DE2624569A1 - Neue carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2624569A1
DE2624569A1 DE19762624569 DE2624569A DE2624569A1 DE 2624569 A1 DE2624569 A1 DE 2624569A1 DE 19762624569 DE19762624569 DE 19762624569 DE 2624569 A DE2624569 A DE 2624569A DE 2624569 A1 DE2624569 A1 DE 2624569A1
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hydrogen atom
lower alkyl
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compounds
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Shoichi Chokai
Hiroshi Enomoto
Mitsuhiro Maehara
Hiromu Murai
Katsuya Ohata
Takayuki Ozaki
Katsuhide Saito
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description

PATENTANWÄLTE
erkörner<L Qp>ey
D-8 MÜNCHEN 22 -(WIDENMAYERSTRASSE 4Θ D-1 BERLIN-DAHLEM 33 · PODBIELSKIALLEE 6B
BERLIN: DIPL.-ING. R. MÜLLER-BÖRNER
MÜNCHEN: DIPL.-INS. HANS-HEINRICH WEY DIPL.-ING. EKKEHARD KÖRNER
28 315
NIPPON SHINYAKU CO., LTD.
Kyoto / Japan
Neue Carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
(D,
in der R = OR1 ist, wobei R1 ein Fasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe substituierte niedere Alkylgruppe ist, oder in der
R1 = N( ist, wobei R" und R"' jeweils ein Wasserstoffatom, ' R" «
eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe,
609882/1 US
oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe ist oder wobei R" und R"' zu einer heterocyclischen Gruppe, vie einer Morpholino- oder Piperidinogruppe, verbunden sein können, in der Z = Sauerstoff oder Schwefel, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carbamoylgruppe ist, wobei für den Fall von Z = Schwefel Y ein Wasserst off atom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe ist und wobei für den Fall von Z = Sauerstoff Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Hydroxylgruppe, eine Aralkoxygruppe, die Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder die Cyanogruppe ist, und in der R2 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, wie eine niedere Alkanoylgruppe, eine Aroylgruppe, eine Semisuecinoylgruppe oder eine Nicotinoylgruppe, oder eine niedere Alkylgruppe ist, sowie die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Aluminiumsalze dieser Verbindungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in denen R„ ein Wasserstoffatom ist, werden durch Hydrolyse, Alkoholyse, Ammonolyse oder Aminolyse der entsprechenden Morpholinon-Derivate der allgemeinen Formel
(in),
in der X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt. Die hierdurch erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls in die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Aluminiumsalze der folgenden allgemeinen Formel
G 0 9 S M ^ / 1 U 5
M.mB^O
in der X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und in der M ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Aluminiumatom und η und m eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist, übergeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (i) und (i1) sind sämtlich neu und in der Literatur bisher nicht genannt. Sie besitzen eine ausgezeichnete den Serumfettspiegel senkende Wirkung, so dass sie nützliche Arzneimittel für die Behandlung der Arteriosklerose darstellen. Erfindungsgemäss werden Verbindungen der allgemeinen Formel (l), in denen R1 = OR1 ist, wobei R1 ein Wasserstoffatom ist, erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
(in),
in der X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, hydrolysiert.
Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in denen R1 = OR1 ist, wobei R1 eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe substituierte niedere Alkylgruppe ist, werden erhalten, indem man Morpholinon-Derivate
H Ο 9 8 Η 2 / 1 1 Ä *
der allgemeinen Formel (ill) mit den entsprechenden Alkoholen (R1OIl) behandelt. In diesem Fall ist es angebracht, entweder einen sauren Katalysator, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder einen basischen Katalysator, wie Natriummetall oder Kaliummetall, zur Beschleunigung der Umsetzung einzusetzen.
R» Die Derivate der allgemeinen Formel (l), in denen R1 = N^
1 R"'
ist, wobei R" und R"1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, werden erhalten, indem man die Morpholinon-Derivate der allgemeinen Formel (ill) mit den entsprechenden Aminen R"
) behandelt. Diese Umsetzung wird in Abwesenheit oder
R"!
Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Ν,Ν-Dimethylformamid oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, durchgeführt.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen besitzen eine freie Hydroxylgruppe oder liegen, falls für die Hydrolyse ein Alkalimetallhydroxid verwendet wurde, als die entsprechenden Alkalimetallsalze vor. Gewünschtenfalls können diese Alkalimetallsalze in die entsprechenden Erdalkalimetall- oder Aluminiumsalze umgewandelt werden, indem man sie mit einem Erdalkalimetallsalz oder einer Aluminiumverbindung, z.B. Calciumchlorid oder Aluminiumchlorid, behandelt.
Die neuen Carbonsäurederivate der Erfindung besitzen eine ausgezeichnete den Serumfettspiegel senkende Wirkung. Einzelheiten hierzu sind nachstehend erläutert.
1. Senkung des Blutfettspiegels bei acht Wochen alten männlichen Ratten mit normalen Serumfettgehalten.
Die Werte der folgenden Tabelle 1 zeigen die Konzentrationsänderungen an Serumcholesterin und Serumtriglycerid nach Be-
6 0 9 8 8 2 / 1 U 5
handlung mit den angegebenen verschiedenen Dosen über einen Zeitraum von 3,5 Tagen, Die genannten Verbindungen wurden an aus jeweils 10 Tieren bestehende Rattengruppen durch eine Magenkanüle zweimal täglich oral verabreicht. Die Blutabnahme erfolgte üblicherweise vier Stunden nach der letzten Gabe. Die Serumcholesterinkonzentration wurde nach der Methode von Levine und Zak und die Triglyceridkonzenfcration nach der Methode von Kessler und Lederer mittels eines automatischen Analysegerätes bestimmt. Bei allen in Tabelle 1 angegebenen Beispielen ist die prozentuale Senkung bei den behandelten Gruppen auf eine unbehandelte Vergleichsgruppe bezogen, für die der Wert mit 100 fo angesetzt worden war. Diese Verbindungen besitzen eine bessere den Serumfettspiegel senkende Wirkung als Clofibrate in einer Dosis von 20 mg/kg/Tag und 10 mg/kg/Tag.
Tabelle 1
Prozentuale Senkung der Serumfettgehalte nach oraler Verabreichung an acht Wochen alte männliche Ratten mit normalen Blutfettgehalten für die Dauer von 3,5 Tagen.
100 mg/kg/Tag Serum-
tri-
glycerid		 20 mg/kg/Tag Serum-
tri-
glycerid		 10 mg/kg/Tag Serum-
tri-
glycerid
Verbin
dung
Nr.		 Serum-
chole-
sterin		 72,0 Serum-
chole
sterin		 73,2 Serum-
chole-
sterin		 53,6
2 33,5 59,0 28,8 54,4 15,5 36,5
4 39,1 51,3 23,4 47,2 22,9 39,4
60 28,8 72,4 27,5 49,6 20,9
6 41 ,2 66,0 34,7 65,4
11 30,3 59,3 21,5 54,5
18 14,9 56t6 12,4
32 29,6 52,7
35 19,8 53,2
41 12,3 51,7 36,3 6,2
Clofibrate 37,0 12,6 5,8
8 0 9 8 8 2 I 1 U B
Anmerkung: Die Nummern der Verbindungen der Tabelle 1 entsprechen denen in der folgenden Tabelle 4.
2. Senkung des Bluttriglyceridspiegels bei durch Kohlenhydrat hervorgerufene Hypertriglyceridämie von mit Fruktose belasteten neun Wochen alten männlichen Ratten.
Die in der folgenden Tabelle 2 genannten Verbindungen wurden drei Tage lang an aus jeweils 10 Tieren bestehende Rattengruppen oral verabreicht. Den Tieren wurde vor der Tötung für die Dauer von 48 Stunden eine 10 c/o±ge Fruktoselösung zu trinken gegeben.
Nachdem man die Tiere 18 Stunden nach der letzten Gabe fasten gelassen hatte, wurde Blut abgenommen. Bei allen in Tabelle 2 gezeigten Beispielen sind die prozentualen Inhibitionen bei den behandelten Gruppen auf eine fruktosebelastete Vergleichsgruppe bezogen. Der veränderte Wert des Triglyceridgehaltes vor und nach der Fruktοsebelastung bei der Vergleichsgruppe ist mit 100 Ό'ο angesetzt. Diese Verbindungen besitzen eine bessere Inhibitionswirkung als Clofibrate.
