KR20000010894A - 탁센유도체들과 그 제조방법 및 이들을 함유한 제제 - Google Patents
탁센유도체들과 그 제조방법 및 이들을 함유한 제제Info
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Abstract
본 발명은 10-데아세틸-바카틴III, 14-하이드록시-10-데아세틸-바카틴III, 19-하이드록시-10-데아세틸-바카틴III과 이들의 13번째탄소(C13)위치의 에스테르로부터 출발하여 각각의 10-데하이드로-유도체들을 하이드라진, 하이드록실아민과 그 유도체들과 반응시킴으로써 제조되는 탁센유도체들에 관한 것이다.
신규한 화합물들은 7번탄소와 9번탄소위치에 피라졸린그룹을 갖고 있다. 이들 화합물중 13번탄소위치에서 치환된 이소세린과의 에스테르를 형성하고 있는 것들은 정상세포나 저항성암세포의 증식을 억제하고 세포자살(apoptosis)을 유발함으로써 항암작용을 나타낸다. 이들 화합물들은 그 기본적인 특성으로 인하여 유독성인 계면활성제를 사용할 필요없이 염의 형태로 수용성용매에 용해하여 투여할 수 있다.
Description
본 발명은 10-데아세틸-바카틴III, 14-하이드록시-10-데아세틸-바카틴III, 19-하이드록시-10-데아세틸-바카틴III과 이들의 13번째 탄소(C13)위치의 에스테르로부터 출발하여 각각의 10-데하이드로-유도체들을 하이드라진, 하이드록실아민과 그 유도체들과 반응시킴으로써 제조되는 탁센유도체들에 관한 것이다.
신규한 화합물들은 7번탄소(C7)와 9번탄소(C9)위치에 피라졸린그룹을 갖고 있다. 13번탄소(C13)위치에서 C3'위치와 NH위치에 관능기를 갖는 이소세린과의 에스테르는 생체내(in-vivo) 항암활성뿐만아니라 거의 모든 인간암종세포주에 대해서 세포독성작용을 갖고 있다. 본 발명의 화합물들은 강력한 세포독성제들이며, 특히 기존의 알려진 항암제들(antiblastics)에 저항성을 보이는 세포들에게 유효하며 이들 세포들에게 세포자살(apoptosis)을 강력하게 유발시키는데 이 작용은 암치료에 있어서 매우 중요한 작용이다.
본 발명의 화합물들은 다음과 같은 일반구조식(1)을 갖는다.
상기식에서 R1과 R2는 수소원자이거나 또는 R1은 수소이고 R2는 수산기, 알콕시 또는 아실옥시그룹이거나 또는 R1과 R2가 함께 합하여 다음과 같은 구조식을 갖는 환상카보네이트 또는 환상치오카보네이트 그룹을 이룬 것이고,
R₃는 수소 또는 수산기이고,
R4는 수소 또는 하기 구조식(2)의 이소세린잔기를 나타내며,
상기식에서 R5는 탄소수 하나 내지 다섯개(C1-C5)의 알킬 혹은 탄소수 두개 내지 다섯개(C2-C5)의 알케닐그룹 혹은 아릴잔기이고, R6는 R5과 동일하거나 혹은 3급-부톡시그룹을 의미한다. 아릴그룹으로서 바람직한 것은 페닐그룹이고, 알콕시그룹으로서 바람직한 것은 메톡시 또는 에톡시그룹이며, 바람직한 아실옥시그룹은 아세톡시그룹이다.
일반구조식(1)의 화합물들은 다음 구조식(3)의 탁센으로부터 출발하여 제조하는데,
상기식에서 R1, R2, R3및 R4는 각각 위에서 정의한 바와 같으며, 이들을 알코올중에서, 바람직하게는 메타놀중에서, 하이드라진과 반응시킴으로써 제조한다.
반응결과 7번탄소(C7)위치에서 두종류의 광학이성체 알파와 베타가 얻어지는데 이들은 분획결정화(fractional crystallization)로 분리하거나 더욱 좋게는 예를들면 실리카겔 칼럼과 에틸아세테이트와 헥산혼합액을 전개제로 사용하여 크로마토그래피를 하여 분리할 수 있다.
