JP2008517951A - (3r,4s)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((s)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノン、すなわちエゼチミベの合成のための中間体の調製方法 - Google Patents
(3r,4s)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((s)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノン、すなわちエゼチミベの合成のための中間体の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008517951A JP2008517951A JP2007538200A JP2007538200A JP2008517951A JP 2008517951 A JP2008517951 A JP 2008517951A JP 2007538200 A JP2007538200 A JP 2007538200A JP 2007538200 A JP2007538200 A JP 2007538200A JP 2008517951 A JP2008517951 A JP 2008517951A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- fluorophenyl
- borane
- reaction mixture
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC1C=CC(C2(CC[C@](C(C(*3)C(CC4)C=CC4F)C(C=C4)=CCC4O*)C3=C)CC2)=CC1 Chemical compound CC1C=CC(C2(CC[C@](C(C(*3)C(CC4)C=CC4F)C(C=C4)=CCC4O*)C3=C)CC2)=CC1 0.000 description 7
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、少なくとも約97.5%の鏡像異性体純度を有する(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン(化合物2a)を包含する。本発明はまた、少なくとも97%の化学純度を有する化合物2aも包含する。本発明はさらに、下記式A:で表される化合物1から化合物2aを調製するための方法を包含する。本発明はまた、下記式B:[式中、RはH又はヒドロキシル保護基から成る群から選択される]で表される化合物から、下記式C:[式中、RはH又はヒドロキシル保護基から成る群から選択される]で表される化合物を調製するための方法も包含する。本発明はまた、好ましくは化合物2a−フォーム01を形成するための、化合物2aの調製方法も包含する。本発明に従って調製された化合物2a−フォーム01又は化合物2aからエゼチミベの調製方法、そのようなエゼチミベを含む組成物、及びそのような組成物を用いて、コレステロールを低めるための方法もまた包含される。
Description
本発明は、一定のヒドロキシ−アルキル置換されたアゼチジノンの合成のため化合物の調製に関する。より特定には、本発明は、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノン、その調製方法、及びエゼチミベ(ezetimibe)の調製へのその使用方法に関する。
発明の背景:
ヒドロキシ−アルキル置換されたアセチジノンは、アテローム硬化症の処理及び予防において高コレステロール血症剤として有用である。エゼチミベ、すなわち1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−[3−(4−フルオロフェニル)−3(S)−ヒドロキシプロピル]−ヒドロキシプロピル」−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−2−アセチジノンは、腸コレステロール及び関連するフィトステロール吸収の選択的インヒビターである。エゼチミベについての実験式はC24H21F2NO3であり、そしてその分子量は409.4である。エゼチミベは、エタノール、メタノール及びアセトンにおいて自由に非常に溶解性であり、そして水においては実質的不溶性である、白色結晶性粉末である。エゼチミベは、次の化学構造を有する:
ヒドロキシ−アルキル置換されたアセチジノンは、アテローム硬化症の処理及び予防において高コレステロール血症剤として有用である。エゼチミベ、すなわち1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−[3−(4−フルオロフェニル)−3(S)−ヒドロキシプロピル]−ヒドロキシプロピル」−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−2−アセチジノンは、腸コレステロール及び関連するフィトステロール吸収の選択的インヒビターである。エゼチミベについての実験式はC24H21F2NO3であり、そしてその分子量は409.4である。エゼチミベは、エタノール、メタノール及びアセトンにおいて自由に非常に溶解性であり、そして水においては実質的不溶性である、白色結晶性粉末である。エゼチミベは、次の化学構造を有する:
エゼチミベは、Merck/Schering-Plough Pharmaceuticalsにより製造されるZETIA(商標)における活性成分であり、そしてLDLコレステロール及び全コレステロールを低めるために高いコレステロールを有する患者への使用のためにアメリカ合衆国食品医薬品局により許容されている。
エゼチミベは、下記スキーム1に示されるように、Corey試薬の存在下でテトラヒドロフラン中、ボランジメチルスルフィド錯体又はボランテトラヒドロフラン錯体により(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン(化合物1)を還元し、そして続いて、ベンジル基を保護解除することにより調製され得る:
還元方法は、次の2種の異性体を生成する:化合物2a、又は(3R, 4R)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノン、及び化合物2b、又は(3R, 4R)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((R)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノン。化合物2aは、適切なキラリティーのエゼチミベを生成する所望の異性体である。化合物2bは、還元の間、及びエゼチミベを形成するための最終合成の間を除去するのが非常に困難である所望しない異性体である。化合物2bは典型的には、還元工程の間、約8〜10%の収率で生成されることが報告されている。
アメリカ特許第5,886,171号(‘171特許)は、化合物2aの結晶形が酢酸エチル−ヘキサン溶媒混合物から得られることを報告している。‘171特許に開示される化合物2aの結晶形はフォーム01として命名されている。
低い量の所望しない異性体化合物2bを有する化合物2aの調製方法についての必要性がある。
低い量の所望しない異性体化合物2bを有する化合物2aの調製方法についての必要性がある。
発明の要約:
1つの態様においては、本発明は、少なくとも約97.5%、好ましくは少なくとも98.5%及びより好ましくは少なくとも99%の鏡像異性体純度を有する化合物2aを包含する。
もう1つの態様においては、本発明は、面積%HPLCにより、約2.5%以下、より好ましくは約1.5%以下及びより好ましくは約1%以下の化合物2bを有する化合物2aを包含する。
1つの態様においては、本発明は、面積%HPLCにより、少なくとも約97%、好ましくは少なくとも約98%及びより好ましくは少なくとも99%の化学純度を有する化合物2aを包含する。
1つの態様においては、本発明は、少なくとも約97.5%、好ましくは少なくとも98.5%及びより好ましくは少なくとも99%の鏡像異性体純度を有する化合物2aを包含する。
もう1つの態様においては、本発明は、面積%HPLCにより、約2.5%以下、より好ましくは約1.5%以下及びより好ましくは約1%以下の化合物2bを有する化合物2aを包含する。
1つの態様においては、本発明は、面積%HPLCにより、少なくとも約97%、好ましくは少なくとも約98%及びより好ましくは少なくとも99%の化学純度を有する化合物2aを包含する。
1つの態様においては、本発明は、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン(化合物1)、及び環状エーテル、エーテル、ハロゲン化された炭化水素、芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を組合し、溶液を得;酸、キラル触媒及び十分な量のボラン還元剤を添加し、化合物2aを得;そして化合物2aを回収することを含んで成る化合物2aの調製方法を包含する。
好ましくは、前記方法は、少なくとも約97.5%、好ましくは少なくとも98.5%及びより好ましくは少なくとも99%の鏡像異性体純度を有する化合物2aを生成する。
1つの態様においては、本発明は、抗溶媒、例えばヘキサン又はヘプタンを用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することを含んで成る、化合物2aの調製方法を包含する。好ましくは、得られる化合物2aは、化合物2a−フォーム01である。
1つの態様においては、本発明は、抗溶媒、例えばヘキサン又はヘプタンを用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することを含んで成る、化合物2aの調製方法を包含する。好ましくは、得られる化合物2aは、化合物2a−フォーム01である。
本発明はさらに、トルエン、エタノール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン(MIBK)、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒から化合物2aを結晶化することを含んで成る、化合物2aの調製方法を包含する。好ましくは、結晶化された化合物2aは、化合物2a−フォーム01である、好ましくは、前記方法は、第1の結晶化段階の後に行われる。
もう1つの態様においては、本発明は、本発明の方法に従って調製された化合物2aを包含する。
もう1つの態様においては、本発明は、本発明の化合物2aをエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法を包含する。本発明はまた、本発明の方法に従って化合物2aを調製し、そして化合物2aをエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法も包含する。本発明はまた、それから調製されたエゼチミベも包含する。
もう1つの態様においては、本発明は、本発明の化合物2aをエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法を包含する。本発明はまた、本発明の方法に従って化合物2aを調製し、そして化合物2aをエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法も包含する。本発明はまた、それから調製されたエゼチミベも包含する。
もう1つの態様においては、本発明は、本発明の方法に従って化合物2a−フォーム01を調製し、そして化合物2a−フォーム01をエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法を包含する。本発明はまた、それから調製されたエゼチミベも包含する。
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法を包含し、ここで前記方法は、
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物;キラル触媒;少なくとも1つの蟻酸又はその塩、C3-C13第二アルコール、又はシクロヘキサジエンを包含する水素源;及び有機溶媒を組合し、そして生成物を回収することを含んで成る。
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法を包含し、ここで前記方法は、
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物、及びキラル触媒を、不活性ガス雰囲気下で組合し;有機塩基を添加し、反応混合物を得;反応混合物を、約4バール〜約40バールの水素圧にゆだね、生成物を生成し;そして生成物を回収することを含んで成る。
1つの態様においては、本発明は、本発明の方法に従って化合物2aを調製し、そして化合物2aをエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法を包含する。本発明はまた、本発明の方法のいずれか1つから調製されたエゼチミベも包含する。本発明はさらに、本発明の方法により調製されたエゼチミベ、及び少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
もう1つの態様においては、本発明は、本発明の方法により調製されたエゼチミベと、少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法を包含する。
1つの態様においては、本発明は、医薬組成物の製造のためへの本発明の方法により調製されたエゼチミベの使用を包含する。
もう1つの態様においては、本発明は、本発明の組成物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、コレステロールを低めるための方法を包含する。
1つの態様においては、本発明は、医薬組成物の製造のためへの本発明の方法により調製されたエゼチミベの使用を包含する。