Tabelle 2
Hypotriglyceridämischer Effekt auf die durch Fruktose hervorgerufene Hypertriglyceridämie bei männlichen Ratten.
Inhibit ions Verhältnis {°fo)
Verbindung 4 100 mg/kg/Tag 30 mg/kg/Tag 10 mg/kg/Tag
Nr. 6
10 93,0 69,9 46,5
Clofibrate 85,7 67,6 55,9
63,3 61,5 48,5
23,2 -2,3 -16,6
Anmerkung: Die Nummern der Verbindungen der Tabelle 2 entsprechen denen der Tabelle 4,
6 0 9 8 B 2 / 1 U B
3. Senkung des Blutcholesterinspiegels bei durch Thiouracil hervorgerufener Hypercholesterolämie von mit Thiouracil
belasteten neun ¥ochen alten männlichen Ratten.
Nachdem an die Ratten drei Tage lang als Vorbehandlung eine 0,1 %±ge Thiouracil-Lösung gegeben wurde, wurden an sie vom vierten Tage an vier Tage lang die in Tabelle 3 genannten
Verbindungen oral verabreicht. Nachdem man die Tiere 18 Stunden nach der letzten Gabe fasten gelassen hatte, wurde Blut abgenommen. Bei allen in Tabelle 3 genannten Beispielen ist die prozentuale Inhibition bei den behandelten Gruppen auf eine mit Thiouracil belastete Vergleichsgruppe bezogen, wobei der veränderte Cholesterinwert vor und nach der Thiouracilbelastung mit 100 % angesetzt wurde.
Tabelle 3
Hypocholesterolämischer Effekt auf die durch Thiouracil hervorgerufene Hypercholesterolämie bei männlichen Ratten.
Inhibitionsverhältnis
Verbin
dung Nr.		 100 mg/kg/Tag 30 mg/kg/Tag 10 mg/kg/Tag 3 mg/kg/Tag
4 85,5 57,9 51,9
5 100,7 69,2 49,9
6 94,9 70,1 58,4
10 94,9 87,4 52,6
L-Thyroxin 54,8
Anmerkung: Die Nummern der Verbindungen der Tabelle 3
entsprechen denen der folgenden Tabelle 4.
6 0 9 8 ?! 2 / 1 U 5
Die folgenden Beispiele erläutern einige repräsentative Ausführungsformen der Erfindung, bedeuten jedoch, keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches.
Beispiel 1
Gewinnung von 1-(p-Chlorophenoxy)-3-CN-phenyl-N-carbometh.oxymethylamino)-2-propanol (Verbindung Nr. 4)
30 g (0,095 Mole) 6-(p-Chlorophenoxymethyl)-4-phenyl-2-morpholinon wurden zu 1,5 1 Methanol zugesetzt. Nachdem das Gemisch 20 Stunden am Rückfluss gehalten worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit einer kleinen Menge Aktivkohle versetzt und abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Äther verfestigt. Durch Filtrieren und Trocknen wurden 29,2 g Produkt erhalten. Umkristallisieren aus Benzol und η-Hexan ergab 22,4 g Kristalle (Ausbeute 6j,5 °/o) mit dem Schmelzpunkt 79-80,5° C.
Element ar analyse für C1 0Hor. C1NO; :
I ο dU M-
CHN Cl
Berechnet: 61,8O °/o 5,76 °/o 4,00 °/o 10,13 °/o
Gefunden: 62,00 ?ö 6,09 0Jo 3,98 0J0 10,26 °/0
Beispiel 2
Gewinnung von 1-(p-Chlorophenoxy)-3-(N-isopropylaminocarbonylmethyl-N-ph.enylamino)-2-propanol ("Verbindung Nr. 36)
7,0 g (0,22 Mole) 6-(p-Chlorophenoxymethyl)-4-phenyl-2-morpholinon und 20 g Isopropylamin wurden in 50 ml Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wurde.
