TW200302724A

TW200302724A - Piperiding derivative compound and pharmaceuticals containing same as active ingredient

Info

Publication number: TW200302724A
Application number: TW092102482A
Authority: TW
Inventors: Hideki Tomioka; Takeo Inohara; Satoshi Nakagawa; Tomoyuki Hanajima; Shigeru Sakuyama
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 2002-02-08
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2003-08-16
Also published as: JPWO2003066591A1; AU2003207180A1; WO2003066591A1

Description

A7 200302724 _ B7 五、發明說明（1 ) 【發明所屬之技術領域】本發明係有關六氫吡啶衍生物化合物。詳言之，本發明係有關 (1) 一般式（I)

(式中，所有符號與後述者同意義）所示之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥理學上所容許之鹽、 (2) 該等化合物之製造方法及 (3) 含有以該等化合物為有效成分之藥劑。【先前技術】作為細胞内弟一傳訊體（secondary messenger)之環狀腺莊-3’，5’-單石粦酸（cyclic adenosine-3，，5，_ m〇noph〇Sphate(C-AMP)或環狀鳥苷-3，，5、單磷酸（cycUc guanosine 3’，5’-m〇n〇Ph〇Sphate(C-G]V[p)係經由稱為磷酸二酉旨酶（Phospho Diesterase(PDE))之水解酵素群各自分解為不活化之5，-AMP或5，-GMP。將上述傳訊體不活化之PDE異構酶並^ 一律存在於生體’係依細胞分佈或組織分布而異，以具有臟器特有之局部性存在於生體内。至今已確認有PDE1至PDE11之u種族群存在（參照 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Current opinion in Cell Biology.，12，174-1 79(2000))。

200302724 A7 -----—_______^_ 五、發明說明（2 ) 該等PDE中，PDE4存在於以氣管平滑肌、上皮細胞、炎症細胞（巨噬細胞、嗜中性細胞、嗜酸性細胞）、L淋巴球等為代表之種種細胞，調節該等細胞之細胞内c_AMp 水平’進行細胞機能之控制。另一方面，pDE5等其他之 PDE存在於血小板、心肌及血管平滑肌等，係調節細胞内c-GMP或c-AMP水平，而參與循環器系之控制。因此，已知PDE4抑制劑係經由抑制pDE4對之分解使細胞内c-AMP蓄積而具有支氣管擴張作用、抗炎症作用、介體（mediator)遊離抑制作用及免疫抑制作用等。特異性抑制PDE4之藥劑並不顯示經由pde5等其他 PDE抑制對循環器之作用，認為可用於預防及/或治療種種疾病，亦即，炎症性疾病（氣喘、慢性閉塞性肺疾病、敗血症、結節病、腎炎、肝炎、腸炎等）、糖尿病性疾病、過敏性疾病（過敏性結膜炎、異位性皮膚炎等）、自體免疫疾病（潰瘍性大腸炎、克隆氏症、風濕症、乾癖、多發性硬化症、膠原病等）、眼疾病（過敏性結膜炎、季節性結膜炎等）、骨質疏鬆症、骨折、變形性關節症、肥胖症、過食症、憂鬱症、巴金森症、痴呆症、缺血再灌流障礙、白血病、愛滋病（Acqvdedimmuno-denciency syndrome， AIDS)(Exp.〇pin.Invest.Drugs.，8,130 1-1 325(1 999))、休克、全身性炎症反應症候群（Systemic Inflame Reacti〇n Syndrome，SIRS)等 ° PDE4抑制劑於例如W094/25437號說明書中揭示一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- -•線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 314375 200302724 A7

200302724 A7

(式中，R c為一(CR4CR5C)rcR6c，rC 為各自獨立為氫原子或CN2烷基，RJ至6, R4C及R5C 基，XC為等，YC為氧原子等原子、環烧等，X2C為氧原子等、X-為氫原子等，x::基、乙基

R3C (R2C)s〇等 R3C為氫原子、氰基（CN)等，X5C為 ,^ ^ ~以?、子寻，SC為〇至 4，z 為 C(〇)〇rmc、c(y，c)nr10Cr】4c 等， 0R8C等，R8C為氫原子等，R14C為氫原子，、、、氫”、、务 L y、于等）所示之化合物或其醫藥上所容許之鹽具有PDE4抑制活性。又，於W09S/24681號說明書中揭示_般式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂. --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(D) (式中，R1D為羥基（0H)或其醚或酯，為yDr2d、齒素原子、硝基、NR4DR5D或甲醯胺，YD為氡原子（〇)或 S(〇)mD(mD為〇、1或2)，R2D為甲基或乙基（任一基均亦可根據期待經1個以上之_素原子取代），r3d為氫原子鹵素原子、CN4烷基、CH2NHCOCONH2、鹵素取代c 1-4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314375 200302724 A7 五二發明1&明（-）’兀基、鼠基等，Z 為 C(YD，)R14D、C(=0)0Rl4D、C(Y )NR R14D等）所示之化合物或醫^上發具有PDE4抑制活性。【發明内容]本t月人等為了發現具有pDE4抑制活性之化合物，經過不斤殊入研努所九結果發現一般式（I)所示之六氫吡啶衍生物化合物可達到目的，因而完成本發明。 > 亦即’本發明係有關 1 · 一般式（I)

(I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1. (式中’R為氫原子或氰基、 R2及R3各自獨立為Αι或A]， A丨為 (1) 經1至2個選自羥基及cN8 基、 (2) 經1至2個選自羥基、（：丨8烷氧其另ρ 兀虱基及C1-8醯氧基之基取代之C3e7環烷基、 ‘氧基之基取代之c (3) 經1至2個選自羥基、（：^8烷氧基及取代之Cp環烷基取代之cle8烷基、 (4) 經1至2個選自經基、018垸氯其另广如 N8兀虱暴及CK8醯氧基之基取代之苯基取代之CN8烷基或 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ297公釐）院 cK8醯氧基之基

— — — — — — — — — — — — — · 11 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：丨線· 314375 A7

c】·8燒氧基及C 酿氧基之基 200302724 五、發明說明（， (5)經1至2個選自羥基取代之

(基中，η為1至5)、 Α2為 (1) CV8 烷基、 (2) C3.7環烷基、 (3) 經C3·7環烧基取代之（^_8烧基、 (4) 經1至3個鹵素原子取代之C〗8烷基 (5) 經苯基取代之（^·8烷基、 (請先閱讀背面之注咅^事項再填寫本頁)

訂·

(6) (基中’η為1至5)、 R4及R5各自獨立為氮原子或C,、]：—其，IV -Τ* 勹从颂卞：¾ 坟基，亦可為該等所結經濟部智慧財產局員工诮費合作社印製合之碳原子一同形成之（：3·7飽和碳環、 R6為（1)羥基' (2)CN8烷氧基、（3)ΝΗ0Η或（4)經苯基取代之CN8烷氧基、 m為〇或1至4之整數， p為0或1。但是，R2及R3同時為A2時p為丨）所示之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 314375 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200302724 A7 _B7 五、發罗說明（）s私拒 2. p為0之上述餐丨項所揭示之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽。 3. P為1之上述第1項所揭示之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽。 4. R2為A1，且A1為 (1) 經1至2個選自羥基及Cus醯氧基之基取代之cu8燒基、 (2) 經1至2個選自羥基、Cm烷氧基及醯氧基之基取代之C3_7環烷基、或 (3) 經1至2個選自羥基、CUs烷氧基及Cy醯氧基之基取代之C3·7環烷基取代之c】_8燒基、 R3為A2，且A2為 (l)C】-8烷基或 (4) 經丨至3個函素原子取代之Ci8烷基之上述第2項所揭示之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之 5^ 〇 5. R2為A】，且A1為經1個羥基、Ci8烷氧基或醯氧基取代之Ο：3·?環烷基之上述第4項所揭示之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽。 6. R2為A1，且A1為經1個羥基、Ci 8烷氧基或醯氧基取代之環戊基之上述第5項所揭示之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽。 7. — 般式（I-a-2) -----I----I--^--------I--I I--線 (誇先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 x 297公釐） 7 314375 200302724 A7 五、發明說明（8

N"^C〇R6 (l-a-2) 經濟部智慧財產眉員工诮費合作社印製 (式中，R9為_其、r 二土 C】-8 :)：元軋基或c 醯氧基，Rh為烷基或經1至3侗占本広匕丨·8 主3個齒素原子取代之c】_8烷基，R6與上第1項所揭示者同音慕、μ _ ^ 首门w義）所不之上述第2項所揭示之六氣吡：何生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽。 3有上述* 1項之—般式⑴所*之六氫口比咬衍生物化人物或該等之藥學卜辦六 ° 、斤谷夺之鹽為有效成分之PDE4抑刹劑、別 9·含有上述第i項之一、、知式（1)所示之六鼠卩比咬衍生物化合或Λ等之藥學上所容許之鹽為有效成分之炎症性疾病、糖尿病性疾病、過敏性疾病、自體f 質疏鬆：：骨折、變形性關節炎、肥胖症、過食症、憂f 症、巴金森症、痴呆症、缺血再灌流障礙、白血病、愛滋 ' S)休克或全身性炎症反應症候群（SIRS)之預防及 /或治療劑。 10.炎症性疾病為氣喘、慢性閉塞性肺疾病、敗血症、結節症、腎炎、肝炎或腸炎之上述第9項所揭示之預防及/ 或治療劑。 U.過敏性疾病為過敏性鼻炎或異位性皮膚炎之上述第9 項所揭示之預防及/或治療劑。本紙張尺度適用ϋ?#準（CNS)A4規格（21(Γχ 297公爱)---—_ 8 314375 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂· -·線· 200302724 A7 五、發明說明（9 ) 自體免疫疾病為潰隸A腸炎、克隆氏症、風濕症、乾癬、多發性硬化症或膠原病之上述第9項所揭示之預防及/或治療劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13.眼疾病為過敏性結膜炎或季節性結膜炎之上述第9項所揭示之預防及/或治療劑。上述第1項所揭示之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽之製造方法。、敖式⑴中Cm烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及該等之異構體。 "一般式⑴中Gy烷氧基為曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及該等之異構體。般式⑴中Ci·8醯氧基為曱醯氧基、乙醯氧基、丙 at氧基、丁 st氧基、戊驢氧基、己酿氧基、庚酿氧基、辛醯氧基及該等之異構體。本說明書中鹵素原子為氣原子、溴原子、氟原子、碘原子。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製通又式⑴中c^7環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。一般式（I)中’ R4及R5該等所結合之碳原子一同形成之C3·7飽和碳環為〇3·7環烷基，具體而言為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。本發明中若未特別指示則包含所有之異構體。例如烷基及烷氧基包含直鏈及支鏈之異構體。此外，雙键、環、本紙張尺度適用國家標準鲞~ --- 9 314375 200302724