もう1つの態様においては、本発明は、本発明の組成物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、コレステロールを低めるための方法を包含する。
本発明の特定の記載:
本明細書において使用される場合、用語“エゼチミベ−ケトン”とは、1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−[3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル]−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−2−アセチジノンを言及する。
ボラン還元剤による化合物1の還元は、次の2種の異性体、化合物2a及び化合物2bを生成する:
本明細書において使用される場合、用語“エゼチミベ−ケトン”とは、1−(4−フルオロフェニル)−3(R)−[3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル]−4(S)−(4−ヒドロキシフェニル)−2−アセチジノンを言及する。
ボラン還元剤による化合物1の還元は、次の2種の異性体、化合物2a及び化合物2bを生成する:
本発明は、少なくとも約97.5%、好ましくは少なくとも98.5%及びより好ましくは少なくとも99%の鏡像異性体純度を有する化合物2aを包含する。
本発明はまた、面積%HPLCにより、約2.5%以下、より好ましくは約1.5%以下及びより好ましくは約1%以下の化合物2bを有する化合物2aを包含する。
本発明はさらに、面積%HPLCにより、少なくとも約97%、好ましくは少なくとも約98%及びより好ましくは少なくとも99%の化学純度を有する化合物2aを包含する。
本発明はまた、面積%HPLCにより、約2.5%以下、より好ましくは約1.5%以下及びより好ましくは約1%以下の化合物2bを有する化合物2aを包含する。
本発明はさらに、面積%HPLCにより、少なくとも約97%、好ましくは少なくとも約98%及びより好ましくは少なくとも99%の化学純度を有する化合物2aを包含する。
本発明は、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン(化合物1)、及び環状エーテル、エーテル、ハロゲン化された炭化水素、芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を組合し、溶液を得;酸、キラル触媒及び十分な量のボラン還元剤を添加し、化合物2aを得;そして化合物2aを回収することを含んで成る化合物2aの調製方法を包含する。
環状エーテルの好ましい例は、置換されているか又は置換されていないC2-C10エーテル、例えば酸化エチレン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、2−アルキル(例えば、C1-C6)テトラヒドロフラン及び同様のものである。C4-C6環状エーテルが好ましい。
本明細書において使用される場合、用語“置換された”又は“置換基”とは、当業界において通常知られている成分を意味する。例えば、アルキル基、アルケニル基、環状アルキル基、アラルキル基、環状アルケニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアン基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル基、アシルアミノ基、ジアシルアミノ基、ウレイド基、ウレタン基、スルホンアミド基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基又は同様のものを包含する。それらの置換基のうち、C0-C6基であるそれらが、いくつかの態様において好ましい。いくつかの態様においては、それらの置換基のうち、C0-C2基であるそれらが好ましい。
エーテルの好ましい例は、C2-C10エーテル、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル及び同様のものである。C4-C6エーテルが好ましい。
芳香族炭化水素の好ましい例は、置換された又は置換されていないC6-C10芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン及び同様のものである。C6-C8芳香族炭化水素が好ましい。
芳香族炭化水素の好ましい例は、置換された又は置換されていないC6-C10芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン及び同様のものである。C6-C8芳香族炭化水素が好ましい。
ハロゲン化された炭化水素の好ましい例は、環状又は非環式、飽和又は不飽和、脂肪族又は芳香族炭化水素である。ハロゲン化された炭化水素の例は、ハロゲン化されたアルカン、例えばクロロメタン、ジクロロメタン、クロロエタン、ジクロロトリフルオロエタン、ジフルオロエタン、ヘキサクロロエタン又はペンタルフルオロエタン;ハロゲン化されたアルカン、例えばテトラクロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、塩化ビニル、クロロ−1,3−ブタジエン、又はクロロトリフルオロエチレン;又はハロゲン化されたベンゼン、例えばベンゾトリクロリド、塩化ベンジル、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン又はトリクロロベンゼンである。好ましいハロゲンは塩素である。好ましいハロゲン化された炭化水素は、芳香族炭化水素又はC1-C4アルカン、及びより好ましくは、塩素化された芳香族炭化水素又はC1-C4アルカンである。より好ましいハロゲン化された炭化水素は、クロロベンゼン、o−又はp−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、又はo−クロロトルエンである。
ボラン還元剤による酸の添加は、所望しない異性体化合物2b(RSR形状)の形成を低めると思われる。酸の存在は、エゼチミベ(RSS形状)の調製のために有用な所望する異性体である、化合物2aの鏡像異性体純度を高める。
好ましくは、酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、三弗化硼素エーテラート、及びそれらの混合物から成る群から選択される。好ましい酸はメタンスルホン酸である。
好ましくは、酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、三弗化硼素エーテラート、及びそれらの混合物から成る群から選択される。好ましい酸はメタンスルホン酸である。
好ましくは、酸:化合物1の比は、約1%:約5%、より好ましくは約1.6%:約2%のモル%で存在する。
好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、2−メチルTHF、THF−メチルtertブチルエーテル、又は酢酸エチルの少なくとも1つを包含する。
好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、2−メチルTHF、THF−メチルtertブチルエーテル、又は酢酸エチルの少なくとも1つを包含する。
好ましくは、キラル触媒は、(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジン(“(R)−Me−CBS”)、又は(R)−テトラヒドロ−1−フェニル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジン(“(R)−フェニル−CBS”)の少なくとも1つを包含する。より好ましくは、キラル触媒は、(R)−Me−CBSである。好ましくは、キラル触媒は、約25℃〜約30℃の温度で添加される。
好ましくは、前記キラル触媒:化合物1の比は、約20%:約40%、及びより好ましくは、約20%〜約35%のモル%で存在する。
ボラン還元剤は、ボラン錯体、例えばボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−モルホリン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−トリブチルホスフィン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−トリメチルアミン錯体、ボラン−1,4−チオキサンを包含する。
ボラン還元剤は、ボラン錯体、例えばボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−モルホリン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−トリブチルホスフィン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−トリメチルアミン錯体、ボラン−1,4−チオキサンを包含する。
好ましくは、ボラン還元剤は、ボラン錯体、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン1,4−ジオキサン、ボランジエチルアニリン、ボランN−エチル−N−イソプロピルアニリン、N−ボランフェニルアミン、カテコールボラン、ボラン(好ましくは、現場生成されたボラン)、及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、前記ボラン還元剤は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、又はボラン−ジメチルスルフィド錯体である。
本明細書において使用される場合、ボラン還元剤の“十分な量”とは、化合物2を形成するために化合物1を還元するであろう量である。1つの態様においては、ボラン還元剤:化合物1の比は、約100%:約200%のモル%(又は約1.0〜約2.0モル当量の化合物1)で存在し;もう1つの態様においては、前記比は、約100%:約170%のモル%(又は約1.0〜約1.7モル当量の化合物1)で存在する。
好ましくは、ボラン還元剤は、酸及びキラル触媒の後、及びより好ましくは、冷却の後、添加される。ボラン還元剤は、化合物1の前又は後、添加され得る。ボラン還元剤が化合物1の前、添加される場合、それは好ましくは、−30℃〜約−15℃、及びより好ましくは約−25℃〜−20℃の温度で添加される。
好ましくは、回収段階の前、化合物2aを含む反応混合物が得られる。好ましくは、反応混合物は攪拌される。好ましくは、攪拌は、約0℃〜約15℃、より好ましくは約10℃の温度で行われる。
好ましくは、回収段階の前、化合物2aを含む反応混合物が得られる。好ましくは、反応混合物は攪拌される。好ましくは、攪拌は、約0℃〜約15℃、より好ましくは約10℃の温度で行われる。
好ましくは、回収段階は、少なくとも1つのメタノール又はアセトンを包含する溶媒により反応混合物を急冷し;そしてそれを抽出することを含んで成る。好ましくは、抽出の前、過剰のボラン錯体を分解するために適切な酸、例えばHClが添加される。好ましくは、反応混合物は、酢酸エチル及び水により抽出される。有機層は好ましくは、洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸留され、そしてガス抜きされ、化合物2aが生成される。
化合物2aは、好ましくは抗溶媒、例えばヘキサン又はヘプタンを用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る結晶化溶媒において結晶化され得る。好ましくは、溶媒/抗溶媒は、イソプロパノール−ヘプタン、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物を包含する。好ましくは、イソプロパノール−ヘプタン又はエタノール−ヘプタンの比は、約10:1〜約1:10及びより好ましくは約1:5の体積比である。好ましくは、n−ヘプタン又はn−ヘキサンの少なくとも1つを含む抗溶媒が使用される。
好ましくは、結晶化された化合物2aは、少なくとも97.5%、より好ましくは少なくとも98.5%及びより好ましくは少なくとも約99%の鏡像異性体純度を有する。好ましくは、結晶化された化合物2aは、化合物2a−フォーム01である。
本発明はまた、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から、好ましくは抗溶媒、例えばヘキサン又はヘプタンを用いて、化合物2aを結晶化することにより、化合物2aを調製するための方法を包含する。好ましくは、前記方法は、図1a, 2a, 3a又は4aに示されるPXRDパターンにより実質的な特徴づけられる、化合物2a−フォーム01と称する、化合物2aの結晶形を生成する。好ましくは前記方法は、少なくとも約97.5%、より好ましくは少なくとも約98.5%、及び最も好ましくは少なくとも約99%の鏡像異性体純度を有する結晶性化合物2aを生成する。
本発明はさらに、トルエン、エタノール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン(MIBK)、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、又はそれらの混合物を包含する溶媒から化合物2aを結晶化することによる、化合物2aの結晶化方法を包含する。好ましい溶媒は、トルエン、エタノール、又はそれらの混合物である。好ましくは、再結晶化された化合物2aは、化合物2a−フォーム01である。好ましくは、前記方法は、第1の結晶化段階の後に行われる。
本発明はまた、本発明の方法に従って調製された化合物2aを包含する。本発明に従って調製された化合物2aは、当業界において知られている方法により、エゼチミベの合成のために使用され得る。例10は、化合物2aからエゼチミベを合成する1つの方法を例示する。他の合成路が、引用により本明細書に組み込まれる‘171特許に見出され得る。
本発明はさらに、本発明の方法に従って化合物2aを調製し、そして化合物2aをエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法を包含する。化合物2aは、当業界において知られている方法、例えば例10又は‘171特許に示される方法に従って、エゼチミベに転換され得る。本発明はまた、それから調製されたエゼチミベも包含する。
