PL168389B1 - Sposób wytwarzania 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuranonów PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 3-(a-metoksy)-metyle- nobenzofuranonów o ogólnym wzorze (II), w którym R 1, R2, R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupy C 1-4-alkilowe, C 1-4-alko- ksylowe, acetoksylowe lub acylowe, znamienny tym , ze zwiazek o wzorze (XIV), w którym R1, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z ortomrówczanem trimetylowym. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuranonów, które są związkami pośrednimi w sposobie wytwarzania związków fenoksypirymidynowych, które z kolei można stosować jako związki pośrednie do otrzymywania substancji grzybobójczych.

Wiadomo, że 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-on można wytwarzać drogą metylowania 3-formylobenzofuran-2(3H)-onu za pomocą diazometanu lub metanolowego kwasu siarkowego [J. A. Elix i B. A. Ferguson w Australian Journal of Chemistry 26(5) 1079-91 (1973)].

Podaje się, że próby formylowania benzofuran-2(3H)onu nie zostały uwieńczone sukcesem [A. D. Harmon i C. R. Hutchinson w Journal of Organic Chemistry 40(24) 3474-3480 (1975)].

Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuranonów o ogólnym wzorze (Π) i ich stereoizomerów, w którym R1 r2, R³, r4 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy C1-4-alkilowe, CM-alkoksylowe, acetoksylowe lub acylowe, przy czym sposób polega na reakcji związku o wzorze (XIV), w którym R\ r2 r3 i R* mają znaczenie wyżej podane, z ortomrówczanem trimetylowym. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności środka aktywującego, takiego jak bezwodnik kwasowy.

Grupa alkilowa i grupy alkilowe w grupach alkoksylowych, chlorowcoalkilowych i chlorowcoalkoksylowych mają łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają na przykład metyl, etyl,‘n-propyl, izopropyl, n-butyl lub ΠΣ-rz.butyl.

Chlorowiec obejmuje fluor, brom i jod, lecz korzystnie oznacza chlor.

Grupa acylowa obejmuje grupę karbacylową, która oznacza grupę C1-6-alkanoilową (na przykład acetylową) i benzoilową (w której grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez chlorowiec, Ci-4-alkoksy lub C1-4-alkil).

Związki o ogólnym wzorze (II) mogą występować w postaci dwóch izomerów geometrycznych, określających jako izomery (E) i (Z). Sposób według wynalazku w wyniku daje głównie izomery (E).

Korzystnie wszystkie podstawniki R1 r2, r3 i r4 oznaczają wodór.

Związek o wzorze (II) można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze (XIV) z ortomrówczanem trimetylowym w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład ortomrówczanie trimetylowym albo obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład toluen), pod odpowiednim ciśnieniem, korzystnie w zakresie 1-5 atmosfer, zazwyczaj pod ciśnieniem atmosferycznym i w odpowiedniej temperaturze (korzystnie w zakresie 20-180°C, zwłaszcza 90-130°C (na przykład 95-110°C)). W reakcji tej wraz z ortomrówczanem trimetylowym korzystnie stosuje się bezwodnik kwasowy, (korzystnie bezwodnik kwasu alkilowego (na przykład bezwodnik octowy lub bezwodnik izomasłowy)), a jako odpowiedni rozpuszczalnik

168 389 można stosować bezwodnik kwasowy, ortomrówczan trimetylowy albo mieszaninę tych dwóch i/lub obojętny rozpuszczalnik, taki jak rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład toluen.

Związek o wzorze (II) można też wytwarzać drogą sposobu 2-etapowego. Pierwszy etap polega na cyklizacji związku o wzorze (IX), korzystnie za pomocą ogrzewania, korzystnie w obecności innego odpowiedniego kwasu (na przykład lodowatego kwasu octowego), który korzystnie występuje w ilościach katalitycznych, ewentualnie w odpowiednim wysokowrzącym i obojętnym rozpuszczalniku ((akimjak rozpuszczalnik węglowodorowy (na przykład toluen lub ksylen)) w odpowiedniej temperaturze, korzystnie 20-250°C, zwłaszcza 50-200°C, na przykład 90-150°C, i pod odpowiednim ciśnieniem w zakresie 0,1 -10 atmosfer, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym lub autogenicznym. W przypadku stosowania rozpuszczalnika temperaturą, przy której prowadzi się cyklizację, jest korzystnie temperatura wrzenia danego rozpuszczalnika lub jego azeotropu z wodą. Wodę utworzoną podczas cyklizacji korzystnie usuwa się podczas reakcji.

