upływie tego czasu do oleju dodaje się wodorosiarczan potasowy (0,16g) i olej utrzymuje w 160°C przy 20 mm Hg w ciągu 2 godzin. Olej chłodzi się, rozpuszcza w dichlorometanie (100 ml) i roztwór ten przemywa wodą (100 ml) zawierającą 36% kwasu chlorowodorowego (1 cm3). Warstwę organiczną oddziela się i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem (stosując łaźnię wodną o temperaturze 30°C) i otrzymuje olej. Olej ten ogrzewa się w 180°Cprzy 20 mm Hg przez 3 godziny. Analiza wykazuje, że pozostałość stanowiąca lepki czerwony produkt smołowaty (12,11 g) jest surowym związkiem (VII), który bezpośrednio stosuje się w następnym etapie (przykład VII).

Przykład VII. Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze (VI), w którym R1, R2, R³ i R4 oznaczają wodór; Z oznacza wodór, a Y oznacza grupę 2-cyjanową, a izomer jest izomerem E.

Związek otrzymany w przykładzie VI (12,11 g), 2-cyjanofenol (4,15 g), węglan potasu (6,9 g), chlorek miedziąwy (0,11 g) i N,N-dimetyloformamid (83 cm³) miesza się i ogrzewa przez 90 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się, a pozostałość przemywa N,N-dimetyloformamidem (20 ml). Przesącz i przemywki łączy się i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem (stosując łaźnię wodną o temperaturze ^°C) i otrzymuje surowy produkt (15,8Ί g).

Surowy produkt rozpuszcza się w metanolu (16 ml) pod chłodnicą zwrotną, po czym chłodzi do 0-5°C; utworzone kryształy odsącza się, przemywa 60-80 eterem naftowym (2 X 10 ml) i suszy w próżniowym piecu w 50°C, otrzymując ciemno brunatną substancję stałą (8,Ί1 g).

Produkt z podobnego doświadczenia wykazuje następująco dane fizyczne: 1 H-NMR (CDCh): δ 8,4 (1H, s); Ί,6-Ί,8 (2H, m); Ί,5 (1H, s); Ί,2-Ί,5 (6H, m); 6,4 (1H, s); 3,Ί (3H, s); 3,6 (3H, s) ppm.

Przykład XVIII. Przykład ten ilustruje inny sposób wytwarzania (E)-izomeru związku o ogólnym wzorze (I), w którym R\ r2, R³ i r4 oznaczają wodór, Z1 oznacza chlor, a W oznacza CH₃O-CH = CCO2CH3.

Surowy związek o wzorze (I), w którym Z1 oznacza chlor, W oznacza (CH3O)2CHCHCO 2CH 3, X oznacza tlen, a R\ r2, r3 i r4 oznaczają wodór (18,03 g) (otrzymany metodą obejmującą obróbkę kwasową) ogrzewa się w 160°C przy 10 mm Hg, stosując urządzenie Kugelrohr w ciągu 4 godzin. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci bardzo lepkiego czerwonego oleju (13,82).

Przykład IX. Przykład ten ilustruje inny sposób wytwarzania 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu.

Ortomrówczan trimetylowy (Ί,95 g), bezwodnik izomasłowy (25 cm3) i kwas o-hydroksyfenylooctowy (Ί,6 g) miesza się i ogrzewa do 100°C przez 19 godzin. W ciągu tego czasu ciecze o niskiej temperaturze wrzenia zbiera się, stosując aparat Deana i Starka.

Mieszaninę reakcyjną zatęża się następnie pod obniżonym ciśnieniem (stosując łaźnię wodną o temperaturze 85°C) i otrzymuje czarny olej (8,64 g). Czarny olej roztwarza się w gorącym metanolu (20 ml) i po ochłodzeniu tego roztworu otrzymuje związek tytułowy w postaci krystalicznego produktu (4,16g).

Przykład X. Przykład ten ilustruje inny sposób wytwarzania związku o wzorze (VI), w którym Z oznacza wodór, Y oznacza grupę 2-cyjanową, a R1, R2, R³ i r4 oznaczają wodór, a izomer jest (E)-izomerem.