、發明說明（10)稠,異構體(Ε、ζ、順式異構體、反式異構體)、由於不對稱妷所產生之異構體(R、s體、α冑、/5體、對映里槿體、非對映昱谣雜、曰> ^ ^ 一、/、構體）、具有旋光性之光學活性體（D、l、d、 '體)、經由層析法分離之極性體(高極性體、低極性體)、 w釾口 4勿5亥等任意比例之混合物、消旋化合物均於本發明中。 ;發明，除非特別限制，以業者可明瞭的符號經濟部智慧財產局員工诮費合作社印製為結合於紙面之另一側(亦即配置），，為結合於紙面 ^則面（亦即万-配置），，為α-、/3-或該等之混合物，為=配置與^配置之混合物’〆為或該等之^合物。一般式（I)所示之化合物可經公知之方法轉換為藥學上所容許之鹽。本說明書中藥學上所容許之鹽可列舉鹼金屬鹽、鹼i 金屬鹽、銨鹽、胺鹽、酸加成鹽等。鹽以無毒性、水溶性者較理想。理想之鹽可列舉鹼名屬（卸、鈉等）之鹽、鹼土金屬㈤、鎂等）之鹽、銨鹽、藥學上所容許之有機胺（四曱銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、銥戊胺、下胺、苯乙胺、六氫吡啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三（羥甲基）胺基甲烷、賴胺酸、精胺酸、N-曱基-D-還原葡糖胺等）之鹽。文附加鹽以無毒性且為水溶性者較理想。理想之酸力1 成鹽可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷_ —肖酸鹽_等無機酸鹽或乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、I 本ϋ度_ 巾關祕⑵G χ 297 )-- 10 314375 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0. --線_ 200302724

200302724 A7 B7 五、發日^說明（) 、最好R2為經1個羥基、C】·8烷氧基或Ci 8醯氧基取 (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 代之C3·7裱烷基，R3為c"烷基或經}至3個鹵素原子取代之CNS烷基。又於r2所示Cs·7環烷基上取代之羥基、 C】-8烷氧基或ci 8醯氧基以於C3環烷基之2位或匚4 7環少兀基之3位之位置取代者較理想，其中，理想之取代基可列舉羥基、甲氧基、乙氧基、甲醯基、乙醯基。又，y 所不之C：3。裱烷基中較好為C3·5環烷基，可列舉環丙基、環丁基或環戊基，又以環戊基較理想。R3所示烧^ 或經1至3個齒素原子取代之c"烧基中，較好者可列舉曱基、乙基、異丙基、2·甲基丙基或二氣甲基。一般式（I)中理想之R4及R5為氫原子。一般式（I)中理想之R6為羥基、Cns烷氧基或Nh〇h，更好為羥基或Ci 8烷氧基。叙式（I)所示之化合物中理想之化合物可列舉一般式（I-a) "

R4 R5 N^(cH2)m~C~COR6 (⑷ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R 3為（丨）經1至2個選自羥基及CKS醯氧基之取代之Cl.8烷基、（2)經1至2個選自羥基、Cu8烷氧』及乳基之基取代之C3 7環烧基或⑺經工至2個自罗工基C〗·8烷氧基及C】·8醯氧基之基取代之c3_7環炫取代之烷基，1^3為Cw烷基或經1至3個鹵素原 “張尺度^中- 3143 12 200302724 A7

取代之（^·8烧基）所示之化合物及一般式（I-b) 〇

(I-b) (式中，所有符號與上述者同意義）所示之化合物更理想之化合物可列舉一般式aq) »2-a-1

I---------I--裝 i » (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) n"^cor6 i I-a-1 \

(式中，R2…1為經1個羥基、C 气曾^ 代之C产P其甘 k虱基或1-8醯氧基取戈之C3_7%烷基，其他符號與上述物及義）所不之化合一般式（I-b-1) 訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0

、C〇Re (I-b-1) (式中η’戶斤有符號與上述者同意義）所示最理想之化合物可列舉一般式（I不之化合物本紙張尺^準（CNS㈣ 3 200302724 A7 r-Ct

N，、COR6 五、發明說明（14 (I-a-2) (式中’ R9為經基、CN8烷氧基或Ci 8醯氧基，其他符號與上述者同意義）所示之化合物。又’上述一般式（I-a-2)所示之化合物中以R3-a為甲基、乙基、異丙基、2_甲基丙基或二氟甲基特別理想，又以R9為羥基、曱氧基、乙氧基、曱醯基或乙醯基更理想。本發明之具體化合物可列舉以下表i至6所示之化合物及該等之異構體、實施例所揭示之化合物、該等之非毒性鹽、酸及溶劑合物。又，以下各表中Me為甲基、EtA ^ 、丞為乙基、iPr為異丙基、c-Pr為環丙基、C-Pen為環戍基C-Bu為環丁基、chf2 為·一'氣曱基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明（ 15 表1

N 、COOH {I«aa)

No. R2— R3"

No. R2" R3·3 1 2 3 4 5 6 7

Me Et iPr CH2F Me Et iPr CH2F

OH Me OH Et 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Me Et iPr CH2F Me Et iPr CH2F Me Et (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3 4 2 2 Μ2FI p H i c Η H o o

OH F Γ 2 p Hi c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明（ 16 表2

N 、CONHOH (I^b)

No. R2^ R3"

No. R2, R3— 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Me Et iPr CH2F Me Et iPr CH2F

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Me Et iPr CH2F Me Et iPr CH2F Me Et (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · · 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1112

3 4 2 2 ^2FI p Hi c

F Γ 2 p H i c Η H o o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 16 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明（ 17 表3

OH

No 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2 R3 No. R2 R3 123456789 1011121314151617181920212223242526272829303132 Me Me 33 CH2-c-Pen Me Me Et 34 CH2-c-Pen Et Me i-Pr 35 CH2-c-Pen i-Pr Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr Me CH2-c-Pen 37 CH2-c-Pen CH2-c-Pen Me c-Bu 38 CH2*c-Pen c-Bu Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen Me chf2 40 CH2-c-Pen chf2 Et Me 41 c-Bu Me Et Et 42 c-Bu Et Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr Et CH2-c-Pen 45 c-Bu CH2-c-Pen Et oBu 46 c-Bu c-Bu Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen Et chf2 48 c-Bu chf2 i-Pr Me 49 c-Pen Me i-Pr Et 50 c-Pen Et i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr i-Pr CH2-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen i-Pr c-Bu 54 c-Pen c-Bu i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen i-Pr chf2 56 c-Pen chf2 CH2**c-Pr Me 57 chf2 Me CHrc-Pr Et 58 chf2 Et CHp-c-Pr i-Pr 59 chf2 i-Pr CH2-c-Pr CH2-c-Pr 60 chf2 CHrC-Pr CH2*c-Pr CH2_c_Pen 61 chf2 CH2-c-Pen CH2-c-Pr c-Bu 62 chf2 c-Bu CH2~c-Pr c-Pen 63 chf2 c-Pen CHo-c-Pr chf2 64 chf2 chf2 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2I0 X 297公釐） 17 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明（18 ) 表4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο

[本發明化合物之製造方法] 一般式（I)所示之本發明化合物可經由以下之方法或實施例所揭示之方法製造。 [1] 一般式（I)所示之本發明化合物中p為0、R6為羥基之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 314375 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，線. 200302724 A7 五、發明說明（】9化合物，亦即—k式（IA)

(弋中所有符旒與上述者同意義）所示之化合物可由將一般式（IB)

R4 R6 N^(CH2)m—C7—COR6*1 ㈣

經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 (式中R 為經CNS ：!：完氧基或苯基取代之；)：完氧基，其他符唬與上述者同意義）所示之化合物予以脫保護反應而製造。脫保護反應為公知，可列舉例如 (1) 在驗性條件下之脫保護反應、 (2) 在酸性條件下之脫保護反應、 (3) 經由加氫分解之脫保護反應。該等方法之具體說明如下所述·· (1)在驗性條件下之脫保護反應，例如，為在有機溶劑（曱醇、四氫咲喃、二噁烷、二甲基甲醯胺等）中，使用鹼金屬之氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化經等）、驗土金屬之氫氧化物（氫氧化鋇、氫氧化鈣等）或碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀等）、有機胺（三乙胺、二異丙基乙胺、丄本紙張尺度適用中關家標準（CNSM4規格⑵G X 297公髮) "'--—- 19 314375 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200302724 A7 B7 五、發明說明（2G ) 吡畊等）或四級銨鹽（氟化四丁銨等）或該等之水溶液或該等之混合物，在〇至40°C之溫度進行。 (2) 在酸性條件下之脫保護反應，為例如在有機溶劑 (二氣甲烷、氣仿、二噁烷、乙酸乙酯、茴香醚等）中、在有機酸（乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等）或無機酸（鹽酸、硫酸等）或該等之混合物（溴化氫/乙酸等）中，在〇至^⑽。◦ 之溫度進行。 (3) 經加氫分解之脫保護反應，為例如在溶劑（醚系（四風咲口南、H二甲氧基乙烧、乙_等）、醇系（甲醇、 :醇等)：苯系(苯、甲苯等）、酮系(丙酮、甲基乙基甲嗣等）、腈系（乙腈等）、醯胺系（二曱基甲醯胺等）、水、乙酸乙S曰、乙酸或該等2種以上之混合溶劑等）中，在催化劑⑷ :碳、、把黑、氫氧化把、氧化翻、阮來鎳等）存在下，於吊壓或加屋下之氫大氣下或甲酸銨存在下，在0至20(TC 之溫度進行。 [2]-般式⑴所示之本發明化合物中，一般式⑽ (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R4 R6 (CHJm—C^-COR6·1 (IB) (::般:(:)符號與上述者同意義)所示之化合物，可由本紙張尺度適 (210 x 297 公釐） 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明（ R4 R6 21

(Π) (式中，R2·1及R3-1中一為氫原子，另一為（l)Ci 8烷基、 (2) C3-7環烷基、（3)經C3.7環烷基取代之CN8烷基、（4) 經1至3個ii素原子取代之Ci 8烷基、（5)經苯基取代之 (CH2)n

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CN8烷基、（6) (基中，η為1至5)、（7)經至2個選自經保護之羥基、Cl_8烧氧基及c^8醯氧基之基取代之C,·8烧基、（8)經1至2個選自經保護之羥基、 CNS烷氧基及Cw醯氧基之基取代之CP環烷基、（9)經 1至2個選自經保護之羥基、c】·8烷氧基及醯氧基之基取代之CM環烷基取代之Gy烷基、（1〇)經丨至2 個選自經保護之經基、C"烷氧基& c"酸氧基之基取代之苯基取代之C"；^基或⑴）經！纟2個選自經保護之羥基、CNS烷氧基及Cl_8醯氧基之基取代之又 (CH2)

物與一般式（Π ) ’其他符號與上述者同意義)所示之化合

R7- OH (m) (式中，R7為（1)經1至2個選自姐仅崎保護之羥基及c J - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵0 X 297公复了 21 3M375 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200302724 (CH2)n A7 B7