하이드라진과 반응시키면 베타이성체가 약 8대 2의 비율로 더 많이 형성된다. 그러므로, 이 두가지 이성체들도 본 발명의 목적물이 된다. 이 반응은 바카틴III이나 14-베타-하이드록시-바카틴 Ⅲ 또는 피리딘용매중에서 포스겐이나 치오포스겐과 반응하여 제조된 해당카보네이트나 치오카보네이트들(이태리특허출원 MI95A000533 및 MI95001022 참조), 이외에도 13번위치의 탄소(C13)가 이미 에스테르화된 제품, 예를 들면, 파클리탁셀, 세팔로만닌, 도세탁셀, 그리고 이들의 반합성동족체들에게도 적용될 수 있다. 위에서 말한 화합물들은, 메타놀액중에서 하이드라진과 반응시킴으로써 10번위치의 탄소(C10)의 아세테이트를 제거한 다음 구리아세테이트(copper acetate)로 산화시켜 10-데하이드로- 유도체들을 만든 다음(전술한 이태리특허출원 참조요) 이들을 직접 하이드라진으로 처리하여 바로 해당하는 피라졸린유도체들로 전환시킨다. 이 전환반응의 수율은 각 과정에서 모두 거의 정량적이다. 이 피라졸린유도체들은 그대로 사용될 수 있으며 세포독작용에 관한 한 출발물질에 비하여 필적할만한 또는 우수한 활성을 갖고 있다. 얻어진 피라졸린유도체들은 촉매존재하에 수소첨가반응을 시켜 디하이드로유도체로 전환하거나 질소원자에 유도체를 만들 수도 있다.
실예로서 제조된 몇가지 화합물들에 대한 세포독작용을 기재한다.
본 발명의 화합물들은 바람직하게는 파클리탁셀이나 도세탁셀과 비교할때 13번탄소(C13)위치에 유도된 형태의 사슬을 갖고 있는데, 페닐이소세린의 페닐이 이소부틸이나 이소부테닐 혹은 프로페닐그룹으로 치환된 형태의 구조로 되어 있다.
본 발명의 화합물들은 기존의 여러가지 약제학적 제제로 배합될 수 있다. 예를들면, 주성분의 안정성을 저하시키거나 심장독성을 증가시키는 금속양이온을 제거한 피마자유를 폴리옥시에틸렌으로 처리한 용액에 주성분을 배합시킨 액제나 다른 부형제들과 배합된 형태 즉 폴리소르베이트나 인지질들과의 배합된 처방을 만들수 있는데 특히 후자와는 리포좀형태를 만든다. 또한 본 발명의 화합물들은 싸이클로덱스트린 올리고머들 특히 베타싸이클로덱스트린, 감마싸이클로덱스트린과 함께 마쇄하거나 혹은 약제학적으로 적합한 산과 반응시켜 염을 만든다음에 완전한 수용성제제로 적용할 수 있다. 이하 실시예들은 본발명의 내용을 잘 예시해 준다.
(실시예1)
10-데아세틸-10-데하이드로-바카틴III의 2- 또는 베타-피라졸린의 합성.
10-데아세틸-10-데하이드로-바카틴III 1그램(1.845밀리몰상당량)을 15밀리리터의 메타놀에 현탁시킨 용액에 10% 하이드라진용액 11.7밀리리터(31.5밀리몰상당량)을 가한다. 이 현탁액을 환류시키면 10분후에 맑은 용액이 된다. 반응종점은 실리카겔을 사용한 박층크로마토그래피를 실시하여 10-데아세틸-10-데하이드로-바카틴III의 흔적이 완전히 소실된 것을 관찰할때 까지로 한다.(전개용매:클로로포름-아세토니트릴의 2:1 혼합용매)
두시간후, 반응혼합물을 물로 희석시키고 염산 100밀리리터를 가하여 산성으로 한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기용매층을 분리하여 황산나트륨 데시케이타에서 농축건조시킨다.
잔류물을 가지고 실리카겔컬럼을 사용한 크로마토그래피를 실시하여 정제한다(실리카겔 40그램, 전개제: 헥산-에틸아세테이트의 1:1혼합용매). 베타-피라졸린 687밀리그램과 알파-피라졸린 208밀리그램을 얻었으며, 각각 다음과 같은 물리화학적, 분광학적특성을 갖고 있었다.
(실시예2)
10-데아세틸-10-데하이드로-파클리탁셀 피라졸린의 합성.
10-데하이드로-파클리탁셀 400밀리그램(0.49밀리몰상당량)을 메타놀 10밀리리터에 녹이고 여기에 순수한 하이드라진 1 밀리리터를 10밀리리터의 메타놀에 희석하여 조제한 하이드라진용액 10몰당량(4.9밀리몰, 1.5밀리리터)를 가한다. 두시간 후 반응혼합물을 물로 희석하고 3밀리리터의 묽은 염산용액을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기용매층을 역세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 증발건고한다. 건조잔류물을 10그램의 실리카겔층을 통과시키고 헥산-에틸아세테이트 1:1 혼합용매로 전개하여 크로마토그래피를 실시하여 파클리탁셀-베타-피라졸린을 함유한 분획을 회수한다. 다음과 같은 특성을 갖는 화합물 250밀리그램을 얻었다.
m.p. 190℃, MS 823 (M+NH4)+and1H-NMR and13C-NMR in agreement with the structure.