Surowy związek o wzorze (I), w którym X oznacza tlen; R1, R2, R³ i r4 oznaczają wodór; Z1 oznacza chlor, a W oznacza (CH3O )2CHCHCO2 CH 3) (14,47 g) (otrzymany sposobem analogicznym do przykładu IV), 2-cyjanofenol (4,26 g), węglan potasu (Ί,05 g), chlorek miedziawy (0,12 g) i N,N-dimetyloformamid (85 ml) miesza się i ogrzewa do 120°C przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury poniżej 30°C, sączy, a pozostałość przemywa N,Ndimetyloformamidem (20 ml). Przesącz i przemywki łączy się i zatęża pod obniżonym ciśnieniem (stosując łaźnię wodną o temperaturze 80°C) w celu usunięcia N,N-dimetyloformamidu.

Otrzymany czarny olej rozpuszcza się w gorącym metanolu (15 ml). Pewna ilość kryształów produktu tworzy się po pozostawieniu roztworu w temperaturze pokojowej na okres 3 tygodni.¹HNMR tego produktu było takie, jak podano w przykładzie VII.

Przykład XI. Przykład ten ilustruje inny sposób wytwarzania (E)-izomeru związku o ogólnym wzorze (I), w którym R\ R2, R³ i R4 oznaczają wodór; Z1 oznacza chlor, a W oznacza grupę CH3O -CH = CCO2CH3.

i4

168 159

Metanolan sodo (6,25g, 0,ii mola), octan metylu (iOOml) i metanol (3,52g, 0,ii mola) wprowadza się do 250 ml kolby w atmosferze azoio i chłodzi do 0-5°C. Do mieszaniny iej dodaje się

3-(α-metokjy)-meiylenobenzofaran-2(3H)-on (2i,i2 g, 0,i2 mola), oirzymając temperaturę poniżej iO°C, a po zakończenia dodawania mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej.

Następnie dodaje się 4,6-dichloropirymidynę (i5,05 g, 0,i0 mola) do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę reakcyjną miesza przez noc (około 20 godzin) w 20-25°C, po czym pozostawia się na okres weekendu. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się na wyparce rotacyjnej w 40°C, oirzymając czerwony olej. Czerwony olej rozpuszcza się w toluenie (200 ml) i sączy przez węgiel aktywny, przy czym węgiel aktywny przemywa się dalszą ilością iolueno (50 ml). Roztwór toluenowy i przemywki łączy się, przemywa wodą (200 ml) i odparowuje na wyparce rotacyjnej w 60°C, otrzymając lepki czerwony olej (33,i5 g).

Pewną ilość lepkiego czerwonego oleju (23,i5 g) ogrzewa się z wodorosiarczanem potaso (0,i4g) w i20-i30°C przy i2mm Hg w ciągu i godziny. Mieszaninę tę chłodzi się do 80°C i rozpuszcza w toluenie (I50 ml). Roztwór toloenowy przemywa się wodą (i50 ml) i następnie odparowuje na wyparce rotacyjnej w 75°C, otrzymując surowy produkt (20,5i g).

W wynika krystalizacji surowego produkto z octanz izopropylu (25 ml) oirzymuje się związek iyiołowy (i0,6g, temperatura topnienia iO4-6°C). iH-NMR (cDc13, 250 MHz): δ 8,6 (iH, s); 7,5 (iH, s); 7,5-7,i (4H, m); 6,8 (iH, s); 3,7 (3H, s); 3,6 (3H, s) ppm.

Przykład XII. Przykład ien ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym Ri, R2, R³ i R⁴ oznaczają wodór; Zi oznacza chlor, a W oznacza CH3O · CH = CCO2CH3.