、说^明句日日f 22 X 氧1之基取代之Cl·8烷基、（2)經丨至2個選自經保護之羥基、C】·8烷氧基及C】·8醯氧基之基取代之C3j環烷基、 (3)經1至2個選自經保護之羥基、Gy烷氧基及〔Μ醯氧基之基取代之CP環烷基取代之Ch烷基、（4)經工至 2個選自經保護之羥基、Ci·8烷氧基及c!·8醯氧基之基取代之苯基取代之Ci·8烷基或（5)經丨至2個選自經保護之輕基、Cm烷氧基及Ci 8醯氧基之基取代之 Ο 。又，一般式（Π )所示之化合物包含所有之異構體）所示之化合物進行反應，又，為具有經保護之經基之化合物時可繼續予以脫保護反應而製造。一般式（π )及一般式（皿）所示化合物之反應為公知，例如於有機溶劑（二氣曱烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈、苯、曱笨專）中’在膦化合物（三苯基膦、三丁基膦、三曱基膦等）存在下使用偶氮化合物（偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二魏酸二異丙酯、1，Γ -(偶氮二羰基）二-六氫π比。定、1，i、偶氮雙（N，N-二曱基曱醯胺）等），在〇至40°C進行反應。羥基之保護基可列舉如曱氧基甲基、2-四氫吡喃基、第三-丁基二曱矽烷基、第三-丁基二苯矽烷基、乙醯基、 T基。該脫保護反應為公知，可列舉 (1) 在鹼性條件下之脫保護反應、 (2) 在酸性條件下之脫保護反應、 (3) 經由加氫分解之脫保護反應、 (請先閱讀背面之注音W事項再填寫本頁) * - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明（23 ) (4)矽烷基之脫保護反應等。在鹼性條件下之脫保護反應、在酸性條件下之脫保護反應及經由加氫分解之脫保護反應係依照與上述相同之方法進行。石夕:k基之脫保護反應為於可與水混合之有機溶劑（四氫咲喃、乙腈等）中，使用氟化四-正丁銨，在〇至之温度進行。丨由於業者容易瞭解，經由靈活應用該等之脫保護反應’即可谷易地製造目的之本發明化合物。 m一般式（I)所示之本發明化合物中，？為〇、R、之化合物，亦即一般式（IC)

R4 R6 N-(CH2)m—C—CONHOH (IC) (式中’所有符號與上述者同咅義 ^ j心義）所示之化合物，可由將一般式（IV ) 」田 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R^R5 (CH2)m一C~CONH〇-R« (IV) U中nR”中一為⑴經1至基及C" Si氧基之基取代之Ci 、“保護之自經保護之羥基、C "其;/凡土、（2)經1至2個: ____ N8 醯氧基之基取代之本紙張尺料財@iiiy^s)A4 '及 314375 23 200302724 A7 B7 24 五、發明說明（、Ch環烧基、（3)經1至2個選自經保護之羥基、cN8烷氧基及Cw醯氧基之基取代之C3 7環烷基取代之烷基、（4)經1至2個選自經保護之羥基、Ci 8烷氧基及醯氧基之基取代之苯基取代之Ci8烷基或（5)，經丨至2個選自經保護之羥基、Cw烷氧基及Ci 8醯氧基之基取代 (CH2)r Ο 之，另一為（OCw烷基、（2)C3_7環烷基 (3)經CM環烷基取代之Cm烷基、（4)經丨至3個鹵素原子取代之C】·8烷基、（5)經笨基取代之烷基、（6) (CH2),

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、（7)經1至2個選自經保護之羥基、ci 8 烷氧基及Ch醯氧基之基取代烷基、（8)經丨至2個選自經保護之羥基、c】_8烷氧基及0】_8醯氧基之基取代之C3·7環烷基、（9)經1至2個選自經保護之羥基、烷氧基及C】·8醯氧基之基取代之C3·?環烷基取代之烷基、（10)經1至2個選自經保護之羥基、烷氧基及C】_8 氧基之基取代之苯基取代之c丨烷基或丨）經 1至2個選自經保護之羥基、c】·8烷氧基及Cw醯氧基 (CH2)n

之基取代之、 R為氧肟酸之保護基，其他符號與上述者同意義）所本紙張尺度翻巾關家鮮（CNS)A4規格⑵G X 297公爱不 -------訂-----I---線 ·· 24 314375 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200302724 五、發明說明（25 之化合物予以脫保護反應製造。氧脂酸之保護基雖可列舉第三-丁基、—C(CH3)2—〇 CH3基、苄基、第三-丁基二曱矽烷基及四氫吡喃基等，但疋除此之外’只要是可容易且具選擇性脫離之基即可，並無特別之限制。例如可使用T· W. Greene，Protective P π Oiganic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York，1999所揭示之基。氧脂酸之保護基之脫保護反應已熟知，可列舉如 (1) 在驗性條件下之脫保護反應、 (2) 在酸性條件下之脫保護反應、 (3) 經由加氫分解之脫保護反應、 (4) 石夕烧基之脫保護反應等。該等反應可依照與上述相同之方法進行。 &基之保遵基之脫保護反應可依照與上述相同之方法進行。 [4]一般式⑴所示之化合物中，0為i之化合物，亦即一般式（ID)

(式中，所有符號與上述者同意義）所示之化合物，可由將上述-般式(IA)' 一般式(IB)或—般式⑽所示之化合物賦予氧化反應而製造。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公^7_____ 25 314375 -------------^-----------------$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200302724 A7 五、發，1¾明（26 ) 孩氧化反應為公知，例如可在適當之溶劑（二氯甲烧、乳仿、苯、氯苯、己垸、甲醇、第三_ 丁醇、乙猜、丙i同―乙g欠一 °惡烧、水等）或該等之混合溶劑中，於過剩之氧化劑（過氧化氫水、第三_ 丁基過氧化氫、次氯酸鈉同碘酸鈉、亞硝酸醯酯、過硼酸鈉、過酸（例如3 _ 氯過苯曱酸、.過乙酸等）、過氧單硫酸鉀（例如商品名·· 歐奇松）、過錳酸鉀、鉻酸等）存在下，在_78至6〇。〇之溫度進打反應。亦可於如上所述之反應試劑中添加釩或 I寺巫屬催化劑進行反應或在二石典曙紅（r 〇 s e b e n g a 1 )等催化劑存在下進行經由光照射產生單純氧之反應等。般式（Π )、（瓜）及（IV )所示之化合物本身為公知或是經由公知之方法可容易製造者。例如’ 一般式（Π )及（IV )所示之化合物可經由以下之反應方程式1及2所示之方法製造。 (ilf先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

314375 A7 200302724 ___B7 五、發明說明（27 ) 反應方稃式1

H2N—(CH2)丨 R4 R5«-C-COR6-1 (VI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

r6-1

R4 R5-(CH2)m-C-COR6·1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (V) (II) 27 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明（ 28 反應方程式2

R7—OH (ΠΙ) R4 R6 (CH2)m-C-COR6-1 ⑼

(CH2)m-C-COR6-1 (IB-1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·-

«4/Re _(CH2)m—、C—COOH (XI) 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

h2n—o-r8 (X) R4严5 ,(CH2)m—、C’一CONHO - R8 (IV) 反應方程式1及2中，R2·3及R3·3中一為羥基之保本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 28 314375 200302724 A7 五、發明說明（29 護基，另一為⑴U基烷其取符夕r 凡知基、（3)經03.7環 /兀基取代之cKs烷基、（4)經〗至3個鹵素原子取代之〔 I - i? 基、（5)經苯基取代之。經1至2個選自經保護之羥基院垸基、（6) (CH2)n ⑺ C】-8燒氧基及c 醯氧基取代 _____^ 一 A至2 基、CNS烷氧基及Ci8醯氧基之们至2個選自，經保護之經基、c==·7'㈣、( 基之基取代之C3 7環烷A取代丨8凡年土及C丨-8&巩儿基取代之Ci-8燒基、（1〇)經i至 2個選自經保護之羥基、C| s烧气翼ώ 甘1 基及Cw醯氧基之基取代之本基取代之cN8烷基或（11) ^ - A r ^ ^ 、）、、二1至2個選自經保 _基、(：,-8院氧基及c“8酿氧基之基取代之羥(9) 訂 (CH2)„

，其他符號與上述者同意義）。反應方程式2中，一般式（IB- )所不之化合物亦可經由以下之反應方程式3所示之方法穿】迭。 314375 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印f 200302724 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ 30 反應方稃式3 R2-2 O^xwCHOX7 (XXI) Η 、0 η〇^/Ν>^〇η (XVII) (Boc)20

Boc I ηο々^ν、^οη (XVI) ο ο Me 人^OEt 六氫吡啶

H2NC(0)NH2

MsCI，Et3N

Boc I 晨 MsO’^ (XV)

R3·2· R2-2 LiAIH4 R2·2 (XVIII) R、〇』

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(XI) W-(CH2) R4尸5 ^c-cop! 6-1 (XII) R4R5 “CH2)m:C —COR6-1 (IB-1) 反應方程式3中W為脫離基（例如鹵素原子、三氟本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 30 314375 200302724 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----~_____五、發明說明（31 )曱基石黃醯氧基、曱石黃醯氧基、甲笨石黃酿氧基）、 Boc為第三-丁氧基魏基、M s C1為甲石黃酿氯、 Et3N為三乙胺、LiHMDS為六曱基二曱石夕鐘、 TFA為三氟乙酸、 PhSMe為菌香硫謎、 LiAlH4為氫化鋁鋰、其他符號與上述者同意義。反應方程式卜2及3中，作為出發原料使用之一般式（VI)、（κ)、⑷、（χπ)、（xiv)、（XVII)及（ΧΧΙ)所示之化合物為公知或是經由公知之方法可容易製造者。，，方、本说明書中之各反應，反應生成物可經由通常之精製方法，例如於常壓下或減壓下進行蒸德、使用石夕膠或石夕酸鎮之高速液體層析法、薄層層析法、柱層析法或洗淨、再結晶等方法精製。精製可於每個反應後進行，亦可在幾個反應完成後再進行。 [藥理效果] 、、二由以下之貝驗確涊一般式⑴所示之本發明化合物具有P D Ε 4抑制活性。(1)體外（in vitro)酵素分析 [實驗方法] 將U93 7細胞（源自人類單細胞）於含有1 〇%牛胎兒血清之PRMI1640培養基中培養。回收U937細胞，於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0><297 31 314375 ----------—裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200302724 A7 ----—____ B7 五、發明說明（32 ) 2〇Mm 托五斯 _(丁ris(hydroXymethyl amino methane))鹽酸 (Tiis-HCl)[pH8.〇，PMSF(lmM)、亮肽素（leupetin)(l 微克/宅升）、肽斯塔A(pepstatin A)(l微克/毫升）]中進行均化。離心分離（15,〇〇〇rpm，1〇分鐘）後回收上層澄清液，用0.45微米之過濾器過濾。將試樣放在MonoQ(法瑪西亞公司製造，強陰離子交換管柱）管柱上，用氯化鈉〇至 0.8M之濃度梯度溶出。經由1〇// M羅力盤（ι·〇Πρι_ : PDE4選擇性抑制劑）將pDE活性消失之劃分回收，作為測定PDE4抑制活性之酵素液使用。酵素活性測定係依照以下之方法進行。將8 〇微升之稀釋酵素液（含有0·1毫克/公斤牛血清白蛋白之磷酸緩衝液（ρΗ7·4))、1〇微升之本發明化合物液（1〇%二曱基亞楓（DMSO，dimethyl sulbxide)及 1〇微升之 3Η_ cAMP(20,〇〇〇cpm、1〇 # Μ)[含有硫酸鎂（1〇〇mM)及牛血 /月白蛋白（1宅克/毫升）之咪唑緩衝液（1〇〇mM、ph7.5)]混合，於室溫保溫30分鐘。用微波爐處理2·5分鐘，使反應停止。離心分離（2,000rpm，工分鐘）後加入1〇微升之蛇毒（snake venom)(1毫克/毫升，西格瑪（sigma)公司製造，商品編號V7000)，於室溫保溫3〇分鐘。將上清液 50 U升置於氧化鋁管柱（100微升），用8〇微升〇〇〇5N 鹽酸溶出，測定溶出液之放射活性。本發明化合物之PDE4抑制活性率經由以下之公式算出。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇x 297公^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