609 8 8 2/1U5
Der Rückstand wurde durch Zusatz einer kleinen Menge Äther verfestigt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 8,7 g Produkt erhalten wurden. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte 5»5 g (Ausbeute 66,3 Yo) an Kristallen mit dem Schmelzpunkt 14O-142,5° C.
Elementaranalyse für 0_ηΗρ_01Νρ0^:
CH N Cl
Berechnet: 63,73 0A 6,68 Jo 7,43 °ß> 9,40 p/o Gefunden: 63,48 % 6,78 °/0 7,43 °/o 9,42 cß>
Beispiel 3
Gewinnung von Calcium-|_N-(3-p-chlorophenoxy-2-hydroxypropyl)-N-phenylaminoJacetat-monohydrat (Verbindung Nr. 45)
20 g (0,063 Mole) 6-(p-Chlorophenoxymethyl)-4-phenyl-2-morpholinon und 2,52 g (0,063 Mole) Natriumhydroxid wurden in 200 ml Wasser suspendiert und eine Stunde auf 90 bis 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde hydrolysiert und gelöst.Eine kleine Menge unlöslicher Stoffe wurde abfiltriert. Daneben wurden 3»50 g (0,0315 Mole) Calciumchlorid in 50 ml ¥asser gelöst. Der rasche Zusatz dieser Lösung zu dem oben genannten Filtrat lieferte einen Niederschlag. Nachdem eine Stunde gerührt worden war, wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet (23,2 g). Umkristallisieren aus Aceton ergab 16,9 g Kristalle mit dem Schmelzpunkt 182-184° C.
Elementaranalyse für C .ILgCl2N 0 Ca:
C H N Cl
Berechnet: 56,12 56 4,98 ?£ 3,85 °/o 9,74 56
Gefunden: 56,21 96 4,92 0J0 3,62 <f0 9,78 fo
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Nach diesen Verfahren wurde eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel (il) hergestellt. Sie sind in der folgenden Tabelle 4 beschrieben. Bei den Verbindungen Nr. 1 bis Nr. 46 ist Z = Sauerstoff, und bei den Verbindungen Nr. 47 bis Nr. 49 ist Z = Schwefel.
6 0 9 8 8 2 / 1 U 5
-11-
^abelle h
Verbin
dung Nr.		 X Y -ONa Summenformel ' MoIe-
kular-
aewicht		 Schmelzpunkt
(°c)
1 H H -OH CiVH18NO1^Na 323.33 90 - 93
2 H p-Cl -ONa C17H18ClNOi4 335.79 114 -115
3 H P-Cl -OCH CiVHi7ClNO14Na 357.79 45 - 47
4 H p-Cl -OCH2CH3 Ci8H2OClNO,, 349.82 79 - 80
5 H P-Cl -OCH2CH2CH3 Ci9H22ClNO1, 363.85 54.5- 56.5
6 H p-Cl -OCH ^™3 C20H^ClNO1, 377.85 63.5- 64.5
7 H p-Cl !' Cn j ■ ■
-OCH2CH2OH		 C2 UH2 .,CINOh 377.85 82.5- 83
8 H p-Cl -OCH2CH2OCH3 Ci9H22ClNO5 379.85 88 -89
9 H p-Cl -OCH2CH2CH^CH3 C2OH2HClNO5 393.88 68 ' - 69
10 H p-Cl -OCH3 C2IH26ClNO1, 391.90 54.S- 56
11 H o-Cl -OCH3 Ci8H20CINO1, 349.82 82 - 83
12 H p-CH -OCH3 Ci9H23NO., 329.38 62 - 64
13 H P-OCH3 -OCH3 Ci9H23NO5 345.33 64.S- 66
14 H P-COOCH3 -OCH3 C20H23NO6 373.37 107.5-108.5
15 H P-Br -OCHj CiBH20BrNO1, 394.27 85 - 86
16 H p-F -ONa Cj8H20FNOh . 333.37 63.5- 65
17 H p-t-Bu -OCHj C2iH2bN0.,Na 379.45 110 -112
18 H p-t-Bu -ONa C22H29NOh 371.48 Öl
19 p-Cl P-Cl -OCH3 Ci7Hi6Cl2NOHNa 392.22 56 - 59
20 p-Cl P-Cl -OCH3 CiuH19C12N0h 384.26 90 - 91
21 p-Cl p-t-Bu -ONa C22H28CINOh 405.92 Öl
22 p-Cl p-t-Bu -OCH3 C2IH25ClNOnNa 413.89 130 -132
23 ni-Cl p-Cl -OCHj Ci uH19C12N0h 384.26 90.5- 91.5
24 m-Cl m CH3 -OCH3 C19H22CINOh 363.83 Öl
25 m-Cl p-COOCHj -OCH j C20H22ClNO6 407.86 96.5- 97
26 P-CH3 p-Cl -OCH3 C19H22CINOh 363.84 77 - 79
27 m-OCHj P-Cl C ,.,H2 ,ClNO5 379.85 /S - 76
0 9 >j;; ) i 1 U 5
m-OCHa ρ COOCH p-COOCH
P-CH3
P-Cl
P-COOC2H5 U-CH3
p-Cl
-OCH.