Metanolan sodz (2,97 g, 0,055 mola) i acetonitryl (i9,60 g) wprowadza się do kolby w temperaturze pokojowej i dodaje (α-meiokjy)-meiylenobenzofzjan-2(3H)-on (ii,40 g, 0,065 mola) w ciągu 2 minut, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do temperatury pokojowej i dodaje 4,6-dichloropirymidynę (7,45 g, 0,05 mola), oirzymając czerwono-brunatny roziwór, kióry ogrzewa się do 60°C w ciąga 6,25 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowoje się przy 60°C/i5 mm Hg, otrzymując czerwony półstały produkt (2i,85 g). Analiza za pomocą chromatografii gazowej wskazuje, że produkt stanowi związek tytułowy w stężeniu około 55% i związek o wzorze (I), w którym X oznacza tlen; Ri, R2, R³ i R4 oznaczają wodór, Zi oznacza chlor, a W oznacza (CH3O)2CHCHCO2CH3) w stężeniu około 2,5%.

Sarowy produkt krystalizuje się, stosując octan izopropylu i otrzymuje związek tytułowy w postaci substancji stałej (temperatura topnienia i03-i05°C), który jest czysty według analizy za pomocą chromatografii gazowej.

Stały prodakt wykazuje następające dane fizyczne: ¹H-NMR (CDCI3, 250 MHz): δ 8,6 (iH, s);

7.5 (iH, s); 7,2-7,5 (4H, m); 6,8 (iH, s); 3,7 (3H, s); 3,6 (3H, s)ppm. ⁿC-NMR (CDCI3,62,9 MHz): δ i70,3, i67,2, i6i,8, i60,6, i58,5, i49,9, i32,8, i29,2, i26,i, i25,9, i2i,9, i07,2, i06,9, 6i,9,

51.5 ppm.

Spektroskopia masowa wykazuje cząsteczkowy jon przy m/z 320.

Przykład XIII. Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania .3-{/α-metoksy/-metyleeo)-5-chlor<o-benzdfojae-2(3H)-ono.

5-Chlojo-benzoforan-2(3H)-on (4g, 0,02 M), bezwodnik octowy (i6,7 g, 0,i6 M) i ortomrówczan trimetylowy (4,24 g, 0,04 M) ogrzewa się do i00°C przez 2 godziny. Po upływie tego czasz mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 20°C, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem (łaźnia wodna w 70°C), otrzymując surowy produkt w postaci ciemno czerwonej smoły (3,7 g).

Smołę rozpuszcza się w gorącym metanolo (5 ml) i otrzymany roztwór pozostawia do ochłodzenia. Z roztworu wykrystalizowaje substancja stała.

Powyższe postępowanie rozpuszczania surowego produktu w gorącym metanolu i następnie gromadzenia krystalicznej sobstancji stałej rozpuszcza się dwukrotnie, otrzymając związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej (0,3 g) o temperaturze topnienia I28-i30°C. iH-NMR (CDCI3, 250 MHz): δ 7,6 (iH, s); 7,6-7,0 (3H, m); 4,2 (3H, s) ppm.

Przykład XIV. PjjzyZ}adtenilzstrujespdsób nytwęιjZinia3-(/α-metoZjy/-mątyleno)-5-·acąioksy-bąezdfajae-2(3H)-ona.

Bezwodnik octowy (25 ml) i 5-hydjokjy-benzofajęe-2(3H)-on (i g, 0,0067 M) miesza się w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, w ciąga I0 minot. Po opływie tego czasu dodaje się

168 159 ortomrówczan trimetylowy (1,06 g, 0,01 M) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa w 100°C (±5°C) w ciągu 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i z mieszaniny oddziela różową substancję ciekłą.

Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem (łaźnia wodna o temperaturze 70°C) i otrzymuje pozostałość zawierającą różową substancję stałą. Różową substancję stałą rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml) i otrzymany roztwór przemywa zimną wodą (50 ml). Następnie warstwę organiczną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem (łaźnia wodna o temperaturze 70°C) i otrzymuje związek tytułowy w postaci kryształów w formie różowych igieł (1,15 g) o temperaturze topnienia 206-210°C. ¹H-NMR (CDCl3, 250 MHz): 6 7,6 (1H, s); 7,4-6,9 (3H, m); 4,2 (3H, s); 2,3 (3H, s) ppm. 1³C-NMR (CDCh, 100,6 MHz): δ 169,8,169,5,160,7,149,0,146,6,123,2,

116,3, 110,6, 103,4, 63,8, 21,lppm.