314375 32 200302724 A7 B7 五、贫叨i兄明（） PDE4活性抑制率(％)= )χιοο 本發明化合物存在下之放射活性 1--- ~ " 一本發明化合物不存在下之放射活性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IC5G值為各化合物對PDE4活性抑制50%之本發明化合物之濃度，分別算出各化合物之值。例如實施例編號2之化合物之IC5G為76nM。 (Π )抑制TNFa產生之作用於96洞盤（well plate)之每個洞各注入採自健康正常人且加有肝素之血液1 80微升。添加本發明化合物溶液 (DMSO之終濃度，0.1%以下）10微升，於5%二氧化碳恆溫箱内，在37°C保溫30分鐘後，添加10微升之LPS 溶液，開始反應。於二氧化碳恆溫箱（5 %二氧化碳、增濕）保溫6小時後將盤振動，以3 0Ox g、離心分離5分鐘，回收上清液（血漿）5〇微升。使用人類TNF α酵素聯結免疫吸收分析（ELISA，Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)組（DIACLONE 公司製造，產品編號 850.090.096)，依照所附之方法測定上清液中之TNF α量。該結果顯示本發明化合物為用量依存性之抑制作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [毒性] 一般式（I)所示之本發明化合物之毒性非常低，作為醫藥品使用十分安全。【產業上之利用可能性】 [使用於醫藥品] 一般式（I)所示之本發明化合物具有PDE4抑制活性，咸認為可用於預防及/或治療炎症性疾病（氣喘、慢性閉塞本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐） 33 314375 200302724 A7

κ 〜即病月炎、肝炎、腸炎等）五明Λ3月（34 ) 杜肺表為、敗血〈庙、々斤跃尿病性疾病、過敏性广广卩巧％ w 4 < 麥久寺）、糖机疾病(過破性鼻炎、異位性皮膚炎等 ==(潰f性大腸炎、克隆氏症、風濕症、乾癬、性結膜炎等）、Λ原病寺）、眼疾病（過敏性結膜炎、季節症、過食症、憂繫症、巴金森症、痴平症、^症肥胖礙、白血病、愛滋病、休克、全身性4::血再灌流障等。人症反應症候群（SIRS) 一般式⑴所示之化合物或該等之非毒性 U補充及/或增強#儿人仏 |為了飞曰強该化合物之預防及/或治 2) 改善該化合物之動態.吸收、減低投予量及/或

T 3) 減輕該化合物之副作用，亦可與其他藥劑組合，作為併用劑投予。

個製之化合物與其他藥劑之併用劑可於：、“成y刀配合以配合劑形態投予，作成製劑投予之带〜 ’、可為各自片J又予之形恶。该各自作成製劑投經濟部智慧財產局員工消費合作社印製投予及經時間差異而投予。經時間差異之於予予一般式⑴所示之化合物，後投予A 2可為先投投予苴他筚岬，抬如名之樂劑，亦可先 K也U，後投予一般式⑴所示之投予方法可同樣亦可不同。，口別之經由上述併用劑呈現預防及/或治療特別之限制，只要是能補充疾病並無物之預防及/或治療效果之疾病即可。4式⑴所示化合力^^中國國家標 ^ 314375 200302724 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 297公釐） A7 -------- B7 ___ 五、發明說明（35 ) 作為補充及/或增強一般式⑴所示化合物對於氣喘及/ 或慢性閉塞性肺疾病之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉類固醇劑、y? 2腎上腺素（adrenaline)受體刺激藥、白 —烯（leukotrien)受體拮抗劑、凝血素（thromboxane)合成酵素抑制劑、凝血素A2受體拮抗劑、介體（mediat〇r)遊離抑制藥、抗組織胺劑、黃。票呤（xanthine)衍生物、抗膽驗藥（anticholine)、細胞激素（Cyt〇ckin)抑制劑、前列腺素類、佛斯膽驗製劑、彈性蛋白酶（elastase)抑制劑、金屬蛋白酶（metalloprotease)抑制劑、祛痰劑、抗生素等。作為補充及/或增強一般式⑴所示化合物對於過敏性鼻炎之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉抗組織胺 ^、介體遊離抑制劑、凝血素合成酶抑制劑、凝血素A2 X體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、類固醇劑、万2腎上腺素文體刺激藥、黃嘌呤衍生物、抗膽鹼藥等。作為補充及/或增強一般式（I)所示化合物對於骨質疏 I症及/或月折之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉一磷酸酯製劑、維生素D製劑、鈣補助劑、雌激素（estr〇gen) 製劑、抑鈣激素（calcitonin)製劑、異黃酮（is〇flav〇n)系製劑、蛋白質同化類固醇劑、維生素κ製劑、前列腺素類、組織蛋白酶（cathepsin)K抑制劑等。作為補充及/或增強一般式⑴所示化合物對於潰瘍性大腸义及/或克隆氏病之預防及/治療效果之其他藥劑，可列舉前列腺素合成酶抑制劑、類固醇劑、免疫抑制劑、白三烯受體拮抗劑、TNFa拮抗藥、黏結分子抑制劑Υ5_脂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 314375 I--------------------^ ---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 35 200302724 A7 B7 五、發明說明（36 ) 氧合素_P〇xigenase)抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑等。作為補充及/或i曰強一般式⑴所示化合物對於風濕症之預防及/或治療效果之其他藥劑，可列舉非類固醇系消 k樂、疾病修鄉性抗風渴密，| ;戸4 α > ”，、釗（遲效性抗風濕劑）、類固醇劑、免疫抑制劑、消炎酵素劑、軟骨保護劑、τ細胞抑制劑、 TNFa抑制劑、前列腺素合成酶抑制劑、工"抑制劑、干擾素（interfe叫γ動作藥、IL]抑制劑、前列腺素類等。類固醇劑作為外用藥可列舉氣貝他唑丙酸酯 (Clobetazole propionate)、二氟拉松乙酸酯（difi〇ras〇ne acetate)、氟希諾（fluocinoid)、呋喃羧酸貝他松 (furancarboxylic acid betasone)、貝他米松二丙酸酯 (betamethasone dipropionate)、貝他米松丙基丁酸酷 (betamethasone propylbutyrate)、貝他米松戊酸酯 (betamethasone valerate)、二氟潑酯（difluprednate)、菩迪松耐（pudesonide)、二氟可托龍戊酸酯（difluc〇rt〇1〇ne valerate)、安席諾耐（amcinonide)、鹵席諾耐（haicinonide)、得撒米松（dexamethasone)、得撒米松丙酸酯 (dexamethasone propionate)、得撒米松戊酸醋 (dexamethasone valerate)、得撒米松乙酸酯（dexamethasone acetate)、氫化可的松乙酸酯（hydrocortisone acetate)、氫化可的松丁酸酯（hydrocortisone butyrate)、氫化可的丙基松丁酸酯（hydrocortisone propylbutyrate)、得普洛酮丙酸酿（deplodone propionate)、氫化潑尼松乙醢戊酸酉旨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- ;線- 經濟部智慧財產局員 X 消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） 36 314375 A7 200302724 ___ B7 _ 五、發明I兒明（37 ) (prednisolone acetyl valerate)、氟席諾酮乙醯（fiuoci〇ni〇ne acetonide)、貝可米松丙酸酯（beclomethasone propionate)、