-OCH3
-OCH3
-NII2 C20H2I1ClNO5
C20H23NO6
C20H22ClNO6
C21H214ClNO6
Ci7Hi9ClN2O3
359.41
373.37
407.84
421.88
334.80
79 -
102 -104
118 -120
103 -105
146 -147
p-Cl
-NHCH: C10H2,ClN2O3
348.82
152 -153
p-Cl
CH3 C19H23ClN2O3
362.84
136.5-138
p-Cl
-N
p-Cl
-NHCH
^CH2CH --CH2 CH3 CH3 C2IH27ClN2O3
390.89
140 -141.5
-CH3 C20H25ClN2O3
376.88
140-5-142.5
p-Cl
-N C21H25ClN2O3
404.90
153.5-154.5
p-Cl
-N C22H27ClN2O3
402.92
107 -109
p-Cl
-NHCH2CH^UH C19H23ClN2O1,
378.87
135 -136
P-Cl
-NHCH2COOC2H5 420.89
93 -
p-Cl
-NHCH C211H25ClN2O3
424.94
Öl
p-Cl
-NU-CH-V % C25H27ClN2O3
438.96
Öl
p-Cl
CH3 l3 C25H27ClN2O3
438.96
149.5-151
C29Hj6N2O;
461.61
119.5-121
Ca-H2O C311H3GCl2N2O9Ca 727.65
182 -184
C5IH53Cl3N3O13Al 1085.41
nicht eindeutig definierbar
6098 3 2/1U5
Verbin-
dunq Nr.		 X Y
P-Cl		 Kl Summenformel Molekuleir-
yewicht		 Schmelzpunkt
(0C)
47 H P-Cl -OCHj CIuH^0CINOjS 365.88 76 - 78.5
4S m-OCH3 p-Cllj -OCH j Ci<,H24ClNO,,S 395.89 84.5- 86
49 P-CHj -OCHj Ci0H^iNO1S 359.47 Öl
Die Verbindungen der allgemeinen Voniiel (i), in denen R0 eine Acyl gi'uppe, wie eine niedere Alkanoylgruppe, eine Aroylgruppe, eine SemLsuecinoylgruppe oder eine Nicotinoylgruppe, oder eine niedere ALkylgruppe ist, werden durch Acylieren oder Alkylieren von Verbindungen der allgemeinen Formel
(IT) ,
in der X, Y, Z und haben, erhalten.
die vorstehend angegebene Bedeutung
Die Ausgaiigss Loi'fe sind ebenso wie die Endprodukte völlig neue Verbindungen und besitzen eine ausgezeichnete den Serumfettspiegel senkende Wirkung, so dass sie nützliche Arzneimittel bei der Helium] Lung der Arteriosklerose darstellen.
Die Umsetzung zu ihrer Gewinnung wird unter Verwendung eines AcylierungsmiItels, wie Kssigsäureanhydrid, Succinanhydrid, BenzoylchLorid oder Ni cot i noylch I ot'id , oder eines Alkylierungs· mittels, wie Me thy I J oil Ld , durchgeführt.