Przykład XV. Przykład ten ilustruje inny sposób wytwarzania 3-(a-etoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu.

Benzofuran-2(3H)-on (6,7 g, 0,05 M) rozpuszcza się w toluenie (40 g) pod osłoną azotu, w temperaturze 20-25°C. Dodaje się octan dietoksymetylu (12,15 g, 0,075 M) i roztwór reakcyjny ogrzewa w 100-105°C, usuwając drogą destylacji niskowrzące produkty uboczne, w ciągu 28 godzin. Toluen i nieprzereagowany octan dietoksymetylu oddestylowuje się, otrzymując żółtą substancję stałą (9,53 g), którą krystalizuje się z metanolu i suszy w 50°C, otrzymując związek tytułowy w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 101-102°C. 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 1,5 (3H, t); 4,4 (2H, q); 7,1-7,6 (4H, m); 7,7 (1H, s) ppm. 1’C-NMR (CDCl3, 62,9 MHz): δ 169,8,158,9,151,5,127,8, 123,6,122,7,110,0,103,2, 72,8,15,4 ppm. MS: cząsteczkowy jon m/z 190.

Przykład XVI. Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania 3-formylobenzofuran-2-(3H)-onu.

Mieszaninę tetrahydrofuranu (20 g) i metanolanu sodu (4,05 g, 0,075 M), pod osłoną azotu, chłodzi się do 15°C. W ciągu 5 minut dodaje się benzofuran-2(3H)-on (6,7 g, 0,05 M), utrzymując temperaturę reakcji poniżej 30°C. Mieszaninę chłodzi się do 15-20°C i dodaje roztwór mrówczanu metylu (3,9 g, 0,065 M) w tetrahydrofuranie (5 g) w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin. Otrzymaną żółtą zawiesinę wprowadza się do wody (50 g) i roztwór zakwasza do wartości pH około 4 stosując 36% kwas chlorowodorowy. Związek tytułowy ekstrahuje się dichlorometanem (2 X 65 g). Wyciągi łączy się i przemywa wodą (50 g). Po oddestylowaniu dichlorometanu otrzymuje się produkt w postaci surowej jako woskowatą substancję stałą (7,41 g).

Potwierdzenie, że produkt z tego przykładu jest 3-formylobenzofuran-2(3H)-onem, uzyskuje się przez porównanie wyniku chromatografii cieczowej produktu tego przykładu z produktem wcześniej otrzymanym i poddanym analizie jako 3-formylobenzofuran-2(3H)-on.

Przykład XVII. Sposób wytwarzania 3-(a-hydroksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu z 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu.

47% wodny roztwór wodorotlenku sodu (4,5 g, 0,05 mola) wprowadza się do zawiesiny 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu (8,8 g, 0,05 mola) w wodzie (50 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i zakwasza do około pH 4 za pomocą 36% kwasu chlorowodorowego. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy w 50°C, otrzymując związek tytułowy (7,8 g, temperatura topnienia 168-170°C). ¹H-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 8,1 (1H, s), 7,6 (1H, d), 7,1-7,3 (3H, m) ppm.

Przykład XVIII. Wytwarzanie soli sodowej 3-(a-hydroksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu.

47% wodny roztwór wodorotlenku sodu (4,5 g, 0,05 mola) wprowadza się zawiesiny 3-(αmetoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu (8,8 g, 0,05 mola) w wodzie (50 g). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym osad odsącza się. Osad przemywa się tetrahydrofuranem (10 g) i suszy w 50°C, otrzymując związek tytułowy (7,1 g, temperatura topnienia = >300°C). ¹H NMR (DMSO, 250 MHz); δ 9,4 (1H, s); 7,5 (1H, d), 6,7-7,0 (3H, m) ppm; ¹³C-NMR (DMSO, 62,9 MHz): δ 178,3, 172,7, 147,6, 129,8, 121,7, 119,6, 117,3, 107,6, 91,2ppm.

Przykład IXX. Wytwarzanie soli potasowej 3-(a-hydroksy)-metylenobenzofuran-2(3H)onu z 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu.