乙酸去炎松鬆（triamcinolone acetonide)、氟米松三甲基乙酸酯（flumethasone pivalate)、丙烯米松丙酸酯 (alclomethasone propionate)、氣貝松丁酸酯（cl〇beth a s ο η e butyrate)、氫化潑尼松（prednisolone)、倍氯米松丙酸酯 (peclomethasone propionate)、氟經可泰（fludroxycortide) 等0 作為内服樂、注射劑可列舉可的松乙酸_ (cortisone acetate)、氫化可的松（hydrocortisone)、氫化可的松填酸鈉（hydrocortisone sodium phosphate)、氫化可的松琥如酸鈉（hydrocortisone sodium succinate)、氟化可的松乙酸酉旨 (fludrocortisone acetate)、氫化潑尼松（prednisolone)、氫化潑尼松乙酸酯（prednisolone acetate)、氫化潑尼松琥珀酸鈉（prednisolone sodium succinate)、氫化潑尼松丁基乙 Λ 酸酯（prednisolone butyl acetate)、氫化潑尼松麟鈉酸請先閱讀背注意事項再填 ·I裝頁經濟部智慧財產局合作社印製 (prednisolone sodium phosphate)-鹵尼松乙酉复酉旨 (halopredone acetate) >曱基氫化潑尼松 (methylprednisolone)、甲基氫化潑尼松乙酸酯 (methylprednisolone acetate)、甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉 (methylprednisolone sodium succinate)、去炎鬆 (triamcinolone)、乙酸去炎鬆（triamcinolone acetate)、乙醯去炎鬆（triamcinolone acetonide)、得撒米松 (dexamethasone)、得撒米松乙酸酯（dexamethasone 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 37 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明j 38 ) acetate)、付撒米松納石粦（dexamethasone sodium phosphate)、得撒米松棕摘酸 g旨（dexamethasone palmitate)、對米松乙酸醋（paraniet：hasone acetate)、貝他米松（betamethasone)等。作為吸入劑可列舉貝可米松丙酸g旨（beclomethasone piopionate)、丁卡松丙酸 g旨（butycasone propionate)、普迪松龍（budisolone)、氟尼松酮（fiunis〇iidone)、去炎鬆 (triamcinolone)、ST-126P、環松耐（cyclesonide)、得撒米松棕櫚酸S旨（dexamethasone palmitate)、目米松咲喃碳酸 I旨（momethasone furane carbonate)、普拉特龍石黃酸酉旨 (plastelone sulfonate)、得福撒克（deflasacoid)、曱基氫化潑尼松斯普酸酉旨（methylprednisolone sleputanate)、曱基氫化潑尼松破 ϊ白酸納（methyiprednisolone sodium succinate) 等。非類固醇系抗炎症藥可列舉例如薩莎匹林 (sazsapyrin)、水揚酸鈉（s〇dium salicylate)、乙醯水楊酸 (aspirin)、乙醯水楊酸·二鋁酸鹽配合（aspirin · Dialuminate)、迪扶尼莎（diflunisal)、D弓丨口朵美他辛 (indomethacin)、蘇普洛菲（SUprofen)、悠菲那美 (ufenamate)、二曱基異丙基皮拉林 (dimethylisopropylazlen)、普菲莎瑪（bufexamac)、菲畢那克（felbinac)、待克菲那（diclofenac)、妥美婷（tolmetin sodium)、克林諾林（clinoril)、菲普洛菲（fenbufen)、那普美頓（nabumetone)、普洛固瑪他辛（proglumatacin)、D引 D朵 (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 38 314375 200302724 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（39 ) 美他辛（indomethacin falnesyl)、喜他辛（acethacin)、普洛固瑪他辛馬來酸（proglumetacin maleic acid)、安菲那克納 (amfenac sodium)、莫菲洛拉克（mofezolac)、依特德拉克 (etodolac)、依普普洛菲（ibuprofen)、依普普洛菲必可諾 (ibuprofenpyconol)、那普洛辛（napr〇xin)、福必普洛菲 (nurbiprofen)、福必普洛菲烧乙酸（flurbiprofenakicetyl)、可多普洛菲（ketoprofen)、菲諾普洛菲鈣（fenoprofeil calcium)、提阿普洛菲（tiaprofen)、歐莎普洛晉 (oxaprozin)、普拉諾普洛菲（pranoprofen)、羅莎普洛菲鈉 (loxoprofen sodium)、胺基普洛菲（amin〇profen)、薩德普洛菲（zaltoprofen)、美菲那美酸（lllefenamic acid)、美菲那美酸鋁（mefenamic acid aluminum)、德菲那美酸（tolfenamic acid)、福樂他菲寧（fl〇ctafenine)、可多苯丁吡唑酮 (ketophenylbutazone)、經苯丁卩比 ϋ坐 g同（OXyphenbutazon)、匹洛西卡（piroxicam)、特諾西卡（tenoxicam)、安匹洛西卡 (ampiroxicam)、那芭格軟膏（napagein)、依皮利唑 (epirizol)、鹽酸提阿胺（tiaramide HC1)、提諾利定鹽酸 (tinoridin HC1)、依莫法仲（emorfazon)、硫匹林（suipyrin)、密谷寧（migrenin)、莎利痛（sarid〇n)、謝德斯 G(Sedes G)、阿米畢洛N(amipylo-N)、索朋（sorbon)、匹林（pyrin)系感 .藥、乙酉监胺酉分（acetaminophen)、非那西、;丁（phenacetin)、石黃酿異丙嗪曱石黃醯酸酿（dimethotiazine mesylate)、西美利德（simetdde)配合劑、非匹林（pyrin)系感冒藥等。免疫抑制劑可列舉普洛托皮克（protopic)(FK_5〇6)、 -I I-----------裝· I------訂--------- (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 39 314375 200302724 A7 五、發明說明（4G ) 曱基蝶啶胺（methotrexate)、環孢素（cycl〇sp〇rine)、子囊 Μ 素（ascomycin)、雷夫諾邁（iefiun〇mide)、布烯胺 (bucilamine)、水楊偶氮磺胺吡啶（salazosulfapyridine)等。前列腺素類（以下簡稱為PG)可列舉PG受體激動劑、PG受體拮抗劑等。 PG 受體可列舉 pge 受體（EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD 受體（DP)、PGF受體（FP)、PGI受體（ip)等。介體遊離抑制藥可列舉例如特尼拉斯（tranilast)、克摩利卡特納（S〇d.Cr〇m〇gliCate)、阿烈莎諾（amiexan〇x)、列皮利那斯特（repirinast)、依普迪拉斯特（ibudilast)、塔州諾拉斯（tazon〇last)、裴密羅拉斯鉀（pemir〇last p〇t ) 等。抗組織胺劑可列舉例如可酮提芬富馬酸酯（Ket〇tifen fumarate)、甲葵噻哄（Mequitazine)、鹽酸阿傑拉斯丁 (Azelastine HC1)、歐莎特邁（〇xat〇mide)、特菲那定 (Terfenadine)、富馬酸美達斯丁（emedastin fumarate)、鹽酸皮那斯丁（epinastine HC1)、阿斯提密。坐 (Astemizole)、巴斯丁（ebastine)、鹽酸雪提利晉（cetirizine HC1)、貝普他斯丁（bep〇tastine)、菲索菲那定 (fexofenadine)、羅拉他定（l〇ratadine)、德斯羅拉他定 (desloratadin)、鹽酸歐羅葩他定（01-0?以3心111^(：1)、丁八1<：· 427、ZCR-2060、NIP-530、目米松（mometasone furoate)、岔所拉斯丁（miz〇lastine)、BP-294、安德拉斯特 (Andolast)、歐拉諾芬（aUranofin)、克利巴斯丁㈤士⑽^) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 40 314375 200302724 A7 B7 經濟部智慧財產局員Η消費合作、社印製五、發明說明（41 ) 等。 /5 2腎上腺素受體刺激藥可列舉氫溴酸酚丙喘寧 (fenoterol hydrobromide)、硫酸柳丁胺醇（saibutamol sulfate)、硫酸叔丁喘寧（terbutalin sulfate)、富馬酸曱喘号（formoterol fumarate)、莎美喘寧（salmeterol xinafoate)、硫醵異丙基腎上腺素（isoproterenol sulfate)、硫酸間烴異丙腎上腺素（orciprenaline sulfate)、氣喘通 (clorprenaline)、腎上腺素（epinephrine)、鹽酸三密妥醌醇 (trimetoquinol HC1)、曱酸硫酸六甲雙喘定 (hexoprenalinemesyl sulfate)、鹽酸普卡喘寧（procaterol HC1)、鹽酸吐洛丁喘寧（tulobuterolHCl)、吐洛丁喘寧 (tulobuterol)、鹽酸必丁喘寧（pirbuterol HC1)、鹽酸雙氯醇胺（clenbuterol HC1)、鹽酸馬丁喘寧（mabuterol HC1)、鹽酸立托啶（ritodrin HC1)、蒡丁喘寧（bambuterol)、鹽酸朵裝胺（dopexamine HC1)、酒石酸美阿德林（meladreline tartarate)、AR-C68 3 97、左旋柳丁胺醇（levosalbutamol)、 R、R-曱喘寧、KUR-1246、KUL-721 卜 AR-C89855、S-1319 等。白三烯烴受體拮抗劑可列舉例如潘魯卡斯水合物 (pranlukast hydrate)、蔓德魯卡斯（montelukast)、薩菲魯卡斯（zafirlukast)、謝拉特達斯（seratrodast)、MCC-847、 KCA-757、CS-615、YM-158、L-7405 1 5、CP-195494、 LM-1484、RS_635、A-93 178、S-36496、BIIL-284、 ONO-4057 等。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 x 297公釐） 41 314375 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200302724 A7 五、發明說明（42 ) 凝血素合成酶抑制劑可列舉例如歐薩葛鹽酸（〇zagrei HC1)、依禮特達斯鈉（jjmitr〇dast s〇d)等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 砝血素A2受體拮抗劑可列舉例如謝拉特達斯 (seratrociast)、拉馬特班（ramatr〇ban)、德密特班鉀水合物（domitroban hydrate)、KT-2-962 等。 .黃嘌呤（xanthine)衍生物可列舉例如胺茶鹼 (aminophylline)、茶鹼（the〇phyUine)、德索茶鹼 (doxophylline)、矽帕茶鹼（sipamphy出ne)、丙羥茶鹼 (diprophylline)等。抗膽鹼藥（antich〇line)例如列舉溴化異丙士阿托品 (ipratropium bromide)、溴化氧莨菪鹼（〇xytr〇pium bromide)、溴化氟莨菪鹼（nutr〇pium br〇mide)、溴化半霞菪鹼（simetropium bromide)、特米貝林（temibeline)、溴化硫莨菪鹼（thiotropium bromide)、左旋笑菪醋 •線. (levatropate)(UK-112166)等。細胞激素抑制劑可列舉甲苯磺酸蘇普拉達斯（商品名 IPD)等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製前列腺素合成酶抑制劑可列舉水楊偶氮磺胺吡唆 (salazosulfapyridine)、間水楊嗪（mesalazin)、鄰水楊嗪 (osalazine)、4-月女基水楊酸（4-aminosaHCyiic acid)、 522、幽拉諾菲（auran0fin)、卡普洛菲（carpr〇fen)、聯笨吡嗪（diphenpyramide)、氟諾莎普洛菲（nun〇xapr〇fen)、氟聯普洛菲（flurbiprofen)、吲哚美他辛（illd〇meth a c i η)、酉同普洛非（ketoprofen)、維击西卡（i〇noxicam)、羅莎普洛菲本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規¥各（210 X 297公爱）----^ 42 314375 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200302724 A7 B7 五、發明說明（43 ) (loxoprofen)、美洛西卡（meloxicam)、歐莎普林 (oxaprozin)、裝莎邁（per-salmide)、皮普森（pipr〇xen)、匹洛西卡（piroxicam)、匹洛西卡冷盤（piroxicambetadesk)、匹洛西卡肉桂酯（piroxicam cinnamate)、托品D弓丨D朵美他辛酯（tropinindomethacinate)、薩德普洛菲（zaltoprofen)、普諾普洛菲（pranoprofen)等。祛痰劑可列舉茴香胺精（spiritus ammonia foeniculatus)、碳酸氫鈉、鹽酸溴己胺（bromhexine HC1)、羧曱基半胱胺酸（carbocysteine)、鹽酸艾普樂索（ambroxol HC1)、緩釋型鹽酸艾普樂索（ambroxol HC1 SR)、甲基半胱胺鹽酸鹽（methylcysteine)、乙酸基半胱胺酸 (acetylcysteine)、鹽酸 L-乙基半胱胺酸（L-ethylcysteine HC1)、四丁紛S签（tyloxapol)等。雙膦酸鹽（Biphosphonate)製劑可列舉如阿聯德鈉 (alendionate sodium)、可洛德二納（clodronate disodium)、標櫚德二鈉（palmidronate disodium)、艾迪德二鈉 (etidronate disodium)、依伴德鹽（ibandi，onate)、引卡德二鈉（incadronate disodium、米諾德鹽（min〇dronate)、歐芭德鹽（orpadronate、利塞德鈉（risedronate s〇dium)、悌魯德鹽（tiludronate)、柔列德鹽（z〇iedr〇nate)等。抑飼激素製劑可列舉抑辦激素（calcit〇nin)、緩魚抑飼激素（elcatonin)等。肩k酵素劑可列舉氣化溶菌酶（1 y s〇Zy me ch 1 〇ri d e)、菠蘿蛋白酶（bromelin)、蛋白酶、鋸齒酶（serrapeptidase)、 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 43 314375 200302724 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（44 ) 鏈激酶（streptokinase) ·溶核素酶（streptodomase)配合劑等。疾病修飾性抗風濕劑（遲效性抗風濕、劑）可列舉金硫葡糖、金硫蘋果酸納、歐拉諾菲（auranofin)、阿達利（actarit)、 D-青霉胺（D-penicilamine)、羅汴扎利二鈉（i〇benzarh dis〇 dium)、布希拉胺（bucillamine)、經氯喹 (hydroxyChl〇r〇quine)、水楊偶氮磺胺吡啶等。軟骨保護劑可列舉透明質酸鈉（s〇dium hyalu⑺⑽⑷ 等。一般式（I)所示之化合物與其他藥劑之.重量比並無特別之限制。其他藥劑亦可任意2種以上組合投予。補充及/或增強一般式⑴所示化合物之預防及/或治療效果之其他藥劑以上述之作用機序為基礎者，不僅至今所發現之藥劑，亦包含今後所發現之藥劑。本發明所使用-般式⑴所示之本發明化合物或所使用之一般式⑴所示之本發明化合物與其他藥劑之併用劑用於上述目的，通常可以全身或局部、經口或非經口之形態投予。投予量依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，通常，成人每臺秀$ r岡在*克至1000 攸人至數次經口投予或是成人每人每二人在1宅克至100毫克之範圍机Α γp 固i日k 1次至數次非經口技予（以#脈内投予較理想）或是丨曰在1小本紙張尺度適(CNS)A4規格⑵“ 時至24小時 44 314375 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . •線 200302724 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 A7 - —^_____ 五、發明說明（45 ) '--- 之範圍靜脈内持續投予。 S然，如上所述，投予量依沐u、,、卞依種種條件而異，有時投予比上述投予量少之| 之量。里即足夠，亦有時需投予超過上述範圍投予一般式（I)所示之本發明化人七丄々知乃化0物或一般式（I)所示本务明化合物與其他藥劑之併 ^ ^ …时可使用經口投予之固脰組成物、液體組成物、、人切/、他之組成物及非經口投予之注射劑'外用劑、栓劑、點眼劑、吸入劑等。經口投予之固體組成物包括錢劑、：劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊及軟膠囊。· 該等固體組成物，係一種或一 T m^ 種以上之活性物質與至 ^ 種惰性稀釋劑，例如I S丨擁·、令ία ' ,、 $ d例如礼糖甘路糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、殿粉、聚乙稀吼略烧嗣、石夕酸紹酸鎮混合。組成物根據常法亦可含有情性稀釋劑以外之添加劑，例如硬脂酸鎭類潤滑劑、纖維素乙醇酸飼類崩解劑、乳糖類安定劑、如谷胺酸或天冬胺酸之溶解補助劑。錠劑或丸劑必要時可經由白糖、明膠、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素苯二曱酸醋等胃溶性或腸溶性物質之薄膜 I復亦可包復2層以上。又，亦包括如明膠之可被吸收物質之膠囊。經口投予之液體組成物包括藥劑上所容許之乳濁劑、溶液劑、糖浆劑、馳劑等。於該等液體組成物中，丄種或 I 種以上之活性物質係含於一般所使用之惰性稀釋劑（例本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱）--------- 314375 — — — — — — — — 通 — ί- 1111!— β· — — — — — — — · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200302724 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（46 ) ,乙^ )中。该組成物亦可含有惰性稀釋劑以外之I潤d如懸濁劑之輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。％ s ~ 經口投予用之其他組成物包含一種或一種以上之活性 ::貝’包含根據該自體公知之方法處方之噴霧劑。該組成除了惰性稀釋劑以㈣可含有如亞硫酸氫納之安定劑及如=予等張性之緩衝劑，例如氣化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸之等張劑。噴霧劑之制士、， ^之t仏方法砰細揭示於例如美國專利第 2,868,691號及美國專利第3，Q95,355號。本發明非經口投予之注射劑包含無菌之水性及/或非水性之溶液劑、雖濁南丨、 ^ 1 礼濁劑。水性之溶液劑、懸濁劑包含例如注射用基餾匕芬4 又舔水及生理食鹽水。非水溶性之溶液劑、懸濁劑有例如丙二醇、 ^ ♦乙一醇、如撖欖油之植物油、士乙％之S子颂、聚山梨酸酯8〇(註冊商標)等。又，無菌之水性與非水性溶液劑、懸濁劑及乳濁劑可混合使用。該等組成物更可含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑'安定劑（例如乳糖）、如溶解輔助劑（例如谷胺酸、天冬胺酸）之輔助劑。該等可通過滅gj Μ _ . ^ ^ 慮圆Μ、配合殺菌劑或經由照射而無菌化0將該等製造成無菌之固妒篮、、且成物，例如；東結乾燥品，於使用前用溶解於盔蘭卟式k 1上 "、、戍…、囷注射用蒸餾水或其他溶劑後使用。非，·工才又予之點眼劑之劑型包含點眼液、懸濁型點眼液、乳濁型點眼液、用時溶解型點眼液及眼軟膏。肖等點眼劑以公知之方法為基準製造之。例如於點眼 ϋ張尺度適时麵家標準（CNS)A伐格⑵ 46 3J4375 請先閱讀背注意項再填 J 寫裝本 · 頁訂線 200302724 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（47 ) 、必要吩可適當選擇等張化劑（氯化鈉、濃甘油等）、煖 :劑(磷酸鈉、乙酸鈉等)、界面活性劑(聚山梨酸酯80(商二名）、硬脂酸聚氧4〇、聚環氧乙貌硬化菌麻油等）、安定雜檬酸鈉、依底酸鈉等）、防腐劑(潔而滅、對羥基苯甲馱S曰等)凋製。該等可經由在最終步驟滅菌或經由無菌操作法調製。、工 ' 非、、二口投予之吸入劑包含煙霧劑、吸入用粉末劑戒吸入用液劑’吸入用液劑亦可為使用時溶解或懸濁於水戒其他適當溶劑使用之形態。该等吸入劑以公知之方法為基準製造之。例如，於吸入用液劑，必要時可適當選擇防腐劑（潔 7滅、對搜基苯甲酸s旨等）、著色劑、緩衝劑㈤酸鈉、乙酉文鈉等）、等張化劑（氣化鈉、濃甘油等）、增黏劑（羧乙烯聚合物等）、吸收促進劑等而調製。於吸入用粉末劑，必要時可適當選擇潤滑劑（硬脂酸及2鹽等）、黏合劑（澱粉、糊精等）、賦形劑（乳糖、纖維素專）著色劑、防腐劑（潔而滅、對經基苯甲酸g旨等）、吸收促進劑等調製。投予吸入用液劑時通常使用噴霧器（霧化器 (atomizer)、噴霧器（nebulizer))，投予吸入用粉末劑時通常使用粉末藥劑用吸入投予器。非經口投予之其他組成物含有一種或一種以上之活性物貝包括根據常法處方之外溶液劑、軟膏劑、塗抹才叫直腸内投予之栓劑及陰道内投予用之子宮壓定器等表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐） I--------^---------^ (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁)