609882/ 1 1 45
Bei der Acylierung ist es ΖΛίβοΙαί^βΒΧβ, die bei der Reaktion
gebildete Säure mit einer organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, abzufangen. Bei der Alkylierung läuft die
Reaktion bei einer niedrigen Temperatur von 10 C in einem
inaktiven Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, ab. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (ll) lassen sich leicht
durch Hydrolyse der Morpholinon-Derivate der allgemeinen
Formel
(in),
in der X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gewinnen, die bereits vorstehend eingehend erläutert wurden.
Die ausgezeichnete den Serumfettspiegel senkende Wirkung
dieser neuen Carbonsäurederivate ist nachstehend beschrieben. Tabelle 5 zeigt die den Blutfettspiegel senkende Wirkung bei acht Wochen alten männlichen Ratten mit normalem Serumfettgehalt.
Tabelle 5
Prozentuale Senkung des Serumfettspiegels nach oraler Verabreichung an männliche Ratten mit normalem Blutfettgehalt für die Dauer von 3,5 Tagen.
Verbindung
Nr.		 100 mg/kg/Tag 20 mg/kg/Tag
1
8
Clofibrate		 Serum- Serum-
cholesterin triglycerid		 Serum- Serum-
cholesterin triglycerid
30,3 66,0
14,9 59,3
37,0 5187		 21,5 65,4
12,4 54,5
12,6 36,3
609882/ 1 U5
Anmerkung: Die Nummern der Verbindungen der Tabelle 5 entsprechen denen der folgenden Tabelle 6.
Die in Tabelle 5 angegebenen Werte zeigen die Konzentrationsänderungen an Serumcholesterin und Serumtriglycerid nach Behandlung mit den verschiedenen Dosen über einen Zeitraum von 3»5 Tagen. Diese Verbindungen wurden an aus jeweils 10 Tieren bestehende Rattengruppen durch eine Magenkanüle zweimal täglich oral verabreicht. Die Blutabnahme erfolgte üblicherweise vier Stunden nach der letzten Gabe. Die Serumcholesterinkonzentration wurde nach der Methode von Levine und Zak und die Serumtriglyceridkonzentration nach der Methode von Kessler und Lederer mittels eines automatischen Analysegeräts bestimmt. Bei allen Beispielen der Tabelle 5 ist die prozentuale Senkung bei den behandelten Gruppen auf eine unbehandelte Vergleichs gruppe bezogen, deren Wert mit 100 °/o angesetzt worden war. Diese Verbindungen besitzen eine bessere den Serumfettspiegel senkende Wirkung als Clofibrate in einer Dosis von 20 mg/kg/Tag.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung dieser Verfahrensweise, bedeuten jedoch ebenfalls keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches.
Beispiel h
Gewinnung von 2-Acetoxy-1-(p-chlorophenoxy)-3-(N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino)-propan (Verbindung Nr. 1 von Tabelle 6)
5*5 S (O,O157 Mole) 1-(p-Chlorophenoxy)-3-(N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino)-2-propanol und 6,0 g (0,059 Mole) Essigsäureanhydrid wurden in 30 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur 20 Stunden stehen gelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zur Bildung
609SR?/ 1 U5
elnes Niederschlages in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Isopropanol ergab 5,1 g (Ausbeute 83 °/o) an Kristallen mit dem Schmelzpunkt 82-83 C.
Elementaranalyse für C H ClNO :
C H N Cl
Berechnet: 61,30 °/o 5,65 c/o 3,57 % 9,04 fo
Gefunden: 61,42 fo 5,63 °/o 3,65 fo 9,13 fo
Beispiel 5
Gewinnung von 2-Acetoxy-1-(p-chlorothiophenoxy)-3-(N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino)-propan (Verbindung Nr. 14 von Tabelle 6)
200 mg (0,00054 Mole) 1-(p-Chlorothiophenoxy)-3-(N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino)-2-propanol und 1 g Essigsäureanhydrid wurden in 3 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur 20 Stunden stehen gelassen. Danach wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit 10 ¥o±geT Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen des Äthers unter vermindertem Druck wurden 190 nig (Ausbeute 86,5 °/o) einer öligen Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C_ H „ClNOjS:
C H N Cl S
Berechnet: 58,88 c/o 5,43 0J, 3,43 °/o 8,69 °/o 7,86 c/o Gefunden: 58,67 $> 5,54 $> 3,38 °/i 8,75 c/ 7,75 °/o
609882/1U5
Nach diesen Verfahren wurde eine Reihe von Verbindungen der Formel (l) hergestellt. Sie sind in der folgenden Tabelle 6 beschrieben. Hierbei ist bei den Verbindungen Nr. 1 bis Nr. 13Z= Sauerstoff, und bei Verbindung Nr. 14 ist Z = Schwefel.