85% wodorotlenku potasu (1,73 g, 0,026 mola) wprowadza się do zawiesiny 3-(a-metoksy)metylenobenzofuran-2(3H)-onu (4,4 g, 0,025 mola) w wodzie (100 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Wodę oddestylowuje się w 60°C pod obniżonym

168 159 ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci substancji stałej, którą suszy się w 60°C (4,7 g, temperatura topnienia = >300°C). ^-NMR (DMSO, 250 MHz): δ 9,3 (1H, s), 7,5 (1H, s), 6,6-6,9 (3H,m) ppm. ¹³C-NMR (DMSO, 62,9 MHz): δ 178,3, 172,7, 147,6, 129,8,121,7,119,5,117,3,107,6, 91,1 ppm.

Przykład XX. Wytwarzanie 3-(α-hyeroksy)-wetylenobenzofuran-2(3H)-onu z jego soli sodowej.

36% kwas chlorowodorowy (4,0 g, 0,04 mola) wprowadza się do zawiesiny soli sodowej 3-(α1hydrokey)1metylenobenzofuran-2(3H)-onu (6,4 g, 0,035 mola) w wodzie (50 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym osad odsącza się. Osad przemywa się wodą (10 g) i suszy w 50°C, otrzymując związek tytułowy (temperatura topnienia = 168-170°C). 1H-NMR (DMSO, 250 MHz): δ 8,1 (1H, s), 7,6 (1H, d), 7,1-7,3 (3H, m)ppm. 1³HNMR (DMSO, 62,9 MHz): δ 169,7, 160,0, 150,5, 127,0, 123,8, 123,5, 122,0, 109,9, 100,4ppm.

Przykład XXI. Wytwarzanie 3-(α1wetoksy)-wetylenobenzofuran-2(3H)-onu z 3-(α1hydro1 key)-wetylenobenzofuran12(3H)1onu.

31(α1hydroksy)1metylenobenzofucan12(3H)-on (4,9 g, 0,03 mola) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w metanolu zawierającym kroplę 98% kwasu siarkowego w ciągu 5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w 60°C pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość (5,3 g), którą identyfikuje się jako związek tytułowy przez porównanie za pomocą chromatografii gazowej pozostałości i uprzednio otrzymanej próbki związku tytułowego (temperatura topnienia /kryształy z metanolu/ = 102-103°C). Ή-NMR (CDCla, 250 MHz): δ 7,6 (1H, s), 7,6 (1H, d), 7,1-7,3 (3H, m), 4,2 (3H, s)ppm.

Przykład XXII. Odzyskiwanie 3-(α1metoksy)1wetylenobenzofuran12(3H)-onu z mieszaniny związków chemicznych poprzez wyodrębniany 31(α-hydroksy)-metylenobenzofucan12(3H)1on.

47% wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,56 g, 0,007 mola) wprowadza się do 3-(α-wetoksy)1 wetylenobenzofuran12(3H)-onu (1,1 g, 0,007 mola), zawartego w mieszaninie związków chemicznych, zawieszonego w wodzie (200 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i sączy. Przesącz zakwasza się do około pH 4 za pomocą 36% kwasu chlorowodorowego, a stały produkt odsącza się i suszy w 60°C. Stały produkt (0,8 g) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w metanolu zawierającym kroplę 98% kwasu siarkowego w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w 40°C pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (0,9 g) w postaci stałej substancji (temperatura topnienia /kryształy z metanol/ = 102103°C). 1H-NMR (CDCla, 250 MHz): δ 7,6 (1H, s), 7,6 (1H, d), 7,1-7,3 (3H, m), 4,2 (3H, s)ppm.

Przykład XXIII. Odzyskiwanie 31(α-metokey)1metylenobenzofucan-2(3H)-onu z mieszaniny związków chemicznych, poprzez wyodrębnioną sól sodową 3-(α-hydroksy)1metylenobenzo1 furan12(3H)1onu.