200302724 五、發明說明（48 ) 【實施方式】、、下根據參考例及實施例對本發明作詳細述，但是，本發明並不只限於該等例。 ’、經由層析法分離之處、丁 LC所示括弧中使用之溶出溶劑或展間、、交制 L ^ ^ ^ j兩所飞展開，合劑，比率為體積比。严示括弧中之溶劑為測定時所使用之溶劑。处斤參考例1 ⑽，3叫順式第三·丁基_二甲基甲幾烯-1-醇 X + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於順式-4-環戊烯二醇（2·5〇公克）之二甲基甲醯胺（DMF，Dimethyl formamide; 5〇毫升）溶液中加入咪唑 (6·4公克）及4-二曱基胺基吡啶（DMAp，Dimethyl pyridine ; 305毫克），於冰冷下滴下第三-丁基-二甲基甲矽烷氣（4·51公克）之DMF(13毫升）溶液。將混合溶液攪拌2.5小時，再於室溫攪拌一晚。反應溶液用二異丙醚抽出。有機層用水及1莫耳/公升鹽酸洗淨，用硫酸鎭乾燥後濃縮。殘渣用矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 〇 : 1—5 : 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（2 78 公克）。 NMR(200 MHz, CDC13) ： δ 5.97-5.87 (2Η, m), 4.70-4.65 (2Η, m), 2.68 (1H, dt5 J = 14·0, 7·5 Hz)，1.50 (1H，dt，J = 14.0, 5.0 Hz)，0.87 (9¾ s)，0.08 (6H，s)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 48 314375 、Si，CH3 200302724 A7 _ B7 五、發明說明（）參考例2 (1RS，3SR)-順式-3-(第三-丁基-二甲基甲矽烷氧基）環戊烧 1-醇 H0, 於參考例1所製造化合物（2·2〇公克）之乙醇（75毫升）溶液中加入5%鉑/氧化鋁（250毫克），於室溫攪拌4小時。將反應溶液用C鹽（商品名）過濾，用乙醇洗淨。合併滤液及洗淨液並濃縮。殘渣用石夕膠柱層析法（正己垸：乙酸乙酯=5 : 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（2 〇5 公克）。 NMR(200 MHz, CDC13) : δ 4.43-4.35 (1Η, m), 4.30-4.20 (1H, m), 1.98^1.65 (6H, m)，0.88 (9¾ s)，0.08 (6¾ s)。參考例3 (1118,381〇-順式-1-乙醯氧基-3彳第三_丁基-二甲基甲石夕烧氧基）環戊烧

於參考例2所製造化合物（2·58公克）之吡啶（8毫升） >谷液中’在冰冷下加入乙酸酐（4毫升）及DMAP(25毫克）。將混合物攪拌1.5小時，再於室溫授拌一晚。於反應溶液中加入水，用一異丙醚抽出。有機層用水、1莫耳/公升本紙張尺度適—財關家標準（CNS)A4規格（21—G X 29^^)------— --------I----裝--------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 49 314375 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200302724 五、發明說明（％ ) 鹽酸及碳酸氫鈉洗淨，用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘淡用矽膠柱層析法（正己烧·乙酸乙酯=2 〇 :丨）精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（2· 86公克）。 NMR(200 MHz, CDC13) : δ 5.08-4.95 (1Η, m), 4.25-4.10 (1H, m), 2.30-2.15 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.95-1.80 (2H, m), 1.78-1.56 (3H, m), 0.88 (9H, s), 0.06 (6H, s)〇參考例4 (1SR，3RS)-順式-3-乙醯氧基環戊烷-^醇

於參考例3所製造化合物（2·85公克）之四氫卩夫喃（Thf， Tetrahydrofuran ; 30毫升）溶液中，在〇cc於1〇分鐘内滴下1莫耳/公升氟化四-正丁銨之THF溶液（12.1毫升），攪拌20分鐘，再於室溫攪拌1小時。於反應溶液中加入飽和乙酸銪水溶液’用二異丙醚及乙酸乙酯（2 :丨）之混合溶液抽出。有機層用水洗淨，用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘渣用矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=4 : 1—2 : 1 — 1 : 1)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（1.43公克）。 NMR(200 MHz, CDC13) : δ 5.23-5.13 (1Η, m), 4.38-4.28 (1H, m), 2.25-2.07 (1H, m)，Z05 (3H，s)，2.00-1.70 (5¾ m)。參考例5 (111，38)-順式-3-乙醯氧基環戊烷-1-醇 H3丫, χ2)、'、'0Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 50 314375 200302724

