CH372684A

CH372684A - Verfahren zur Herstellung substituierter Aminosäurehydrazide

Info

Publication number: CH372684A
Application number: CH6425258A
Authority: CH
Inventors: Balthasar Dr Hegedues
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1958-09-23
Filing date: 1958-09-23
Publication date: 1963-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter Aminosäurehydrazide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden der Formel
EMI1.1
in der R1 einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Alkyloder Acylgruppe und R4 die Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeuten, wobei R2 und R3 auch zusammen einen heterocyclischen Ring bilden können, und x eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Säure der Formel
EMI1.2
oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure mit einem Hydrazin der Formel H2N-NH-R1 III kondensiert.

Geeignete Ausgangsmaterialien sind die nachstehend angeführten Säuren sowie deren reaktionsfähige Derivate, wie z. B. Ester, Halogenide und Anhydride: Glutaminsäure, Isoglutamin, Asparaginsäure, Isoasparagin, a-Amino-adipinsäure, a-Aminoadipinsäuremonoamid. Man kann sowohl von den optisch aktiven wie von den racemischen Säuren bzw. deren Derivaten ausgehen. Die optische Konfiguration des Ausgangsmaterials bleibt während der Umsetzung erhalten. R3 ist, wie gesagt, eine Alkyl- oder eine Acylgruppe. Geeignete Acylreste sind z. B. in alkalischer Lösung abspaltbare Reste von Monocarbonsäuren, wie der Trifluoracetylrest, oder durch Hydrogenolyse abspaltbare Acylreste, wie z. B. der Carbobenzoxyrest. Gewünschtenfalls können, wie gesagt, R2 und R3 auch zusammen einen heterocyclischen Ring, z. B. den Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring, bilden.

Vorzugsweise bedeutet R, den Isopropyl-, sekundären Butyl-, Benzyl- oder Benzyläthylrest.

Zweckmässig wird so vorgegangen, dass man eine Säure der Formel II in Gegenwart eines N,N'-disubstituierten Carbodiimides mit den Hydrazinen der Formel III kondensiert. Als Ausgangsstoffe eignen sich insbesondere a-Acylaminosäuren. Es können, wie gesagt, direkt die Säuren verwendet werden.

Eine Umwandlung in die reaktionsfähigen Ester, Halogenide, Anhydride usw. erübrigt sich. Die als Kondensationsmittel verwendbaren N,N'-disubstituierten Carbodiimide können z. B. durch Behandeln disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden. Bei der erfindungsgemässen Reaktion werden die Harnstoffderivate in der Regel zurückgewonnen und fallen als Nebenprodukte an, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, ein Lösungsmittel zu verwenden. Es kann sowohl ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, als auch Wasser, gewählt werden.

Verwendet man Alkylester, Halogenide, Amide oder Anhydride von Säuren der Formel II, so wird die Kondensation mit den Hydrazinen der Formel III zweckmässig durch Erwärmen beschleunigt.

Man kann die Hydrazinsalze der Säuren auch auf hohe Temperaturen erhitzen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen substituierten Aminosäurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen wie mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser toffsäure; mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Athansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung der erfindungsgemäss erhaltenen Hydrazide mit einem Überschuss der verwendeten Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen substituierten Säurehydrazide beziehungsweise deren Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie hemmen die Monoaminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd.

Beispiel I
28 g N-Carbobenzoxy-L (+)-isoglutamin und 14,1 cm3 Triäthylamin werden in 300 cm3 Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren werden 20,6 g N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt dazugetropft. Nach 3 Stunden wird der aus dem Reaktionsprodukt und aus N,N'-Dicyclo- hexyl-harnstoff bestehende Niederschlag abgenutscht und in 300 cm Dimethylformamid aufgeschwemmt.

Man nutscht erneut ab, dampft im Vakuum ein, und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Das so erhaltene 1 - [N - Carbobenzoxy - L(+)-y-isoglut- aminyl]-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 161 bis 164" C; [alD =-50 (c = 1 in n Salzsäure).

23 g des so erhaltenen Produktes werden in einem Gemisch von 20 cm3 konzentrierter Salzsäure und 200 cm3 Wasser gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgenutscht, das Filtrat mit Wasser auf 3000 cm3 verdünnt und durch eine Amberlitsäule ( Amberlit IRA-400 , Markenprodukt) filtriert. Die Säule wird mit Wasser nachgewaschen, bis das pH auf etwa 7 gestiegen ist.

Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umgelöst.

Das erhaltene l-[L (+)-n-Isoglutaminyl]-2-isopropyl- hydrazin schmilzt bei 91-93 C; bald D = OG (c = 1 in Wasser); + 10,5" (c = 1 in n Salzsäure).

In analoger Weise können hergestellt werden: 1-(N-Tosyl-L-glutamyl)-2-isopropyl-hydrazin
Schmelzpunkt: 196-197 C; [a] D = + 15, 5 , (c = 1 in n Salzsäure). l-L-Glutamyl-2-isopropyl-hydrazin
Schmelzpunkt: 181-1820 C; [aln - + 37,80, (c = 1 in n Salzsäure).

1-L-Glutamyl-2-benzyl-hydrazin
Schmelzpunkt: 196 C.

1 -L--Glutamyl-2-(a-methyl-a-benzyl- äthyl)-hydrazin. Schmelzpunkt: 168-169" C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden der Formel EMI2.1 in der Rt einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R5 Wasserstoff, eine Alkyloder Acylgruppe und R4 die Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeuten, wobei R2 und R5 auch zusammen einen heterocyclischen Ring bilden können, und x eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel EMI2.2 oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure mit einem Hydrazin der Formel H,N-NH-R, III kondensiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel EMI2.3 in Gegenwart eines N,N'-disubstituierten Carbodiimides mit dem Hydrazin kondensiert.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation zwischen 15 und 300 C, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, durchführt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Wasser verwendet.

4. Verfahren nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbodiimid N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Säure derivat einen Ester, ein Halogenid oder das Anhydrid einer Säure der Formel II verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Glutaminsäure, Isoglutamin, Asparaginsäure oder Isoasparagin oder reaktionsfähige Derivate dieser Säuren verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Isopropyl-, sec. Butyl- oder Benzylhydrazin mit einer Säure der Formel II oder einem funktionellen Derivat einer solchen kondensiert.

8. Verfahren nach Patentanspruch und den Untenransprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen substituierten Aminosäurehydrazide der Formel I, in der R3 einen Acylrest darstellt, deacyliert.

9. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen substituierten Aminosäurehydrazide der Formel I in Säuresalze überführt.