47% wodny roztwór wodorotlenku sodu (8,5 g, 0,1 mola) dodaje się do 3-(α-metoksy)1 wetylenobenzofuran12(3H)1onu zawartego w mieszaninie związków chemicznych, w ksylenie (20 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin i produkt odsącza się. Osad przemywa się wodą (10 g) i ksylenem (8 g) i suszy. Produkt (10 g) zawiesza się w wodzie (50 g) i zakwasza do wartości pH około 1 za pomocą 36% kwasu chlorowodorowego. Produkt odsącza się i suszy. Produkt (7,5 g) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w metanolu (40 g) zawierającym kroplę 98% kwasu siarkowego, w ciągu 8 godzin. Przez oddestylowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem wyodrębnia się związek tytułowy. (Temperatura topnienia /kryształy z metanolu/ = 102-103°C). 1H-NMR (CDCls, 250 MHz): δ 7,6 (1H, s), 7,6 (1H, d), 7,1-7,3 (3H, m), 4,2 (3H, s)ppm.

Przykład XXIV. Wytwarzanie soli wapniowej 31(α-hydcoksy)1metylenobenzofuran12(3H)1 onu z 31(α-wetoksy)1wetylenobenzofuran12(3H)1onu.

31(α1wetoksy)-wetylenobenzofuran-2(3H)-on (3,5 g, 0,02 mola) wprowadza się do tlenku wapnia (1,12 g, 0,02 mola) w wodzie (750 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym osad odsącza się. Osad przemywa się wodą (25 g) i suszy w 50°C, otrzymując związek tytułowy (3,3 g, temperatura topnienia = 270°C /rozkład/). 1 H-NMR (DMSO, 250 MHz): δ 9,2 (1H, s), 7,5 (1H, d), 6,7-7,0 (3H, m)ppm.

168 159 17

Przykład XXV. Wytwarzanie 3-(a-hydroksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu z jego soli wapniowej.

36% kwas chlorowodorowy (2,0 g) wprowadza się do zawiesiny soli wapniowej 3-(αhydroksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-onu (3 g, 0,015 mola) w wodzie (25 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym osad odsącza się. Osad przemywa się wodą (10 g) i suszy w 50°C, otrzymując związek tytułowy (2,3 g, temperatura topnienia = 169-171°C). ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): δ 8,1 (1H, s), 7,6 (1H, d), 7,1-7,3 (3H, m)ppm.

Przykład XXVI. Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze (V), w którym Z i oznacza chlor.

Roztwór toluenowy zawierający związek o wzorze (V) (w którym Zi oznacza chlor, 1,08 g) i związek o wzorze (IV) (w którym Z i oznacza chlor, 5,68 g) traktuje się kwasem paratoluenosulfonowym (0,285 g). Mieszaninę ogrzewa się w 85-90°C w ciągu 5 godzin, w próżni 130-220 mm Hg w celu oddestylowania metanolu utworzonego w reakcji. Następnie oddestylowuje się toluen w 80°C w próżni 15 mm Hg, otrzymując produkt, który poddaje się analizie za pomocą chromatografii cieczowej wobec znanej próbki standardowej i stwierdza, że zawiera związek tytułowy (6,23 g).

W tabeli zebrane są wytwarzania związków o wzorze (I), w którym W oznacza (CH3O)2CHCHCO 2CH3 (A) albo CH 3O · CH=CCO2CH3 (B); X oznacza tlen; R\ r2, R³ i R4 oznaczają wodór; a Z1 oznacza chlor. Warunki, w których wytwarzanie zostało przeprowadzone i ich wyniki również są podane w tabeli I.

W tabeli I stosuje się następujące skróty:

gc	= chromatografia gazowa	tButE	= eter III-rz.butylowy
NaOMe	= metanolan sodu	CC4	= tetrachlorek węgla
DCP	= 4,6-dichloropirymidyna	DEM	= dietoksymetan
FUR	= 3-(a-metoksy)-metyleno benzofuran-2(3H)-on	MIBK	= metyloizobutyloketon
MeOH	= metanol	THF	= tetrahydrofuran
MeAc	= octan metylu	DEE	= eter dietylowy
Xyl	= ksylen	ACN	= acetonitryl
Tol	= toluen	Pyr	= pirydyna
MeBut	= maślan metylowy

sO ‘C. '✓’Ι °ϊ Ή. ©- Ό.