Drugi etap polega na reakcji produktu cyklizacji związku o wzorze (IX) z ortomrówczanem trimetylowym w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład ortomrówczanie trimetylowym i/lub obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład toluen) i w odpowiedniej temperaturze (korzystnie 20-180°C, zwłaszcza 90-130°C, na przykład 95-110°C), otrzymując związek o wzorze (II). W reakcji tej wraz z ortomrówczanem trimetylowym korzystnie stosuje się ponadto bezwodnik kwasowy (korzystnie bezwodnik kwasu alkilowego (na przykład bezwodnik octowy lub bezwodnik izomasłowy). W tym przypadku odpowiednim rozpuszczalnikiem może być bezwodnik kwasowy albo mieszanina ortomrówczanu trimetylowego i bezwodnika kwasowego.

Prawdopodobnie produktem cyklizacji związku o wzorze (IX) jest związek o wzorze (XIV). Te dwa etapy tego procesu 2-etapowego można połączyć w proces jednoreaktorowy.

Związek o wzorze (II) można też wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze (IX) z bezwodnikiem kwasowym (korzystnie bezwodnikiem kwasu alkilowego (na przykład bezwodnikiem octowym lub bezwodnikiem izomasłowym)) i ortomrówczanem trimetylowym, ewentualnie w odpowiednim rozpuszczalniku (naprzykład bezwodniku octowym lub ortomrówczanie trimetylowym albo w mieszaninie tych dwu i/lub ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład toluen lub ksylen), w odpowiedniej temperaturze (korzystnie 20-250°C, zwłaszcza50-200°C na przykład 90-150°Q i pod odpowiednim ciśnieniem w zakresie 0,1-10 atmosfer, korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym lub autogenicznym.

Związek o wzorze ogólnym (II) można też wytwarzać przez reakcję mieszaniny związków o wzorze (XIV) i (IX) z ortomrówczanem trimetylowym i bezwodnikiem kwasowym (korzystnie bezwodnikiem kwasu alkilowego (na przykład bezwodnika octowego lub bezwodnika izomasłowego), ewentualnie w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład bezwodniku octowym lub ortomrówczanie trimetylowym albo w mieszaninie tych dwu albo w mieszaninie jednego lub obydwu z obojętnym rozpuszczalnikiem, takim jak rozpuszczalnik węglowodorowy, na przykład toluen lub ksylen), w odpowiedniej temperaturze (korzystnie 20-250°C, zwłaszcza 50200°C, na przykład 90-150°C) i pod odpowiednim ciśnieniem, korzystnie w zakresie 0,1-10 atmosfer, zwykle pod ciśnieniem atmosferycznym lub autogenicznym.

W odpowiednich warunkach bezwodnik kwasowy (na przykład bezwodnik octowy) może reagować z ortomrówczanem trimetylowym, tworząc karboksylan dimetoksymetylowy (na przykład octan dimetoksymetylowy). Tak więc, według innej alternatywy związek o wzorze (II) można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze (XIV) z karboksylanem dimetoksymetylowym (korzystnie octanem dimetoksymetylowym) w odpowiedniej temperaturze, korzystnie w zakresie 20-180°C, zwłaszcza 90-130°C (na przykład 95-100°C). W innym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (II) i jego stereoizomerów, przy czym sposób ten polega na reakcji związku o wzorze (XIV) z karboksylanem dimetoksymetylowym w odpowiedniej temperaturze, korzystnie w zakresie 20-180°C, zwłaszcza 90-130°C (na przykład 95-110°C).

We wszystkich procesach wytwarzania związku o wzorze (II) korzystnejest, aby aparatura, w której przeprowadza się proces, była dostosowana do możliwości usuwania lotnych produktów ubocznych.

168 389

Związek o wzorze (X) stanowi 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuran-2(3H)-on.