A7 B7 五、發明說明（51 ) 使用（1S，3R)-順式-3-乙醯氧基環戊-4-烯-^^(711毫克），進行與參考例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物（464毫克）。 NMR(200 MHz, CDC13) : δ 5.23-5.13 (1Η, m), 4.38-4.28 (1H, m), 2.25-2.07 (1H, m)，2.05 (3H，s)，2.00-1.70 (5¾ m)。參考例6 (1 S，3 R)-順式-3 -乙醯氧基環戊烧-1 -醇 h3c 0 一

T 〇使用（1R，3S) -順式-3 -乙酿氧基環戊-4 -稀-1-醇（500毫克）’進行與參考例2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物（343毫克）。 NMR(200 MHz，CDC13) : δ 5.23-5.13 (1¾ m)，4.38-4.28 (1¾ m)，2.25-2.07 (1¾ m)，Z〇5 (3¾ s)，2.00-1·7〇 (5¾ m)。參考例7 (1 SR，3 SR)-反式-3-(第三-丁基-二甲基曱矽烷氧基）環戊烷_ 1 -醇及 (1SR，3RS)-順式-3-(第三-丁基-二甲基曱矽烷氧基）環戊烷_ 1-醇於1，3-二羥基戊烷（1.00公克）之二曱基曱醯胺（DMF ; 1 0毫升）溶液中加入咪唑（698毫克），於冰冷下加入第三_ -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 51 314375 200302724 A7 -——_B7_ _ 五、發明說明（52 ) 丁基·二甲基曱矽烷氯（1·40公克），於室溫攪拌2小時半。反應〉谷液用乙酸乙g旨抽出。有機層用水及飽和食鹽水洗淨’用硫酸鎮乾燥後濃縮。殘渣用石夕膠柱層析法（正己燒：乙酸乙S曰=11 : 1 — 6 : 1 2 : 1)精製，獲得具有以下物性值之反式體標題化合物（740毫克）。又，同時亦獲得順式異構體（86.9毫克）。反式體： TLC : Rf0.39(正己烷：乙酸乙酯=4 : 1); NMR(300 MHz, CDC13) : δ 4.50-4.35 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H)，1.60-1.45 (m，2H)，1.33 (br.s，1H), 0.87 (s，9H)，0.04 (s，6H)。順式體： TLC : Rf0.44(正己烷··乙酸乙酯=4 ··丨）； NMR(300 Miiz, CDC13) : δ 4.39 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.04 (ds J - 7.5 Hz, 1H), 2.00-1.85 (叫 3H)，1.90-1.70 ㈣ 2H)，1·7(Μ·60 (吼 1H)，0.89 (s，9H)，0.08 (s，6H)。茶考例 8 1-(3 -苄氧基-4-二氟曱氧基苯基）環戊_3-烯甲腈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i· 訂· -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

於氬大氣下將2-(3·苄氧基-4-甲氧基苯基）乙腈（7.19 公克）>谷解於四氫呋喃（丨00毫升），在_78它滴下六曱基一矽胺烷鋰之四氫呋喃溶液（67·2毫升），在_78。〇攪拌j 小時。於反應混合物中滴下二氣丁烯（3 41毫升），在本紙張尺度適用中國國家標準（CNs^Tii' (21() x 29_f^y- 52 314375 200302724 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、。發明說明（53 ) ot攪拌1小時半。反應混合物用飽和氣化銨水溶液稀釋後用乙酸乙酯抽出。抽出液依序用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後在減壓下濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物（9 · 2 5公克）。 TLC : Rf〇.55(正己烷：乙酸乙酯=2 : i); NMR(300 MHz, CDC13) : δ 7.46-7.30 (m, 5Η), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.84-5.76 (m, 2H), 5·15 (s，2H)，3·34·3·22 (m, 2H)，2·92_2·82 (% 2H)。參考例9 2-(3-节氧基-4-二氟甲氧基苯基）_‘氧代氧代乙基）丁腈

將參考例8所製造之化合物（7·52公克）溶解於二氯甲烧（150毫升）及甲醇（100毫升）之混合溶液，在_78。〇吹入臭乳2 5分鐘後於混合溶液中加入二曱硫_(1 · 7 9毫克），在-7 8 C搜拌4 0分鐘。反應混合物在室溫攪拌3 〇分鐘後濃縮’獲得標題化合物（1 4 · 2公克）。所獲得之化合物不經過精製，用於以下之反應。參考例1 0 2-(4-(3-节氧基-4-二貌曱氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶“―基）乙酸·甲酯 I I--I-----------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明（ 54

OCH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於參考例9所製造之化合物（14.2公克）及甘胺酸甲醋鹽酸鹽（5.55公克）之二甲基甲醯胺（50毫升）溶液中依序加入三乙酸氧基石朋氫化鈉（14.1公克）及乙酸（1〇毫升），在室溫攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋後依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸納乾燥後濃縮。殘渣用矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 — 〇 : 1)精製，獲得具有以下物性值之本發明化合物（2.45公克）。 TLC : Rf0.3 9(正己烧：乙酸乙S旨=1 : 1); NMR(300 MHz, CDC13) ： δ 7.36-7.12 (m, 7Η), 7.07 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H)〇參考例11 2-(4-(3 -經基-4-二氟曱氧基苯基）-4 -氰基六氫卩比17定基）乙酸·甲酯

ΓΪ och3 於參考例1 0所製造化合物（2 · 1 7公克）之曱醇（4 〇毫升）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 54 314375 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. ;線· 200302724 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --- - Jj? 五、發明說明（55 ) 溶液中加入5%鈀碳（100毫克），在氫氣大氣下在室溫搜拌1小時。反應混合物用矽藻t過濾，將濾液濃縮。殘渣於乙酸乙酯及丙醚之混合溶劑中粉碎過濾，獲得具有以下物性值之本發明化合物（1 · 11公克）。 TLC : Rf〇.3 0(正己烧：乙酸乙g旨=1 : 1); NMR(300 MHz, CDC13) : δ 7.16 (d, J - 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 3.76 (s5 3H), 3.32 (s, 2H), φ 3.11-3.03 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 3H)〇實施例 1 2-(4-(3-(3-((1 RS，3RS)-反式-3 -乙醯氧基環戊基）氧基）-4_二 . 氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫D比咬-1-基）乙酸.甲酯

於參考例1 1所製造化合物（85 1毫克）之THF(25毫升）溶液中加入三笨膦（983毫克）及參考例4所製造之化合物 (541毫克）’接著滴下40%偶氮二魏酸二異丙醋（1.90公克），在室溫授拌1 8小時。於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層用水洗淨，用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘渣用矽膠柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 :丨）精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（820毫克）。 -------------裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2.10 X 297公釐） 55 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明（56 ) NMR(200 MHz, CDC13) ： δ 7.22-7.02 (3Η, s), 6.48 (1Η, t, J = 75 Hz), 5.38-5.28 (1H, m), 5.00-4.87 (1H, m), 3.78 (3H,s), 3.38 (2H, s), 3.23-3.07 (2H, m), 2.90-2.65 (2H,m)，2.40-2.07 (8¾ m), 2.03 (3¾ s)，2.00-1.78 (2¾ m)。實施例in)至im使用參考例5或參考例6所製造之化合物，進行與實施例1相同之操作，獲得以下之化合物。實施例UU2-(4-(3-(3-((1S，3S)-反式-3-乙醯氧基環戊基）氧基）-4-二氟曱氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸·曱酯 .OCH,

1Ύ F…F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR(200 MHz, CDC13) : δ 7.22-7.03 (3Η, m), 6.48 (1H, t, J = 75 Hz), 5.38-5.28 (1H, m), 5.00-4.87 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.25-3.08 (2H, m), 2.90-2.65 (2¾ m)，2·4〇-2·07 (8¾ m)，2.03 (3H，s)，2.00-1.78 (2¾ m)。實施例im2-(4-(3-(3-(( 1R，3R)-反式-3-乙醯氧基環戊基）氧基）-4-二氟甲氧基本基）-4 -氣基六鼠Π比咬-1-基）乙酸·曱g旨

〇ch3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 56 314375 丨線' 200302724 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 57 B7 五、發明說明（） NMR(200 MHz, CDC13) ： δ 7.22-7.02 (3Η, m), 6.48 (1Η, t? J = 75 Hz), 5.38-5.28 (1H, m), 5.00-4.87 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.23-3.07 (2H, 2.90-2.65 (2¾ m)，2·40·2.07 (8H, m), 2.03 (3H, s), 2.00-1.78 (2¾ m)。實施例2 2-(4-(3-(3-((1 RS，3RS)-反式-3-羥基戊基）氧基）_4_二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸

於實施例1所製造化合物（796毫克）之曱醇（18毫升）溶液中滴下1莫耳/公升氫氧化鈉水溶液（3 ·92毫升），在室溫攪拌1小時半。於反應溶液中滴下1莫耳/公升鹽酸，濃縮。於殘渣中加入水，用乙酸乙酯抽出。有機層用水洗淨，用硫酸鎂乾燥後濃縮。殘渣用矽膠柱層析法（氣仿： •甲醇一 1〇· 5· 1)精製，獲得標題化合物（732毫克）。該化合物用乙醇/正己烷（20毫升/20毫升）再結晶，獲得具有以下物性值之標題化合物（453毫克）。 TLC· Rf0.45(乙酸乙醋：乙酸：水=3: 1 : 1). NMR(200 MHz, CD3OD) : δ 7.25-7.10 (m, 3H), 6.70 (t, J - 75 Hz, 1H), 5.10-4.80 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2 47-2.35 (巩 4H), 2.35-1.60 6H)。實施例2(1)至2m 使用實施例1(1)或實施例1(2)所製造之化合物，進行本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' -------- 314375 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 200302724 A7 B7 58 五、發明說明（與實施例2相同之操作，獲得以下之化合物。實施例2Π) 2-(4_(3-(3-((lS，3S) -反式-3 -經基戊基）氧基）_4· 本基）-4-乳基六氮卩比°定-1-基）乙酸甲氧基

TLC: Rf0.43(乙酸乙酯：乙酸：水=3: 1 : 1); NMR(200 MHz, CD3OD) : δ 7.27-7.10 (m, 3H), 6.70 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 3.76-3.60 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.50-2.35 4H)，2.35-1.60 (叫 6H)。實施例2(2) 2-(4-(3-(3-((1R，3R)-反式-3-羥基戊基）氧基）-4-二氟曱氧基本基）-4 -氧基六鼠卩比咬-1 -基）乙酸 (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 訂， •線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

TLC : Rf0.4 7(乙酸乙酯：乙酸：水=3 : 1 : 1); NMR(200 MHz, CD3OD) : δ 7.25-7.10 (m, 3H), 6.70 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.35-3.15 (m, 2H), 2.57-2.35 ㈣ 4H)，2.35-1.60 (m，6H)。實施例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 58 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明（） 2-(4-(3-(3-((1RS，3SR)-順式-3-羥基環戊基）氧基）-4· 氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸·甲酯 ,〇ch3