本発明は、本発明の方法に従って化合物2a-フォーム01を調製し、そして化合物2a-フォーム01をエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法を包含する。本発明はまた、本発明のいずれか1つの方法から調製されたエゼチミベも包含する。
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法を包含し、ここで前記方法は、
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物;キラル触媒;少なくとも1つの蟻酸又はその塩、C3-C13第二アルコール、又はシクロヘキサジエンを包含する水素源;及び有機溶媒を組合し、そして生成物を回収することを含んで成る。好ましくは、RはHである。
好ましくは、ヒドロキシル保護基は、ベンジル及びシリルから成る群から選択される。シリル保護基の例は、(Ra)(Rb)(Rc)−Si−を包含し、ここでRa, Rb及びRcは、同じであっても又は異なっていても良く、そしてそれぞれ、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジル又は同様のものから成る群から選択される。好ましくは、シリル保護基は、トリメチルシリル又はtert−ブチルジメチルシリルから選択される。
キラル触媒は、不均質又は均質であり得、そしてキラルリガンドを有するRu触媒を包含する。好ましくは、キラル触媒は、[(S)-Xylyl-HexaPHEMP RuCl2 (S, S)-DPEN], [(S)-HexaPHEMP RuCl2(S,S)-DACH], [(S)-HexaPHEMP RuCl2 (S, S)-DPEN], [(R)-PhanePhos RuCl2 (S, S)-DACH], [(R)-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-MeO-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (R, R)-DPEN], [(R)-MeO-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [(S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-SynPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-Xylyl-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-F-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-MeO-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-MeO-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [(R)-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], (S,S)-TsDPEN Ru (p-cymene)Cl, [(S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], 及び[(S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN]から成る群から選択された、少なくとも1つの触媒を包含する。
好ましくは、C3−C13第二アルコールは、イソプロパノール(IPA)である。
任意には、塩基が添加され得る。好ましくは、塩基は有機塩基である。好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン及びtert−ブトキシドの少なくとも1つを包含する。
好ましくは、有機溶媒は、ジクロロメタンアルコール、THF、ジオキサン及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、有機溶媒は、ジクロロメタン、イソプロパノール及びそれらの混合物から成る群から選択される。
任意には、塩基が添加され得る。好ましくは、塩基は有機塩基である。好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン及びtert−ブトキシドの少なくとも1つを包含する。
好ましくは、有機溶媒は、ジクロロメタンアルコール、THF、ジオキサン及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、有機溶媒は、ジクロロメタン、イソプロパノール及びそれらの混合物から成る群から選択される。
で表される化合物と、キラル触媒及び有機溶媒とを組合し、;少なくとも1つの蟻酸又はその塩、イソプロパノール又はシクロヘキサジエンから選択された水素源を添加し;攪拌し;そして生成物を回収することを含んで成る。
好ましくは、水素源の添加の前、溶液が得られる。
好ましくは、水素源は、約20℃〜約40℃、及びより好ましくは約30℃の温度で組合される。好ましくは、攪拌は、約10〜約30時間、より好ましくは19時間、行われる。
好ましくは、攪拌の後、反応混合物は、HPLCにより分析される。HPLC分析に基づいて、追加の量のキラル触媒及び/又は水素源が、反応混合物に添加され得る。
好ましくは、水素源の添加の前、溶液が得られる。
好ましくは、水素源は、約20℃〜約40℃、及びより好ましくは約30℃の温度で組合される。好ましくは、攪拌は、約10〜約30時間、より好ましくは19時間、行われる。
好ましくは、攪拌の後、反応混合物は、HPLCにより分析される。HPLC分析に基づいて、追加の量のキラル触媒及び/又は水素源が、反応混合物に添加され得る。
好ましくは、攪拌の後、反応混合物は、約30℃〜約18℃、及びより好ましくは約25℃〜約18℃の温度に冷却される。好ましくは、回収は、有機相が沈殿物を含む、2相システムを得るために、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、相を分離し、そして有機相から沈殿物を抽出することを含んで成る。好ましくは、抽出は、有機相を水により洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮し、沈殿物を得ることを含んで成る。任意には、沈殿物はさらに、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン−ヘキサン、アセトン−水、エタノール−ヘプタン、エタノール、トルエン、又はC1-C6アルコール及び水混合物の少なくとも1つを含んで成る溶媒から結晶化される。
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法を包含し、ここで前記方法は、下記式:
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物、及びキラル触媒を、不活性ガス雰囲気下で組合し;有機塩基を添加し、反応混合物を得;反応混合物を、約4バール〜約40バールの水素圧にゆだね、生成物を生成し;そして生成物を回収することを含んで成る。
好ましくは、ヒドロキシル保護基は、ベンジル及びシリルから成る群から選択される。シリル保護基の例は、(Ra)(Rb)(Rc)−Si−を包含し、ここでRa, Rb及びRcは、同じであっても又は異なっていても良く、そしてそれぞれ、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジル又は同様のものから成る群から選択される。好ましくは、シリル保護基は、トリメチルシリル又はtert−ブチルジメチルシリルから選択される。
好ましくは、不活性ガスは窒素である。好ましくは、不活性ガス雰囲気は、約4バール〜約15バール、及びより好ましくは約10バールの圧力で維持される。
好ましくは、不活性ガスは窒素である。好ましくは、不活性ガス雰囲気は、約4バール〜約15バール、及びより好ましくは約10バールの圧力で維持される。
好ましくは、有機塩基の添加の後、反応混合物は、約30℃〜約45℃、及びより好ましくは、約40℃の温度に加熱される。好ましくは、加熱は、攪拌下で行われる。
好ましくは、水素圧は、約4〜約20バール、及びより好ましくは約10バールである。好ましくは、水素圧は続いて開放される。好ましくは、反応混合物は、水素圧が開放された後、冷却される。冷却の前、反応混合物は好ましくは、約10〜約30時間、及びより好ましくは約18時間、維持される。
好ましくは、水素圧は、約4〜約20バール、及びより好ましくは約10バールである。好ましくは、水素圧は続いて開放される。好ましくは、反応混合物は、水素圧が開放された後、冷却される。冷却の前、反応混合物は好ましくは、約10〜約30時間、及びより好ましくは約18時間、維持される。
好ましくは、冷却は、約30℃〜約18℃及びより好ましくは、約25℃〜約18℃の温度にされる。好ましくは、冷却後、沈殿物が形成される。
好ましくは、回収は、沈殿物の濃縮及び結晶化を包含する。好ましくは濃縮は、減圧下で行われる。任意には、沈殿物は、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン−ヘキサン、アセトン−水、エタノール−ヘプタン、エタノール、トルエン又はC1-C6アルコール及び水混合物の少なくとも1つを含んで成る溶媒から結晶化される。
好ましくは、回収は、沈殿物の濃縮及び結晶化を包含する。好ましくは濃縮は、減圧下で行われる。任意には、沈殿物は、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン−ヘキサン、アセトン−水、エタノール−ヘプタン、エタノール、トルエン又はC1-C6アルコール及び水混合物の少なくとも1つを含んで成る溶媒から結晶化される。
本発明は、本発明の方法により調製されたエゼチミベ、及び少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
本発明はまた、本発明の方法により調製されたエゼチミベと、少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法を包含する。
本発明はさらに、医薬組成物の製造のためへの本発明の方法により調製されたエゼチミベの使用を包含する。
本発明はまた、本発明の方法により調製されたエゼチミベと、少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法を包含する。
本発明はさらに、医薬組成物の製造のためへの本発明の方法により調製されたエゼチミベの使用を包含する。
本発明はまた、本発明の組成物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、コレステロールを低めるための方法を包含する。
本発明の医薬組成物の投与方法は、患者の年齢、性別及び症状に依存して、種々の製剤に適用され得る。医薬組成物は、例えば錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル、坐剤、注射用製剤(溶液及び懸濁液)及び同様のものとして投与され得る。
本発明の医薬組成物の投与方法は、患者の年齢、性別及び症状に依存して、種々の製剤に適用され得る。医薬組成物は、例えば錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル、坐剤、注射用製剤(溶液及び懸濁液)及び同様のものとして投与され得る。
本発明の医薬組成物は任意には、他の形のエゼチミベ及び/及び他の活性成分、例えばHMG−CoAレダクターゼインヒビターと共に混合され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、不活性成分、例えば希釈剤、キャリヤー充填剤、増量剤、結合剤、粉砕剤、崩壊インヒビター、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、界面活性剤、風味剤、及び同様のものを含むことができる。賦形剤の選択及びその使用量は、当業界において知られている標準方法及び参照研究の観点から科学者により容易に決定され得る。
例えば、希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース(例えば、AVICEL(商標))、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えば、EUDRAGIT(商標))、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
投与形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することを助ける賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー(例えば、カルボポール)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、KLUCEL(商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、METHOCEL(商標))、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(例えば、KOLLIDON(商標), PLASDONE(商標))、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
患者の胃における圧縮された固形医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により早められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えば、AC−DI−SOL(商標), PRIMELLOSE(商標))、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(例えば、KOLLIDON(商標), POLYPLASDONE(商標))、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート(例えば、EXPLOTAB(商標))及びスタートを包含する。