Związki o wzorze (IX) można wytwarzać metodami standardowymi znanymi z literatury. Dodatkowo do sposobów opisanych wyżej dla wytwarzania związków o wzorze (XIV) ze związków o wzorze (IX), związki o wzorze (XIV) można otrzymywać metodami opisanymi w literaturze.

Związki o wzorze (II) są związkami pośrednimi w sposobie wytwarzania związków fenoksypirymidynowych o wzorze (I), w którym W oznacza (OUObCHJUCOjCIH. albo CH3O· • CH=CCO2CH3; Z¹ oznacza atom chlorowca; a R¹, R², r3 i R⁴ niezależnie od siebie oznaczają atomu wodoru, chlorowca, grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, ace^oksylowe lub acylowe. Sposób ten obejmuje etapy: (a) związek o wzorze (II), w którym R\ r2, R³ i R⁴ mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3, w którym R oznacza metal; i (b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w którym Z11 z2 oznaczają atomy chlorowca.

Związki o wzorze (I) można stosować jako związki pośrednie do wytwarzania związków grzybobójczych o wzorze (VI), w którym R1 r2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane, a Y i Z niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy cyjanowe, Ci-4-aHdiowe, Ci-4-chlorowcoidkilowe, Cic-dkoksylowe, Ci-4-chlorowcoiakoksylowe, CSNH2, CONH2 lub nitrowe.

Sposób ten obejmuje następujące etapy:

(a) związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ROCH3;

(b) produkt z (a) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III); i

1) (c) usuwa się metanol ze związku o wzorze (I), w którym W oznacza grupę (CH3O)2CHCHCO2CH3, w mieszaninie produktów z (b); i (d) produkt z (c) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII), w którym Z i Y mają znaczenie wyżej podane; albo

2) (c) produkt z (b) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII), w którym Z i Y mają znaczenie wyżej podane; i (d) (i) oddziela się związek o wzorze (VI); albo (ii) usuwa się metanol ze związku o wzorze (VIII), w którym R1 r2, r3, r4, Y i Z mają znaczenie wyżej podane, w mieszaninie produktów z (c); albo (iii) oddziela się związek o wzorze (VIII) z mieszaniny produktów z (c) i usuwa z niego metanol; albo

3) (c) oddziela się związki o wzorze (I), w którym W oznacza (CH3))CHCHCO2CH3 i CH3O-CH=CCC2CH3 , w mieszaninie produktów z (!)); i (d) ii) związek o wzorce II) , w któy/m W oznacza CH3O· CH=CCO2CH3, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII), w którym Y i Z mają znaczenie wyżej podane; albo (ii) związek o wzorze (I), w którym W oznacza (CH3O)2CHCHCO2CH3, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII); i z tak otrzymanego produktu usuwa się metanol; albo (iii) usuwa się metanol ze związku o wzorze (I), w którym W oznacza (CH3O)2CHCHCO2CH3, i tak otrzymany produkt poddaje reakcji ze związkiem o wzorze (VII), w którym Y i Z mają znaczenie wyżej podane.

Przykłady

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie reakcje prowadzi się w atmosferze azotu.

Tam gdzie podano, dane NMR są selektywne; nie próbowano podawać każdego sygnału. Wszędzie stosowano następujące skróty:

mpt = temperatura topnienia brs = szeroki sing^er^t s = singlet gc chromatografia gazowa d = dublet m == multiplet t = triplet MS == widms masowe

Przykład I. Przykład ten ilustruje wytwarzanie 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuran2(3H)-onu.

Benzofuran-2(3H)-on (10,2 g), bezwodnik octowy (30 cm3) i ortomrówczan trimetylowy (12,1 g) miesza się w 100-105°C przez 12 godzin. W tym czasie ciecze o niskiej temperaturze wrzenia zbiera się, stosując aparat Deana i Starka.

Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia i zatęża pod obniżonym ciśnieniem (stosując łaźnię wodną o temperaturze 60°C) i otrzymuje brunatną substancję stałą. Substancję te rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ot) i roztwór ten przemywa się wodą (2 x 50 cm3) i

168 389 zatęża pod obniżonym ciśnieniem (stosując łaźnię wodną o temperaturze 60°C i otrzymuje surowy produkt (13,5 g). Pewną ilość tego surowego produktu dodaje się do surowego produktu z podobnych doświadczeń i cały surowy produkt roztwarza się w metanolu i traktuje węglem aktywnym. Następnie roztwór metanolowy ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, chłodzi do temperatury poniżej 10°C, sączy, a pozostałość przemywa zimnym metanolem. Pozostałość suszy się w 50°C pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując szarawo-białą substancję stałą o temperaturze topnienia 102-103°C.