(실시예3)
10-데하이드로-13-(N-Boc-페닐이소세리닐)-10-데아세틸바카틴III 의 합성.
도세탁셀 1그램을 건조메타놀 50밀리리터에 녹인 다음 교반하면서 잘게 갈은 구리아세테이트 3.71그램을 가하고 반응혼합물을 실온에서 6시간 교반한다. 녹지않은 구리아세테이트는 여과하여 제거하고 용액을 물로 희석한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기용매층을 묽은 암모니아용액으로 역세척한 후 건조농축하여 건고시킨다. 수율 85%로 미황색의 고체가 얻어졌으며 분석결과 10-데하이드로-13-(N- Boc-페닐이소세리닐)-10-데아세틸-바카틴III로 동정되었다. M+801.
(실시예4)
13-(N-Boc-페닐이소세리닐)-10-데하이드로-10-데아세틸-바카틴III 피라졸린의 합성.
10-데하이드로-13-(N-Boc-페닐이소세리닐)-10-데아세틸-바카틴III 390밀리그램(0.49밀리몰상당량)을 10밀리리터의 메타놀에 녹이고 여기에 순수한 하이드라진 1 밀리리터를 10밀리리터의 메타놀에 희석하여 조제한 하이드라진용액 10몰당량(4.9밀리몰, 1.5밀리리터)를 가한다. 두시간 후 반응혼합물을 물로 희석하고 3밀리리터의 묽은 염산용액을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기용매층을 역세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 증발건고한다. 건조잔류물을 10그램의 실리카겔층을 통과시키고 헥산-에틸아세테이트 1:1 혼합용매로 전개하여 크로마토그래피를 실시하여 도세탁셀-베타-피라졸린을 함유한 분획을 회수한다. 다음과 같은 특성을 갖는 화합물 280밀리그램을 얻었다.
m.p. 190℃, MS 823 (M+NH4)+and1H-NMR and13C-NMR in agreement with the structure.
(실시예5)
13-(N-Boc-3'-이소부틸)-이소세리닐-10-데하이드로바카틴III 피라졸린의 합성.
13-(N-Boc-3'-이소부틸)-이소세리닐-10-데하이드로바카틴III 100밀리그램(0.12밀리몰 상당량)을 2밀리리터의 에타놀에 녹인 용액에 신선하게 조제한 10% 하이드라진에타놀용액(1.2밀리몰, 0.38밀리리터 에타놀) 10몰당량과 하이드라진 15몰당량을 12시간 간격으로 차례로 가한다. 3일후, 탈아세틸화반응이 완료되면 반응혼합물을 물로 세척하고 묽은 염산 2밀리리터를 가한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기용매층을 물로 세척하여 중성이 되게한 다음 건조농축하여 건고시킨다. 잔류물에 대해 에틸아세테이트-헥산의 4:6 혼합용매를 전개제로 하여 실리카겔칼럼을 통과시켜 크로마토그래피를 실시한다. 13-(N-Boc-3'-이소부틸)-이소세리닐-10-데하이드로바카틴III 67밀리그램이 얻어진다.
13-(N-Boc-3'-이소부틸)-이소세리닐-10-데아세틸바카틴III 57밀리그램(0.07밀리몰 상당량)을 3밀리리터의 메타놀에 녹인 용액에 Cu(OAc)2분말 15몰당량을 가하고 전체액을 6시간동안 교반한다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기용매층을 암모니아액으로 세척하고 물로 희석하여 중성으로 한 후 농축하여 건고한다. 잔류물을 3밀리리터의 메타놀에 녹이고 10% 하이드라진에타놀용액 20몰당량을 가한다. 반응혼합물을 두시간동안 환류시키면서 박층크로마토그래피를 실시하여 용매가 전부 제거될때까지 반응시킨다. 반응혼합물을 물로 희석하고 묽은염산을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기용매층을 물로 세척하고 농축건조하여 건고시킨다. 잔류물에 대해 헥산-에틸아세테이트 1:1 혼합용매를 전개제로 하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시한다. 베타-피라졸린 29.2밀리그램과 알파-피라졸린 11밀리그램을 얻는다.
(실시예6)
13-(N-Boc-페닐이소세리닐)-1,14-카보네이트-10-데하이드로-10-데아세틸-바카틴III 피라졸린의 합성.
N-Boc-14-하이드록시탁솔-1,14-카보네이트 100밀리그램(0.11밀리몰상당량)을 메타놀 3밀리리터에 녹인 용액에 신선하게 조제한 10% 하이드라진 에타놀용액(1.12밀리몰, 에타놀용액 0.36밀리리터) 10몰당량을 가하고 12시간 후 다시 10몰당량을 가한다(전체추가 몰당량:20). 박층크로마토그래피를 실시하여 반응을 조절한다.(전개용매 Ex-EtOAc 3:7) 48시간후 반응혼합물을 물로 희석하고 묽은 염산 2밀리리터를 가한 다음 에틸아세테이트로 추출하고(3회) 유기용매층을 소금물로 세척하고 여과, 건조, 증발하여 컬럼크로마토그래피를 실시하여 분리하여(처음에 Ex-EtoAc 6:4, 그후 5:5) 출발제품 30밀리그램과 10-데아세틸 유도체 40밀리그램을 얻는다.