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
投与形、例えば錠剤が粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、組成物はパンチ及び染料からの圧力にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、生成物へのピット及び他の表面不規則性を引起すことができる、パンチ及び染色の表面への付着する傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして錠剤化の間、パンチ及び染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口(皮下、筋肉内及び静脈内)、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。本発明の用量形は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル(ハード又はソフトシェルのいずれか)であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
本発明に従って、コレステロールを低減するための医薬組成物に含まれるエゼチミベ又は医薬的に許容できるその塩の量は、特別に制限されないが、しかしながら、その用量は、前記症状を処理し、改善し、又は低めるのに十分であるべきである。例えば、エゼチミベは、約1%〜約70%の量で存在することができる。
本発明に従ってコレステロールを低減するための医薬組成物の投与量は、使用方法、患者の年齢、性別及び状態に依存するであろう。典型的には、約1mg〜200mgのエゼチミベが、投与形単位に含まれ得、好ましくは10mgの錠剤である。
特定の好ましい態様及び例示的な例により本発明を記載して来たが、当業者は、本明細書に開示される本発明の範囲内で本発明を修飾できることを理解できる。実施例は、本発明の理解を助けるために示されているが、本発明の範囲を制限するものではない。上記に記載される特定の態様のいずれかの組合せは、本発明と矛盾せず、そして本発明により包含される。
特定の好ましい態様及び例示的な例により本発明を記載して来たが、当業者は、本明細書に開示される本発明の範囲内で本発明を修飾できることを理解できる。実施例は、本発明の理解を助けるために示されているが、本発明の範囲を制限するものではない。上記に記載される特定の態様のいずれかの組合せは、本発明と矛盾せず、そして本発明により包含される。
すべての百分率は、面積%HPLCによるものである。ジアステレオ異性体(化合物2a及び2b)は、次のパラメーターを伴って、HPLCを用いて分離される:
カラム:Diacel Chiralcel OD-H, 5μ、250×4.6mm
溶離剤:ヘプタン:エタノール(72:28)
流速:0.3ml/分
波長:248nm
カラム温度:10℃
オートサンプラー温度:10℃
希釈剤:エタノール
カラム:Diacel Chiralcel OD-H, 5μ、250×4.6mm
溶離剤:ヘプタン:エタノール(72:28)
流速:0.3ml/分
波長:248nm
カラム温度:10℃
オートサンプラー温度:10℃
希釈剤:エタノール
例1:化合物2a−フォーム01の調製:
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5g(10.06mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5g(10.06mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。
その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。この溶液に、0.02g(0.208mモル)のメタンスルホン酸及び2.29ml(2.2mモル、トルエン中、1M溶液)の(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして7.75mlのボランジメチルスルフィド錯体(0.015モル、THF中、2M溶液)を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で2〜3時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、5mlのメタノールを添加し、そして内容物を15〜20分間、攪拌した。次に、5mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を、25mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、2×50mlのブライン溶液、及び次に、2×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/n−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてトルエンにおいて再結晶化し、98.6%のRSS異性体(化合物2a−フォーム01)及び1.4%RSR異性体(化合物2b)を生成した。表1及び2を参照のこと。また図1a及び1bを参照のこと。
例2:化合物2a−フォーム01の調製:
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5.29g(10.64mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5.29g(10.64mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
この溶液に、0.02g(0.175mモル)のトリフルオロ酢酸及び2.4ml(2.3mモル、トルエン中、1M溶液)の(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、15〜20℃に冷却し、そして6.0mlのボランジメチルスルフィド錯体(0.012モル、THF中、2M溶液)を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、15〜20℃で2〜3時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、5mlのメタノールを添加し、そして内容物を15〜20分間、攪拌した。次に、5mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を、25mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、2×50mlのブライン溶液、及び次に、2×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/n−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてトルエンにおいて再結晶化し、97.79%のRSS異性体(化合物2a−フォーム01)及び2.21%RSR異性体(化合物2b)を生成した。表1及び2を参照のこと。また図3a及び3bを参照のこと。
例3:化合物2a−フォーム01の調製:
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5.52g(11.1mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5.52g(11.1mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
この溶液に、0.02g(0.2mモル)のメタンスルホン酸及び3.86ml(3.8mモル、トルエン中、1M溶液)の(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして6.1mlのボランジメチルスルフィド錯体(0.012モル、THF中、2M溶液)を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で2〜3時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、6mlのメタノールを添加し、そして内容物を15〜20分間、攪拌した。次に、10mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を、50mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、2×50mlのブライン溶液、及び次に、2×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/n−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、98.73%のRSS異性体(化合物2a−フォーム01)及び1.27%RSR異性体(化合物2b)を生成した。表1及び2を参照のこと。また図4a及び4bを参照のこと。
例4:化合物2a−フォーム01の調製:
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5g(10.06mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5g(10.06mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
この溶液に、0.02g(0.208mモル)のメタンスルホン酸及び2.29ml(2.2mモル、トルエン中、1M溶液)の(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして15.0mlのボランテトラヒドロフラン錯体(0.015モル、THF中、2M溶液)を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で2〜3時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、5mlのメタノールを添加し、そして内容物を15〜20分間、攪拌した。次に、5mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を、25mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、2×50mlのブライン溶液、及び次に、2×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/n−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、98.65%のRSS異性体(化合物2a−フォーム01)及び1.35%RSR異性体(化合物2b)を生成した。表1及び2を参照のこと。
例5:化合物2a−フォーム01の調製:
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5.29g(10.64mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5.29g(10.64mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
この溶液に、0.02g(0.175mモル)のトリフルオロ酢酸及び2.4ml(2.3mモル、トルエン中、1M溶液)の(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、15〜20℃に冷却し、そして12.0mlのボランテトラヒドロフラン錯体(0.012モル、THF中、2M溶液)を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、15〜20℃で2〜3時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、5mlのメタノールを添加し、そして内容物を15〜20分間、攪拌した。次に、5mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を、25mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、2×50mlのブライン溶液、及び次に、2×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/n−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、96.69%のRSS異性体(化合物2a−フォーム01)及び3.31%RSR異性体(化合物2b)を生成した。表1及び2を参照のこと。
例6:化合物2a−フォーム01の調製:
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、6.53g(0.013mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び70mlのトルエンを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、6.53g(0.013mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び70mlのトルエンを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