609882/1145
-18-Tabe1 le 6
Verbin
dung Nr.		 X Y R ι K2 .Summenforme! MoIe-
kuiar-
cicwi cht		 Schmelzpunkt
(°C)
1 H p-Cl -OCH j -COCHj C2UH22ClN0s 391.86 82 - 83
2 H P-Cl -OCII, Chi j I -(.OCHj C21H2nCINO5 405.88 89 - 90.5
3 H p-Cl -OCH2CHjCHj -(X)CuHa C22H26CINO5 419.91 69 - 70.5
4 H p-Cl -COCH3 C2I-H26ClNOs 419.91 69 - 71
5 H p-Cl -OCH2CH2CH2CMj -COCHj C23H28ClNO5 433.93 81 - 82.5
6 H p-Cl -OCH2OUCHj -COCH3 C22H26ClNO6 435.90 57 - 59
7 LJ P-Cl -OCMj -Q C211H23ClN2O5 454.90 96 - 97
8 H P-Cl -OCH2CHj C2I1H25ClN2O5 468.93 101 -102
9 H P-Cl -OCH2CH2CHj C2LH27ClN2O5 482.97 93 - 95
10 H p-Cl -»a C2^H27ClN2O5 482.97 113 -115.5
11 H P-Cl -OCH2CH2CH^CHj C27H29ClN2O5 499.98 89 - 90
12 H p-t-Bu -OCH3 -COCH3 C211H31NO5 413.50 102 -104.5
13 H ρ Cl -OH -CHj C111H20ClNO1, 349.82 98 - 99.5
14 H ρ Cl -OCHj -COCHj C20H22ClNO11S 407.92 Öl
609882/1 U5

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    in der R1 = OR1 ist, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe substituierte niedere Alkylgruppe
    R"
    ist, oder in der R1 = N^ ist, wobei R" und R111 jeweils
    R" ·
    ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe ist oder wobei R" und R"· zu einer heterocyclischen Gruppe, wie einer Morpholino- oder Piperidinogruppe, verbunden sein können, in der Z = Sauerstoff oder Schwefel, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carbamoylgruppe ist, wobei für den Fall von Z = Schwefel Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe ist und wobei für den Fall von Z = Sauerstoff Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Hydroxylgruppe, eine Aralkoxygruppe, die Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder die Cyanogruppe ist, und in der R2 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, wie eine niedere Alkanoylgruppe, eine Aroylgruppe, eine Semisuccinoylgruppe oder eine Nicotinoylgruppe, oder eine niedere Alkylgruppe ist, sowie die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Aluminiumsalze dieser Verbindungen.
    6 0 9 6 H ?/1H 5
    262A569
  2. 2. Verfahren zur Gewinnung der neuen Carbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Erzeugen von Verbindungen der allgemeinen Formel (l), in denen R- ein Wasserstoffatom ist, ein Morpholinon-Derivat der allgemeinen Formel
    (in),
    in der X, Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, der Hydrolyse, der AUcoholyse, der Ammonolyse oder der Aminolyse unterzieht und die gebildeten Produkte erforderlichenfalls in die Alkalimetall-, Erdalkalimetal1- oder Aluminiumsalze überführt.
    3· Verfahren zur Gewinnung der neuen Carbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Erzeugen von Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in denen R~ eine Acylgruppe, wie eine niedere Alkanoylgruppe, eine Aroylgruppe, eine Semisuccinoylgruppe oder eine Nicotionoylgruppe, oder eine niedere Alkylgruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (II),
    in der X, Y, Z und R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, acyliert oder alkyliert.
    609882/1145
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