10-데아세틸 유도체 40밀리그램(0.05밀리몰 상당량)을 메타놀 3밀리리터에 녹인 용액에 Cu(OAc)2분말(0.69밀리몰, 138밀리그램) 15몰당량을 가한다. 반응은 24시간동안 지속하며 박층크로마토그래피를 실시하여 조절한다(전개용매 Ex-EtOAc 3:7). 반응혼합물을 물로 세척한 후 에틸아세테이트로 추출한다.(3회) 유기용매층을 암모니아-물 1:5 혼합용액으로 세척하고(2회) 이어서 소금물로 세척한다. 유기용매층을 증발시키면 미황색의 고체가 거의 정량적으로 얻어진다.
Cu(OAc)2로 산화하여 얻은 조생산품을 2밀리리터의 메타놀에 녹인 다음 10% 하이드라진 에타놀용액(0.8밀리몰, 에타놀용액 0.25밀리리터) 20몰당량을 가한다. 반응혼합물을 두시간 동안 환류시키면서 반응과정을 박층크로마토그래피를 실시하여 조절한후(전개용매 Ex-EtOAc 3:7) 이어서 물로 희석하고 묽은염산 2-3밀리리터를 가한 다음 에틸아세테이트로 추출한다.(3회) 유기용매층을 소금물로 세척하고 건조, 혼합, 여과, 증발하여 Ex-EtOAc 혼합용매를 처음에는 6:4의 비율로 나중에는 5:5의 비율로 사용하여 컬럼크로마토그래피를 실시하여 피라졸린 10.5밀리그램(알파와 베타의 혼합물)을 얻는다.
Claims (11)
- 하기 일반식(1)로 표기되는 화합물:상기식에서, R1과 R2는 수소원자이거나 또는 R1은 수소이고 R2는 수산기, 알콕시 또는 아실옥시그룹이거나 혹은 R1과 R2가 함께 합하여 하기와 같은 구조식을 갖는 환상카보네이트 또는 환상치오카보네이트 그룹을 이룬 것이고,R3는 수소 또는 수산기이고,R4는 수소 또는 하기의 일반식(2)로 표시되는 이소세린잔기를 나타내며,상기식에서, R5는 탄소수 하나 내지 다섯개(C1-C5)의 알킬 혹은 탄소수 두개 내지 다섯개(C2-C5)의 알케닐그룹 혹은 아릴잔기이고, R6는 R5와 동일하거나 혹은 3급 부톡시그룹을 의미한다.
- 제1항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 일반식(2)의 구조식으로 표현되는 잔기이고, 여기에서 R5,및 R6가 페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1, R2및 R3는 수소이고, R4는 일반식(2)로 표시되는 잔기로서, 여기에서 R5는 페닐이고 R6는 3급-부톡시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1, R2및 R3는 수소이고, R4는 일반식(2)로 표시되는 잔기로서, 여기에서 R5는 이소부틸이고 R6는 3급-부톡시인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 하나의 환상카보네이트그룹을 형성하고, R3는 수소이며 R4는 이소세린잔기로서, R5는 페닐이고 R6는 3급-부톡시인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 다음중에서 선택된 화합물:10-데아세틸-10-데하이드로-바카틴 III 2-알파- 또는 베타-피라졸린,10-데아세틸-10-데하이드로-파클리탁셀 피라졸린,10-데하이드로-13-(N-Boc-페닐이소세리닐)-10-데아세틸-바카틴 III,13-(N-Boc-페닐이소세리닐)-10-데하이드로-10-데아세틸-바카틴 III 피라졸린,13-(N-Boc-3'-이소부틸)-이소세리닐-10-데하이드로바카틴 III 피라졸린,13-(N-Boc-복-페닐이소세리닐)-1,14-카보네이트-10-데하이드로-10-데아세틸-바카틴 III 피라졸린,
- 하기의 일반구조식(3)으로 표시되는 탁센으로부터 출발하여 알코올중에서 하이드라진과 반응시켜 제1항의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 앞에서 정의한 바와 같다.
- 제8항에 있어서, 알코올용매가 메타놀인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구범위 제1항의 화합물중의 하나를 주성분으로 함유하고 적절한 담체와 혼합하여 조제한 약제학적조성물.
- 청구범위 제1항의 화합물을 세포독성제(cytotoxic) 및 항암의약품(antitumor medicament)의 제조에 사용하는 용도.
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