この溶液に、0.025g(0.218mモル)のメタンスルホン酸及び2.88ml(2.8mモル、トルエン中、1M溶液)の(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして9.07mlのボランジメチルスルフィド錯体(0.014モル、THF中、2M溶液)を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で2〜3時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、6mlのメタノールを、0〜5℃で添加し、そして15〜20分間、攪拌した。次に、6mlの1NのHClを、0〜5℃で添加した。
反応混合物を、50ml及び25mlの酢酸エチルにより抽出した。組合された酢酸エチル層を、2×50mlのブライン溶液、及び次に、2×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/n−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、97.36%のRSS異性体(化合物2a−フォーム01)及び2.64%RSR異性体(化合物2b)を生成した。表1及び2を参照のこと。
例7:化合物2a−フォーム01の調製:
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、7.2g(0.014mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン、50mlのテトラヒドロフラン、及び50mlのメチルtertブチルエーテルを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、7.2g(0.014mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン、50mlのテトラヒドロフラン、及び50mlのメチルtertブチルエーテルを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
この溶液に、0.027g(0.28mモル)のメタンスルホン酸及び4.33ml(4.3mモル、トルエン中、1M溶液)の(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして11.96mlのボランジメチルスルフィド錯体(0.023モル、THF中、2M溶液)を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で2〜3時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、6mlのメタノールを、0〜5℃で添加し、そして15〜20分間、攪拌した。次に、6mlの1NのHClを、0〜5℃で添加した。
反応混合物を、50ml及び25mlの酢酸エチルにより抽出した。組合された酢酸エチル層を、2×50mlのブライン溶液、及び次に、2×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/n−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、98.04%のRSS異性体(化合物2a−フォーム01)及び1.96%RSR異性体(化合物2b)を生成した。表1及び2を参照のこと。
例8:化合物2a−フォーム01の調製:
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、3.0g(6.0mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び30mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、3.0g(6.0mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び30mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
この溶液に、0.017g(0.11mモル)の三弗化硼素エーテラート及び1.37ml(1.37mモル、トルエン中、1M溶液)の(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして3.3mlのボランジメチルスルフィド錯体(6.6モル、THF中、2M溶液)を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で2〜3時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、6mlのメタノールを、0〜5℃で添加し、そして15〜20分間、攪拌した。次に、6mlの1NのHClを、0〜5℃で添加した。
反応混合物を、50ml及び25mlの酢酸エチルにより抽出した。組合された酢酸エチル層を、2×50mlのブライン溶液、及び次に、2×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/n−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、96.3%のRSS異性体(化合物2a−フォーム01)及び3.7%RSR異性体(化合物2b)を生成した。表1及び2を参照のこと。
比較例9:化合物2a−フォーム01の調製:
次の例は、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許第5,631,365号に大部分基づかれた。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5.0g(10.06mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
次の例は、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許第5,631,365号に大部分基づかれた。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、5.0g(10.06mモル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
この溶液に、2.29ml(2.2mモル、トルエン中、1M溶液)の(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして7.75mlのボランジメチルスルフィド錯体(0.015モル、THF中、2M溶液)を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で2〜3時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、5mlのメタノールを添加し、そして15〜20分間、攪拌した。次に、5mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を25mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、2×50mlのブライン溶液、及び次に、2×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノンを生成した。
生成物を、エタノール/n−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、89.6%のRSS異性体(化合物2a−フォーム01)及び10.4%RSR異性体(化合物2b)を生成した。表1を参照のこと。
生成物を、エタノール/n−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、89.6%のRSS異性体(化合物2a−フォーム01)及び10.4%RSR異性体(化合物2b)を生成した。表1を参照のこと。
例10:エゼチミベへの化合物2aの転換:
500mlのSSパーシェーカーオートクレーブ中に、10g(0.02モル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノン、150mlのエタノール、及び炭素上10%パラジウム(50%、湿潤)3.0gを、室温で添加した。オートクレーブを閉じ、そして窒素ガスにより2度、フラッシュし、そして水素ガスにより加圧し、5kg/cm2の圧力を得た。シェーカーを開始し、そして6時間、維持し、必要とされる場合、5kg/cm2まで水素ガスを満たした。反応をTLCによりモニターし、移動相は、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)である。反応の完結の後、水素ガスを排出し、反応混合物を窒素ガスによりフラッシュし、そして触媒を窒素下で濾過した。溶媒を減圧下で蒸留し、そして粗生成物を、イソプロパノール/水を用いて結晶化し、エゼチミベを生成した。
500mlのSSパーシェーカーオートクレーブ中に、10g(0.02モル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノン、150mlのエタノール、及び炭素上10%パラジウム(50%、湿潤)3.0gを、室温で添加した。オートクレーブを閉じ、そして窒素ガスにより2度、フラッシュし、そして水素ガスにより加圧し、5kg/cm2の圧力を得た。シェーカーを開始し、そして6時間、維持し、必要とされる場合、5kg/cm2まで水素ガスを満たした。反応をTLCによりモニターし、移動相は、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)である。反応の完結の後、水素ガスを排出し、反応混合物を窒素ガスによりフラッシュし、そして触媒を窒素下で濾過した。溶媒を減圧下で蒸留し、そして粗生成物を、イソプロパノール/水を用いて結晶化し、エゼチミベを生成した。
例11:化合物2a−フォーム01の調製:
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、3Lの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、66.6g(0.134モル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び666mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、3Lの透明且つ乾燥した4つ首丸底フラスコ中に、66.6g(0.134モル)の(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン及び666mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
この溶液に、0.257g(0.0026モル)のメタンスルホン酸及び30.4ml(0.030モル、トルエン中、1M溶液)の(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして94.8mlのボランジメチルスルフィド錯体(0.186モル、THF中、2M溶液)を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で2〜3時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、5mlのメタノールを添加し、そして15〜20分間、攪拌した。次に、66.6mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
反応混合物を、666mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を335mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、2×665mlのブライン溶液、及び次に、2×665mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/n−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、99.4%のRSS異性体(化合物2a−フォーム01)及び0.6%RSR異性体(化合物2b)を生成した。表1及び2を参照のこと。
表1は、例1〜9及び11の反応条件を示す。
表1は、例1〜9及び11の反応条件を示す。
表2は、例1〜8及び11からの化合物2aの鏡像異性体過剰、化学純度、及び収率を示す。鏡像異性体過剰は、次の通りに計算される:
e.e.=(RSS−RSR)/(RSS+RSR)×100%
e.e.=(RSS−RSR)/(RSS+RSR)×100%
蟻酸(7.2ml。190.7mモル)を、ジクロロメタン(50ml)中、エゼチミベ−ケトン(15.6g、38.5mモル)、(S,S)−TsDPEN Ru(p−シメン)Cl (231mg、0.36mモル)及びトリエチルアミン(26ml、186.5mモル)の攪拌溶液に、30分間にわたって窒素雰囲気下で30℃(内部)で滴下する。内部温度は、添加の間、35℃に達する。30℃での19時間の攪拌の後、反応をHPLC分析により追跡し、そしてその結果に基づいて、追加の(S,S)−TsDPEN Ru(p−シメン)Cl(47mg、0.907mモル)を、反応混合物に添加し、続いて蟻酸(3ml、79.5mモル)を30分間にわたって滴下する。35℃(内部)での21時間の攪拌の後、反応を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を添加する。次に、2層を分離し、そして水性層をさらに、ジクロロメタン(80ml)により抽出する。組合された有機層を、水(80ml)により洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、結晶化により精製する(水性IPA)。