Produkt z podobnego doświadczenia daje następujące dane fizyczne: ¹H-NMR (CDCb, 250 MHz): δ 7,6 (1H, s); 7,6-7,1 (4H, m); 4,15 (3H, s) ppm.

¹³C-NMR (CDCls, 62,9 MHz): δ 169,9, 160,1, 152,0, 128,3, 123,9, 123,0, 122,8, 110,4, 103,9, 63,9 ppm. MS: cząsteczkowy jon m/z 176.

Przykład Π. Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania 3-((a-metoksy)-metyleno)-5chloro-benzofuran-2(3H)-onu.

5-Chloro-benzofuran-2(3H)-on (4 g, 0,02 M), bezwodnik octowy (16,7 g, 0,16 M) i ortomrówczan trimetylowy (4,24 g, 0,04 M) ogrzewa się do 100°C przez 2 godziny. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 20°C, po czym zatęża pod obniżonym ciśnieniem (łaźnia wodna w 70°C), otrzymując surowy produkt w postaci ciemno czerwonej smoły (3,7 g).

Smołę rozpuszcza się w gorącym metanolu (5 ml) i otrzymany roztwór pozostawia do ochłodzenia. Z roztworu wykrystalizowuje substancja stała.

Powyższe postępowanie rozpuszczania surowego produktu w gorącym metanolu i następnie gromadzenia krystalicznej substancji stałej powtarza się dwukrotnie, otrzymując związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej (0,3 g) o temperaturze topnienia 128-130°C. ’H-NMR (CDCb, 250 MHz): δ 7,6 (1H, s); 7,6-7,0 (3H, m); 4,2 (3H, s) ppm.

Przykład III. Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania 3-((a-metoksy)-metyleno)5-acetoksy-benzofuran-2(3H)-onu.

Bezwodnik octowy (25 ml) i 5-hydroksy-benzofuran-2(3H)-on (1 g, 0,0067 M) miesza się w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, w ciągu 10 minut. Po upływie tego czasu dodaje się ortomrówczan trimetylowy (1,06 g, 0,01 M) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa w 100°C (±5°C) w ciągu 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i z mieszaniny oddziela różową substancję stałą.

Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem (łaźnia wodna o temperaturze 70°C) i otrzymuje pozostałość zawierającą różową substancję stałą. Różową substancję stałą rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml) i otrzymany roztwór przemywa zimną wodą (50 ml). Następnie warstwę organiczną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem (łaźnia wodna o temperaturze 70°C) i otrzymuje związek tytułowy w postaci kryształów w formie różowych igieł (1,15 g) o temperaturze topnienia 206-2W°C. Ή-NMR (CDCb, 250 MHz): δ 7,6 (1H, s), 7,4-6,9 (3H, m); 4,2 (3H, s); 2,3 (3H, s) ppm.

^BC-NMR (CDCl3, 100,6 MHz) δ 169,8, 169,5, 160,7, 149,0, 146,6, 123,2, 121,0, 116,3, 110,6, 103,4, 63,8,21,1 ppm.

108389

1618389

(III)

(IV)

168 389

(VII)

(VIII) (IX)

168 389

Ccc

CH.OCH, (X)

(xi)

CH.OH (XII) ^*0 (XIII)

(XIV)

(XVI) ^\^^cH₂ ^CO28 (XVII)

OH

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania 3-(a-metoksy)-metylenobenzofuranonów o ogólnym wzorze (II), w którym R¹, R², R³ i R⁴ niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, chlorowca, grupy C1-4-alkilowe, C1-4-alkoksylowe, acetoksylowe lub acylowe, znamienny tym, że związek o wzorze (XIV), w którym R1 r2, r3 i r4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z ortomrówczanem trimetylowym.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności bezwodnika kwasowego.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (XIV), w którym R1 r2, r3 i r4 oznaczają atomy wodoru.