ΓΤ 使用參考例7所製造之反式體化合物及參考例1 1所製造之化合物，進行與實施例1 4參考例4相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 TLC : Rf0.33(乙酸乙酯）； NMR(300 MHz, CDC13) ： δ 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1Η), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1Η), 7.06 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.41 (m,lH), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.20-1.85 (m, 9H)〇實施例4 2-(4-(3-(3-((1 RS，3 SR)-順式-3-羥基環戊基）氧基）_4-二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸丨丨II丨— I! — !·裝i I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂· -線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

F…F 使用實施例3所製造之化合物，進行與實施例2相同之柄作’彳隻得具有以下物性值之標題化合物。 TLC ·· Rf0.43(乙酸乙酯··乙酸：水=1〇 ·· 2 ·· 1); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） 59 314375 200302724 A7 B7 五、發明說明（） NMR(300 MHz, CD3OD) : δ 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 75.9 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H)，2.00-1.75 (吼 3H)。實施例5 反式-2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基）-4-氰基-1-氧化六氫吡啶-1-基）乙酸（反式體）及順式-2-(4-(3-環戊氧基·4· 二氟曱氧基苯基）-4-氰基-1-氧化六氫吡啶-1-基）乙酸（順式體） f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} Ο

〇

F，、F 順式體訂· · 將2-(4-(3-環戊氧基-4-二氟曱氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸（9.61公克；冒〇02/14280號公開說明書所揭示貫施例2 (9)之化合物）溶解於乙腈（2 〇〇毫升）及水（1 〇〇毫升），加入30%過氧化氫水（413公克），在35 °C授拌3 曰後在室溫放置5日。將反應混合物冰冷，過濾析出物後用水洗淨。析出物用曱醇與乙酸乙酯之混合溶劑粉碎過濾，獲得具有下述物性值之反式體（5 ·05公克）。將先别所獲付之母液及洗淨液之混合液用二氯曱烧抽出。抽出液用硫酸鎂乾燥後濃縮。所獲得殘渣之一部分（5 i 〇宅克）用碎膠柱層析法（乙酸乙醋：乙酸：水=4 〇 : : 1) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 60 314375 200302724 61 Α7 Β7 五、發明說明（，精製後濃縮。殘渣用離子交換水稀釋後經由凍結乾燥，獲得具有下述物性值之順式體（84·6毫克）。又，反式體用χ 光構造解析決定立體構造。順式係經由2次元NMR解析決定立體構造。反式體： TLC : Rf0.47(氣仿：甲醇=4 : 1); NMR(300 MHz, DMS0-D6) : δ 1.66 (m, 6 Η) 1.93 (m, 2 Η) 2.47 (m, 2 Η), 2.61 (m, 2H) 3.32 (m, 1 H) 3.74 (m, 4 H) 4.22 (s, 2 H), 5.00 (m, 1 H) 7.09 (t, J=74.37 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.48, 2.27 Hz, 1 H) 7.26 (m, 2 H);

Mass(MALDI，Pos·) : m/z 411 (M + H)+，433 (M + Na)' 449 (M + K)' 349。順式體： TLC : Rf0.5 4(乙酸乙酯：乙酸：水=4 : i : 〇 2); NMR(300 MHz, DMSO-D6): 8 1.68 (m, 6 H) 1.92 (m, 2 H) 2.74 (m, 4 H), 3.32 (s> 1 H) 3.55 (m, 4 H) 4.13 (s, 2 H), 5.03 (m, 1 H) 7.13 (t, J-74.37 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.48, 2.10 Hz, 1 H) 7.27 (m, 2 H);

Mass(MALDI，Pos·) : m/z 411 (M + H)' 433 (M + Na)+, 349〇製劑例1 將以下之各成分經由常法混合後打錠，獲得每錠中含有50毫克活性成分之錠劑丨00錠。 •2_(4-(3-(3-((1118,3113)-反式-3-羥基戊基）氧基）-4-二|1甲氧基笨基）-4 -氰基六氫卩比17定-1-基）乙酸.................5.0公克 •羧曱基纖維素鈣（崩解劑）................................〇·2公克 •硬脂酸鎂（潤滑劑）..........................................〇·1公克 •被結晶纖維素................................................4 · 7公克請先閱讀背面之注意事項再填 · I裝頁訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 61 314375

200302724 五、發明說明（62 ^ 製劑例2 將以下之各成分經由常法混合後將溶液依照常法滅园，母支女瓶各充填5毫升，經由常法康結乾燥，獲得每安瓿中含有20毫克活性成分之安瓿1〇〇支。 • 2-(4e(3-(3-((1RS，3RS)-反式 _3-經基戊基）氧基）·4-二氟甲氧基笨基）-4 -氰基六氫η比咬_1_基）乙酸................2.0公克 •甘露糖醇........................... 2 0公克 •瘵餾水......................................................... 0 0毫升 (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 62 314375

Claims

200302724 A8 B8 C8 D8

六、申請專利範圍 L種I式（I)所示之六氣〇比咬衍藥學上所容許之鹽：物化合物或該等之

(式中’ R1為氫原子或氰基、以2及R3各自獨立為A1或A2， A1為 ⑴經完基、 (2)經 C 1 -8烧基、 1至2個選自經基及Cl-8隨氧基之基取代之至2個選自羥基、α 燒氧基及C 酿氧經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基之基取代之C3 7環烷基、 (3) 經1至2個選自羥基、c i ^ a g, ^ 元氧基及C1-8酸氧基之基取代之Cp環烷基取代之 H况基、 (4) 經1至2個選自羥基、c 其夕A你也以坑虱基及C】-8醯氧基之基取代之苯基取代之Ci 8烷基或 (5) 經1至2個選自羥基、b甘η广烷虱基及C】_8醯氧基之基取代之下列基： (基中，η為1至5)、 -----------——裝--------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH2)j

63 314375 200302724

A2為 (1) c〗.8烧基、 (2) C3-7環烷基、(3) 經（：3_7裱烷基取代之〔μ烷基、 ⑷經1至3個齒素原子取代之匕8烷基 (5)經苯基取代之c“8烷基、

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (基中，η為1至5) R4及R5各自獨立為氫 π轧原千或c】·8烷基，亦可為結合之碳原子一同形成之c3 7飽和碳環， R6為⑴經基、（2) Cl-8烷氧基、（3)NH〇H或（4) 取代之1·8烷氧基、工不丞 m為0或1至4之整數， P為0或1，但是，R2及R3同時為A2時，p為〗）。 2·如申請專利範圍第丨項之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽，其中，p為0者。 3.如申請專利範圍第〗項之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽，其中，p為1者。 4·如申請專利範圍第2項之六氫吡啶衍生物化合物或該荨之藥學上所容許之鹽，其申，R2為A1，且A1為 (1)經1至2個選自羥基及C】·8醯氧基之基取代之本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格（21() x 297公爱） 64 314375 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ▼裝--------訂--I I ί / I ί I I 200302724 5 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 CV8烷基、 (2) 經1至2個選自羥基、c】柃一基之基取代之C3_7環烷基、或氣基及縫氧 (3) 經1至2個選自羥基、C】^ ^ 基之基取代之c3_7環烧基取代之c 一氣基及Cl讀氧 R3為A'且八2為 U烷基、 G)Cl-8燒基或如φ I:): 1至3個齒素原子取代之Cl_8烧基者。如申㈣專利範圍第4項之六氫吼咬等之藥學上所容許之鹽，其中，〜，且八物=該 =基、氧基或Ci.8醢氧基取代之^7環= 6. 如申請專利範圍第5項之六氣卩比咬衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽，其中，尺2為A1，且A1為經個經基、CKS烷氧基或Ci 8醯氧基取代之環戊基者。嫌裝--------^---------線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 如申清專利範圍第2項之六氫吡啶衍生物化合物或該專之藥學上所容許之鹽，係一般式（〗_a_2)所示者：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公爱） 65 314375 200302724 _____ Si 六、申請專利範圍與如申請專利範圍第1項所揭示者同意義）。 8·如申請專利範圍第2項之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽，其中，該化合物係為 OP-dO-p-GIRSJRS)-反式-3-乙醯氧基環戊基) 氧基）-4-二氟曱氧基苯基）_4_氰基六氫吡啶基）乙酸·曱酯 (2) 2-(4-(3-(3-((lS，3S)-反式-3 -乙酸氧基環戊基）氧基）-4-二氟甲氧基苯基）_4_氰基六氫吡啶_]〖_基）乙酸· 甲酯 (3) 2-(4-(3-(3_((lR,3R)-反式-3-乙醯氧基環戊基）氧基）-4-二氟甲氧基苯基）_4_氰基六氫吡啶基）乙酸· 甲酯 (4) 2_(4-(3-(3-((lRS，3SR)-順式-3-乙醯氧基環戊基）氧基）-4-二氟曱氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸·甲酯 (5) 2-(4-(3-(3-(( 1RS，3RS)·反式-3-羥基戊基）氧基）· 4-一氟甲氧基苯基）-4 -氰基六氫ti比唆-1-基）乙酸 (6) 2-(4-(3-(3-(( 1S,3S)-反式-3-羥基戊基）氧基）-4-二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸 (7) 2-(4-(3-(3-(( 1R，3R)-反式-3-羥基戊基）氧基）-4-二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸或 (8) 2-(4-(3-(3-((1RS，3SR)-順式-3-羥基環戊基）氧基）_4·二氟甲氧基苯基）-4-氰基六氫吡啶-1-基）乙酸者0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝·-------訂---- -- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 66 314375 200302724 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9·如申請專利範圍第3項之六氯哦咬衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽，其中，該化合物係為 μ (Ό反式-2-(4-(3-環戊氧基_4•二氟甲氧基笨基）氰基-1·氧化六氳吡啶基）乙酸或 (2)順式-2-(4-(3-環戊氧基_4_二氟甲氧基苯基）氰基-1-氧化六氫吡啶基）乙酸者。 1 〇· —種PDE4抑制劑，係含有申請專利範圍第！項之一般式（I)所示之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽作為有效成分。 μ子 Π · 一種炎症性疾病、糖尿病性疾病、過敏性疾病、自體免疫疾病、眼疾病、骨質疏鬆症、骨折、變形性關節炎、肥胖症、過食症、憂鬱症、巴金森症、痴呆症、缺血再灌流障礙、白血病、愛滋病（AIDS)、休克或全身性炎症反應症候群（SIRS)之預防及/或治療劑，係含有申請專利範圍第i項之一般式⑴所示之六氫吡啶衍生物化合物或該等之藥學上所容許之鹽作為有效成分。 ’ 12·如申請專利範圍第11項之預防及/或治療劑，其中，炎症性疾病係氣喘、慢性閉塞性肺疾病、敗血症、結節症、腎炎、肝炎或腸炎者。 13·如申請專利範圍第n項之預防及/或治療劑，其中，過敏性疾病係過敏性鼻炎或異位性皮膚炎者。 14·如申請專利範圍第11項之預防及/或治療劑，其中，自體免疫疾病係潰瘍性大腸炎、克隆氏症、風濕症、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公^"^ ^ -- 67 314375 I ^--------t-----I--•線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200302724 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍乾癬、多發性硬化症或膠原病者。 15.如申請專利範圍第11項之預防及/或治療劑，其中，眼疾病係過敏性結膜炎或季節性結膜炎者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3一裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 68 314375