蟻酸(7.2ml。190.7mモル)を、ジクロロメタン(50ml)中、Eze−6(19.1g、38.5mモル)、(S,S)−TsDPEN Ru(p−シメン)Cl (231mg、0.36mモル)及びトリエチルアミン(26ml、186.5mモル)の攪拌溶液に、30分間にわたって窒素雰囲気下で30℃(内部)で滴下する。内部温度は、添加の間、35℃に達する。30℃での19時間の攪拌の後、反応をHPLC分析により追跡し、そしてその結果に基づいて、追加の(S,S)−TsDPEN Ru(p−シメン)Cl(47mg、0.907mモル)を、反応混合物に添加し、続いて蟻酸(3ml、79.5mモル)を30分間にわたって滴下する。35℃(内部)での21時間の攪拌の後、反応を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を添加する。次に、2層を分離し、そして水性層をさらに、ジクロロメタン(80ml)により抽出する。組合された有機層を、水(80ml)により洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、結晶化により精製する(エタノール)。
[(S,S)−Me−Du Phos RuCl2 (S,S)−DPEN](1.7mg、0.002mモル)及びEze-6 (250mg, 0.5mモル)を、Argonaut Endeaver圧力容器内のガスライナーに配置する。容器をアセンブリーし、そして窒素により10バールに加圧し、そして圧力を開放する。この工程を2度、反復する。カリウムtert−ブトキシド[3ml(ガス抜きされた乾燥2−プロパノールにより30mlまでされた、ブタノール中、1Mのカリウムtert−ブトキシド溶液0.25mlの溶液)、0.025mモル]を、容器に添加する。容器を窒素により10バールに加圧し、そして圧力を開放する。容器を、水素により10バールに加圧する前、攪拌下で40℃(内部)に加熱する。18時間後、容器をベントする前、室温に冷却し、そして反応放棄を、減圧下で濃縮し、Eze−7を得、これを、結晶化(エタノール)により精製する。
[(S)−Tol−BINAP RuCl2 (S,S)−DPEN](1.7mg)及びEZT-ケトン(250mg)を、Argonaut Endeaver圧力容器内のガスライナーに配置する。容器をアセンブリーし、そして窒素により10バールに加圧し、そして圧力を開放する。この工程を2度、反復する。カリウムtert−ブトキシド[3ml(ガス抜きされた乾燥2−プロパノールにより30mlまでされた、ブタノール中、1Mのカリウムtert−ブトキシド溶液0.25mlの溶液)、0.025mモル]を、容器に添加する。容器を窒素により10バールに加圧し、そして圧力を開放する。容器を、水素により10バールに加圧する前、攪拌下で40℃(内部)に加熱する。18時間後、容器を室温に冷却する。エゼチミベを、水(3ml)の添加により単離する。
Claims (81)
- 少なくとも約98.5%の鏡像異性体純度を有する請求項1記載の化合物2a。
- 少なくとも約99%の鏡像異性体純度を有する請求項1又は2記載の化合物2a。
- 面積%HPLCにより約1.5%以下の化合物2bを有する請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物2a。
- 面積%HPLCにより少なくとも約97%の化学的純度を有する化合物2a。
- 面積%HPLCにより少なくとも約98%の化学的純度を有する請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物2a。
- 面積%HPLCにより少なくとも約99%の化学的純度を有する請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物2a。
- 前記酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、三弗化硼素エーテラート及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項9記載の方法。
- 前記酸がメタンスルホン酸である請求項9〜10のいずれか1項記載の方法。
- 前記酸:化合物1の比が、約1%:約5%のモル%で存在する請求項9〜11のいずれか1項記載の方法。
- 前記酸:化合物1の比が、約1.6%:約2%のモル%で存在する請求項9〜12のいずれか1項記載の方法。
- 前記溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、2−メチルTHF、メチルtertブチルエーテル、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項9〜13のいずれか1項記載の方法。
- 前記溶媒がテトラヒドロフランを包含する請求項9〜14のいずれか1項記載の方法。
- 前記キラル触媒が、(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジン、又は(R)−テトラヒドロ−1−フェニル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンの少なくとも1つを包含する請求項9〜15のいずれか1項記載の方法。
- 前記キラル触媒が、(R)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサザボロリジンを包含する請求項9〜16のいずれか1項記載の方法。
- 前記キラル触媒が、約25℃〜約30℃の温度で添加される請求項9〜17のいずれか1項記載の方法。
- 前記キラル触媒:化合物1の比が、約20%:約40%のモル%で存在する請求項9〜18のいずれか1項記載の方法。
- 前記ボラン還元剤が、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン1,4−ジオキサン、ボランジエチルアニリン、ボランN−エチル−N−イソプロピルアニリン、N−ボランフェニルアミン、カテコールボラン、現場生成されたボラン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項9〜19のいずれか1項記載の方法。
- 前記ボラン還元剤が、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項9〜20のいずれか1項記載の方法。
- ボラン還元剤:化合物1の比が、約100%:約200%のモル%で存在する請求項9〜21のいずれか1項記載の方法。
- ボラン還元剤:化合物1の比が、約100%:約170%のモル%で存在する請求項9〜22のいずれか1項記載の方法。
- 前記ボラン還元剤が、約−30℃〜約−15℃の温度で添加される請求項9〜23のいずれか1項記載の方法。
- 前記ボラン還元剤が、約−25℃〜約−20℃の温度で添加される請求項9〜24のいずれか1項記載の方法。
- 化合物2aを含む反応混合物が、化合物2aを回収する前、得られる請求項9〜25のいずれか1項記載の方法。
- 化合物2aを含む反応混合物が、化合物2aの回収の前、得られ、そして反応混合物が攪拌される請求項9〜26のいずれか1項記載の方法。
- 化合物2aを含む反応混合物が、化合物2aの回収の前、得られ、そして反応混合物が、約0℃〜約15℃の温度で攪拌される請求項9〜27のいずれか1項記載の方法。
- 化合物2aを含む反応混合物が、化合物2aの回収の前、得られ;そして前記回収が、反応混合物を、メタノール、アセトン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒により急冷し、そして化合物2aを抽出することを含んで成る請求項9〜27のいずれか1項記載の方法。
- 前記抽出の前、過剰のボラン錯体を分解するのに適切な酸が添加される請求項9〜29のいずれか1項記載の方法。
- 化合物2aを含む反応混合物が、化合物2aの回収の前、得られ;そして前記反応混合物が酢酸エチル及び水により抽出され、化合物2aが回収される請求項9〜30のいずれか1項記載の方法。
- 前記方法が、少なくとも約97.5%の鏡像異性体純度を有する化合物2aを生成する請求項9〜31のいずれか1項記載の方法。
- 前記方法が、少なくとも約98.5%の鏡像異性体純度を有する化合物2aを生成する請求項9〜32のいずれか1項記載の方法。
- 前記方法が、面積%HPLCにより、少なくとも約97%の化学純度を有する化合物2aを生成する請求項9〜33のいずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1つのヘキサン又はヘプタンを含む抗溶媒を用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することをさらに含んで成る請求項9〜34のいずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1つのヘキサン又はヘプタンを含む抗溶媒を用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することを含んで成る、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン(化合物2a)の調製方法。
- トルエン、エタノール、アセトニトリル、MIBK、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物から成る群から選択された再結晶化溶媒により化合物2aを再結晶化することをさらに含んで成る請求項36記載の方法。
- トルエン、エタノール、アセトニトリル、MIBK、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物から成る群から選択された結晶化溶媒により化合物2aを結晶化することを含んで成る、(3R, 4S)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)−2−アゼチジノン(化合物2a)の調製方法。
- 前記得られる化合物2aが、化合物2a−フォーム01である請求項36〜38のいずれか1項記載の方法。
- 前記方法が、少なくとも約97.5%の鏡像異性体純度を有する化合物2aを生成する請求項36〜39のいずれか1項記載の方法。
- 前記方法が、面積%HPLCにより、少なくとも約97%の化学純度を有する化合物2aを生成する請求項36〜40のいずれか1項記載の方法。
- 前記ヒドロキシル保護基が、ベンジル又はシリルである請求項42記載の方法。
- 前記キラル触媒が、[(S)-Xylyl-HexaPHEMP RuCl2 (S, S)-DPEN], [(S)-HexaPHEMP RuCl2(S,S)-DACH], [(S)-HexaPHEMP RuCl2 (S, S)-DPEN], [(R)-PhanePhos RuCl2 (S, S)-DACH], [(R)-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-MeO-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (R, R)-DPEN], [(R)-MeO-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [(S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-SynPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-Xylyl-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-F-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-MeO-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-MeO-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [(R)-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], (S,S)-TsDPEN Ru (p-cymene)Cl, [(S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN]、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項42〜43のいずれか1項記載の方法。
- 前記C3-C13第二アルコールが、イソプロパノールである請求項42〜44のいずれか1項記載の方法。
- 無機塩基を添加することをさらに含んで成る請求項42〜45のいずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1つのトリエチルアミン又はtert−ブトキシドを添加することをさらに含んで成る請求項42〜46のいずれか1項記載の方法。
- 前記有機溶媒が、ジクロロメタンアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項42〜47のいずれか1項記載の方法。
- 前記Rが水素である請求項42〜48のいずれか1項記載の方法。
- 前記水素源が、約20℃〜約40℃の温度で組合される請求項42〜50のいずれか1項記載の方法。
- 前記水素源の添加の後、約10〜約30時間、攪拌することをさらに含んで成る請求項42〜51のいずれか1項記載の方法。
- 前記水素源の添加の後、攪拌し、そして約30℃〜約18℃の温度に冷却することをさらに、含んで成る請求項42〜52のいずれか1項記載の方法。
- 前記不活性ガス雰囲気が、約4バール〜約15バールの圧力で維持される請求項54記載の方法。
- 前記不活性ガス雰囲気が、約10バールの圧力で維持される請求項54〜55のいずれか1項記載の方法。
- 前記不活性ガスが窒素である請求項54〜56のいずれか1項記載の方法。
- 有機塩基の添加の後、反応混合物が、約30℃〜約45℃の温度に加熱される請求項54〜57のいずれか1項記載の方法。
- 有機塩基の添加の後、反応混合物が、約40℃の温度に加熱される請求項54〜58のいずれか1項記載の方法。
- 前記水素圧が約4バール〜約20バールである請求項54〜59のいずれか1項記載の方法。
- 前記水素圧が約10バールである請求項54〜60のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応混合物が、水素圧にゆだねられた後に冷却される請求項54〜61のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応混合物が、水素圧にゆだねられた後、約30℃〜約18℃の温度に冷却される請求項54〜62のいずれか1項記載の方法。