οο ocT γν v? ν> t'·'-' ο- οο' οο* οο^- os οΓ oC

Tabela 1 υί >η κι ri sj ζϊ ιλ οο οο os ο >λ οο ο « η

Ο Ο Ο — ~ — Ν rs ri Tf¹ rt' ττ' τΓ »zf vf ο^ O οο of ττ~ so oo γ©

ΟΙΟίΟίΟΙΟΙΟΙΟΙΟΙΟΙΟΙίΝΟ^ΟΙΟίΟΙΟΙΟΙΟίΟΤΓηΟΊίουηΌΌ ri υί -i -- ·- κτΐ — ói — oś r-~ ο © <*ί σ\ οο οο^ «ζγ νγ —οο χγ τξ Ο_ »ζγ ©^ ο^ —νι ν-> r-~ so «ί ν> τίΟ Ο πγ

SO of —; — Ο- Tt Tf CN Oł — — — ο © Ο Ο OsOsOsOsOS00 00 00 00 00 0©00000©000000 os os os οο οο o» o- i— ιζΊΥΊΥΊΥΊΥΊΥΊτί^}·

0-0-0-0-0-0-0-0-0o- o- o- o- o- oI Ki o o o toooout—jOO©©©©©©©©©©©©©©© NfŃdrłNfNrirscsNcsnrjcscsirłcsirsrśdn νΊ©000000000»Λ0ΜΊ© ^•CMCNfslfslCMCMCN<NCM4r»sOcssOSO on — — k> «-,

O O Tt Tt © ©. ~ °ϊ ο^ so os^ χγ 'Ą t.· ©► ©„ ©^ °S. ®ϊ 'Π. Ή. ‘Π. **1 ’Ί Ώ. °°». °°~ °ϊ °ϊ os οο^ σ\ —ογ

OOnOsooiCMiriri — MTl — ιτιτίττοι/τ ο^ r| ~ >/Ί ΙΛ ΙΛ > 1/Ί >/Ί ·>τ OJ ι/Ί — — ~ ΥΊ_ —<Ν —Ι> r>

Os Os οο οο ο-“ ο- ο-* κ? <η νΓ χ? sr? vf rf' ττ' of of Φ <<Γ of 7? of

O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-sO^SOTrTt^f*-,

V*) — —- ΙΓ) ΙΟ

OS — — ’Τ,

Ο Ο 'J t ττ

4; — —' c γ. —

Λ § rX X υ υ 3 Uj u X υυυ — ^4 'ο

Ο Ο < < β =< Ο — λ ϋ ί >.£ — — u S 5 ϋ X ΰ X

2ŻŻXXŻf— żh21*łXŻSSuQŻŻ[— ωη ο ο υ u X __ υ ο) _ _

U. < < U.U.<<U.OZU.<U.< Ζ Ζ ρ“οΧΧΧ4:υι^ΐ >υ ο υ

(I) (II)

(III)

(IV)

(V)

(VI) (VII)

(VIII) (IX)

CH.OCHj

O (X)

(XI) (XII) (XIII) (XIV)

(XVI)

OH

SCHEMAT I c°₂h

(IX)

SCHEMAT II

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,50 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania związków pirymidynowych o wzorze (I), w którym W oznacza grupę (CH 3O )₂CH · CHCO2CH3 lub CH 3O · CH = CCO2CH 3, Z¹ oznacza atom chlorowca, a R.1, R², R³ i R⁴ niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy C-i-4-alkilowe lub Ci-4-alkoksylowe, znamienny tym, że a) związek o wzorze (II), w którym Ri, R2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3, w którym R oznacza metal, a następnie b) produkt z etapu a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w którym Z1 i Z² oznaczają atomy chlorowca.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w obecności metanolu.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etapy a) i b) prowadzi się w obecności metanolu.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy o wzorze (II), w którym R¹, R2, R³ i r4 oznaczają atomy wodoru.