- 前記回収が、少なくとも1つの濃縮又は結晶化を包含する請求項54〜63のいずれか1項記載の方法。
- 前記回収が、減圧下での濃縮を包含する請求項54〜64のいずれか1項記載の方法。
- 前記回収が、少なくとも1つのエタノール、トルエン、又はC1-C6アルコール及び水混合物から選択された溶媒からの結晶化を包含する請求項54〜65のいずれか1項記載の方法。
- Rが水素である請求項54〜66のいずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1つのヘキサン又はヘプタンを含む抗溶媒を用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することをさらに含んで成る請求項54〜67のいずれか1項記載の方法。
- トルエン、エタノール、アセトニトリル、MIBK、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物から成る群から選択された結晶化溶媒により結晶化することを含んで成る請求項54〜68のいずれか1項記載の方法。
- 前記得られる化合物2aが、化合物2a−フォーム01である請求項54〜69のいずれか1項記載の方法。
- 前記方法が、少なくとも約97.5%の鏡像異性体純度を有する化合物2aを生成する請求項54〜70のいずれか1項記載の方法。
- 請求項9〜71のいずれか1項記載の方法により調製される化合物2a。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物2aを、エゼチミベ(ezetimibe)に転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法。
- 請求項9〜71のいずれか1項記載の方法により生成される化合物2aを、エゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法。
- 請求項39又は70記載の方法により調製される化合物2a−フォームー01。
- 請求項39又は74記載の方法により調製されるエゼチミベ。
- 請求項76記載のエゼチミベ、及び少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- 請求項76記載のエゼチミベと、少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法。
- 医薬組成物の製造のためへの請求項76記載のエゼチミベの使用。
- 請求項77記載の組成物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、コレステロールを低めるための方法。
- コレステロールを低めるための薬剤の製造への請求77記載の組合せの使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71591905P | 2005-09-08 | 2005-09-08 | |
US83243006P | 2006-07-20 | 2006-07-20 | |
PCT/US2006/035060 WO2007030721A2 (en) | 2005-09-08 | 2006-09-08 | Processes for the preparation of (3r,4s)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008517951A true JP2008517951A (ja) | 2008-05-29 |
JP2008517951A5 JP2008517951A5 (ja) | 2008-07-10 |
Family
ID=37671943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007538200A Pending JP2008517951A (ja) | 2005-09-08 | 2006-09-08 | (3r,4s)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((s)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノン、すなわちエゼチミベの合成のための中間体の調製方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070259845A1 (ja) |
EP (1) | EP1922304A2 (ja) |
JP (1) | JP2008517951A (ja) |
KR (1) | KR20070063592A (ja) |
BR (1) | BRPI0605934A2 (ja) |
CA (1) | CA2616058A1 (ja) |
IL (1) | IL186326A0 (ja) |
MX (1) | MX2007005493A (ja) |
WO (1) | WO2007030721A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015133405A1 (ja) * | 2014-03-06 | 2015-09-11 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法 |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007509963A (ja) * | 2003-10-30 | 2007-04-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗高コレステロール血漿薬としての2−アゼチジノン |
DE602004029715D1 (de) | 2003-12-23 | 2010-12-02 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung |
UY29607A1 (es) | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
AR057072A1 (es) | 2005-06-22 | 2007-11-14 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
HUP0501164A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-30 | Richter Gedeon Nyrt | New industrial process for the production of ezetimibe |
DE602006009845D1 (de) * | 2005-12-22 | 2009-11-26 | Medichem Sa | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für die herstellung von ezetimibe |
KR101074968B1 (ko) * | 2006-02-16 | 2011-10-18 | 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 | 광학활성 알코올을 제조하는 방법 |
CA2644905A1 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ezetimibe compositions |
CA2647902A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-12-21 | Medichem S.A. | Processes for preparing ezetimibe and intermediate compounds useful for the preparation thereof |
TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2008032338A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for the preparation of ezetimibe and its intermediates |
EP1953140A1 (en) * | 2007-01-24 | 2008-08-06 | Krka | Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof |
CN101679236B (zh) * | 2007-01-24 | 2013-03-06 | 克尔克公司 | 依泽替米贝的制备方法和其的衍生物 |
US20090047716A1 (en) * | 2007-06-07 | 2009-02-19 | Nurit Perlman | Reduction processes for the preparation of ezetimibe |
EP2155667A1 (en) * | 2007-06-07 | 2010-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Reduction processes for the preparation of ezetimibe |
US20090093627A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-04-09 | Lorand Szabo | Process for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction |
US8013189B2 (en) * | 2007-09-21 | 2011-09-06 | Basf Se | Accelerated amide and ester reductions with amine boranes and additives |
CZ2007843A3 (cs) * | 2007-11-30 | 2009-06-10 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu a jeho meziprodukty |
CZ2008317A3 (cs) * | 2008-05-21 | 2009-12-02 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu |
EP2149547A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-03 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the synthesis of ezetimibe and intermediates useful therefor |
AR074752A1 (es) * | 2008-12-17 | 2011-02-09 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Metodo para preparar ezetimiba e intermediarios usados en la misma |
CA2757722C (en) | 2009-04-01 | 2018-05-22 | Matrix Laboratories Ltd. | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
EP2566497B1 (en) | 2010-05-04 | 2015-07-29 | Codexis, Inc. | Biocatalysts for ezetimibe synthesis |
WO2014019166A1 (zh) * | 2012-08-01 | 2014-02-06 | 上海威智医药科技有限公司 | 高活性硼烷类化合物的工业化生产方法 |
WO2015039675A1 (en) | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Pharmathen S.A. | Novel process for the preparation of ezetimibe intermediates |
US11126809B2 (en) | 2019-11-08 | 2021-09-21 | Zebra Technologies Corporation | Bioptic barcode readers |
CN114621126B (zh) * | 2020-12-12 | 2023-07-25 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种改进的依折麦布的制备方法 |
EP4373800A1 (en) * | 2021-07-23 | 2024-05-29 | Blackstone Therapeutics, LLC | A method for preparing hexahydrocannabinol |
WO2023177452A1 (en) * | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Colorado Chromatography, Llc | Hydrogenation of cannabigerol and cannabichromene |
CN115453004B (zh) * | 2022-10-08 | 2023-10-13 | 南京科默生物医药有限公司 | 一种依折麦布阿托伐他汀钙片中有关物质的检测方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5856473A (en) * | 1995-11-02 | 1999-01-05 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-( phenyl or 4-fluorophenyl!)-propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0524595A1 (en) * | 1991-07-23 | 1993-01-27 | Schering Corporation | Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5886171A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
US5739321A (en) * | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
CA2439920A1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy |
SK287408B6 (sk) * | 2001-03-28 | 2010-09-07 | Schering Corporation | Spôsob prípravy medziproduktov na výrobu azetidinónov |
US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
EP1601669B1 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
WO2005049592A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-02 | Hetero Drugs Limited | A novel process for ezetimibe intermediate |
WO2005062897A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Polymorphs of ezetimibe and processes for the preparation thereof |
JP2007526251A (ja) * | 2004-12-03 | 2007-09-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | エゼチミベ多形体 |
SG163577A1 (en) * | 2004-12-03 | 2010-08-30 | Schering Corp | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
WO2006068990A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
US20060234996A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Itai Adin | Novel crystalline form of ezetimibe and processes for the preparation thereof |
RU2008102236A (ru) | 2005-06-22 | 2009-07-27 | РЕДДИ Манне САТЬЯНАРАЯНА (IN) | Улучшенный способ получения эзетимиб |
US20070049748A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Uppala Venkata Bhaskara R | Preparation of ezetimibe |
DE602006009845D1 (de) * | 2005-12-22 | 2009-11-26 | Medichem Sa | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für die herstellung von ezetimibe |
KR101074968B1 (ko) * | 2006-02-16 | 2011-10-18 | 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 | 광학활성 알코올을 제조하는 방법 |
WO2007108007A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Unichem Laboratories Limited | A process for the preparation of ezetimibe via a novel intermediate |
WO2007120824A2 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the synthesis of azetidinone |
WO2008027081A1 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the purification of (3r,4s)-4-(4-hydroxy-protected-phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl] azetidin-2-one |
US20090047716A1 (en) * | 2007-06-07 | 2009-02-19 | Nurit Perlman | Reduction processes for the preparation of ezetimibe |
-
2006
- 2006-09-08 EP EP06803223A patent/EP1922304A2/en not_active Withdrawn
- 2006-09-08 BR BRPI0605934-1A patent/BRPI0605934A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-08 WO PCT/US2006/035060 patent/WO2007030721A2/en active Application Filing
- 2006-09-08 MX MX2007005493A patent/MX2007005493A/es unknown
- 2006-09-08 CA CA002616058A patent/CA2616058A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-08 JP JP2007538200A patent/JP2008517951A/ja active Pending
- 2006-09-08 US US11/517,704 patent/US20070259845A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-08 KR KR1020077010795A patent/KR20070063592A/ko not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-07 IL IL186326A patent/IL186326A0/en unknown
-
2009
- 2009-08-17 US US12/583,305 patent/US20100010212A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5856473A (en) * | 1995-11-02 | 1999-01-05 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-( phenyl or 4-fluorophenyl!)-propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015133405A1 (ja) * | 2014-03-06 | 2015-09-11 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法 |
JPWO2015133405A1 (ja) * | 2014-03-06 | 2017-04-06 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007030721A9 (en) | 2008-04-24 |
WO2007030721A3 (en) | 2007-05-31 |
US20070259845A1 (en) | 2007-11-08 |
WO2007030721A2 (en) | 2007-03-15 |
KR20070063592A (ko) | 2007-06-19 |
BRPI0605934A2 (pt) | 2009-05-26 |
US20100010212A1 (en) | 2010-01-14 |
CA2616058A1 (en) | 2007-03-15 |
IL186326A0 (en) | 2008-01-20 |
EP1922304A2 (en) | 2008-05-21 |
MX2007005493A (es) | 2007-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008517951A (ja) | (3r,4s)−4−((4−ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−((s)−3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−アゼチジノン、すなわちエゼチミベの合成のための中間体の調製方法 | |
US20080032964A1 (en) | Process for the synthesis of azetidinone | |
US20130190487A1 (en) | Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof | |
JP2007508379A (ja) | Tempo媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法 | |
KR100958156B1 (ko) | 실질적으로 순수한 o-데스메틸벤라팍신 및 이의 제조 방법 | |
CN113993853A (zh) | 氯苯唑酸及其盐的固态形式 | |
JP2008526897A (ja) | ロスバスタチンのジアステレオマー精製 | |
KR20040077872A (ko) | 카베디롤의 결정질 고체 및 그 제조 방법 | |
KR20080055990A (ko) | 시나칼셋 HCl의 결정형 및 이의 제조 방법 | |
JP2009503119A (ja) | (3r,4s)−4−(4−ヒドロキシ保護−フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル]アゼチジン−2−オンを精製する方法 | |
KR20060024426A (ko) | 플루바스타틴 나트륨 결정형 xiv, lxxiii,lxxix, lxxx 및 lxxxvii, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 | |
KR20040074075A (ko) | 세르트랄린 염산염의 신규 다형 및 이를 함유하는 조성물,세르트랄린 염산염 다형 및 비결정형의 신규 제조 방법 | |
JP2005511780A6 (ja) | 塩酸セルトラリンの新規の多形体及び該多形体を含有する組成物、並びに、塩酸セルトラリン多形体及び非晶質形の製造方法 | |
US20120122915A1 (en) | Crystalline forms of palonosetron hydrochloride | |
CA2515090A1 (en) | Process for producing levetiracetam | |
US20210292479A1 (en) | Solid state forms of sugammadex sodium | |
US20200223791A1 (en) | New crystalline polymorphs of bardoxolone methyl | |
JP2008515931A (ja) | 結晶形ロスバスタチン中間体 | |
CN107540677B (zh) | 一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
JP2008504369A (ja) | 1,24(s)−ジヒドロキシビタミンd2の結晶形態 | |
WO2023223205A1 (en) | Solid state forms of mirdametinib and process for preparation thereof | |
WO2022147519A1 (en) | Solid state forms of capivasertib and process for preparation thereof | |
JP4076649B2 (ja) | 2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンの製造方法 | |
CN101263111A (zh) | 制备(3R,4S)-4-((4-苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)-2-β-丙内酰胺,一种合成依泽替米贝的中间体,的方法 | |
WO2007016209A2 (en) | Pure 1,2-benzisoxazole-3-methane-sulfonic acid sodium salt and purification process |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080507 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100810 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110419 |