JPH01106875A - 放射性ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 - Google Patents
放射性ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法Info
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- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、一般式（１）
Ｙ
〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
×１は放射性ヨウ素原子または臭素原子を表わし、Ｙは
水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｚはハロゲン原
子またはニトロ基を表わす、〕 で示される新規な放射性ベンゾジアゼピン誘導体または
その塩（以下、本発明化合物と称す）およびそれらの製
造法に関する。
×１は放射性ヨウ素原子または臭素原子を表わし、Ｙは
水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｚはハロゲン原
子またはニトロ基を表わす、〕 で示される新規な放射性ベンゾジアゼピン誘導体または
その塩（以下、本発明化合物と称す）およびそれらの製
造法に関する。
−ＩＩＱ式（１）で示される本発明化合物は文献未載の
新規化合物であり、ベンゾジアゼピン受容体に対して非
常に高い親和性を有しており、ベンゾジアゼピン受容体
のインビボまたはインビトロ用核医学診断薬として、ま
た放射性医薬品として極めて有用なものである。
新規化合物であり、ベンゾジアゼピン受容体に対して非
常に高い親和性を有しており、ベンゾジアゼピン受容体
のインビボまたはインビトロ用核医学診断薬として、ま
た放射性医薬品として極めて有用なものである。
さらに本発明化合物はベンゾジアゼピン抗体に高い親和
性を有することから、ラジオイムノアッセイ法（放射性
免疫抗体測定法）の放射性リガンドとしても楕めて有用
なものである。
性を有することから、ラジオイムノアッセイ法（放射性
免疫抗体測定法）の放射性リガンドとしても楕めて有用
なものである。
〈従来の技術〉
近年、脳の病的状態（例えばてんかんや痴呆等）におい
てベンゾジアゼピン受容体の量が変化していることが見
出され、ベンゾジアゼピン受容体と諸種の悩の疾患との
関係が医学、薬学の分野において注目されてきている。
てベンゾジアゼピン受容体の量が変化していることが見
出され、ベンゾジアゼピン受容体と諸種の悩の疾患との
関係が医学、薬学の分野において注目されてきている。
このような状況を背景としてベンゾジアゼピン受容体を
標的とする核医学診断薬、放射性医薬品の出現が強く望
まれている。
標的とする核医学診断薬、放射性医薬品の出現が強く望
まれている。
このような診断薬あるいは医薬品として、最近、ポジト
ロン手亥種であるＣ−１１で標識されたベンゾジアゼピ
ン受容体指向性の化合物、（Ｃ−１１）ＲＯ１５−１７
８８が開発され、ＰＥＴ法によるベンゾジアゼピン受容
体の研究が試みられている（ Ｊ、 Ｐｓｙｃｈｉａｔ
ｒ。
ロン手亥種であるＣ−１１で標識されたベンゾジアゼピ
ン受容体指向性の化合物、（Ｃ−１１）ＲＯ１５−１７
８８が開発され、ＰＥＴ法によるベンゾジアゼピン受容
体の研究が試みられている（ Ｊ、 Ｐｓｙｃｈｉａｔ
ｒ。
Ｒｅｓ、、 １９ 、 ６０９ （１９８５） ；
Ｒａｄｉｏ −１ｓｏｔｏｐｅｓ 、 ３４ 、
３０２ （１９８５） ） 。
Ｒａｄｉｏ −１ｓｏｔｏｐｅｓ 、 ３４ 、
３０２ （１９８５） ） 。
〈発明が解決しようとする問題点〉
しかしながら、上記（Ｃ−１１）ＲＯ１５−１７８８を
用いる方法は、Ｃ−１１の半減期が極めて短いために、
臨床の場にサイクロトロン施設が必要であり、また標識
化合物の合成を短時間に行わなければならないなど、実
用上問題が多い。
用いる方法は、Ｃ−１１の半減期が極めて短いために、
臨床の場にサイクロトロン施設が必要であり、また標識
化合物の合成を短時間に行わなければならないなど、実
用上問題が多い。
く問題を解決するための手段〉
本発明者らは、放射性のヨウ素原子または臭素原子を分
子内に持つベンゾジアゼピン受容体指向性診断薬、放射
性医薬品を目標に研究を行い、前記一般式（１）で示さ
れる本発明化合物がベンゾジアゼピン受容体に対して非
常に高い親和性を有し、特異的にそれと結合することを
見出した。また、本発明化合物の中から放射性のＴ−１
２３あるいはＢｒ−７７を含む標識化合物を選び、５Ｐ
ＥＣＴ法を用いれば、前述の（Ｃ−１１）Ｒ，１５−１
７８８によるＰＥＴ法の有する問題点は解決され、簡便
にベンゾジアゼピン受容体の測定、診断が可能となるば
かりか超短半減期の（Ｃ−１１）では得られないような
投与後数時間を経た後の受容体イメージングも可能とな
る。すなわち、一般式（１）で示される本発明化合物が
、ベンゾジアゼピン受容体指向性の放射性診断薬、放射
性医薬品として実用上大変優れた性質を有することを見
出し、本発明に至った。
子内に持つベンゾジアゼピン受容体指向性診断薬、放射
性医薬品を目標に研究を行い、前記一般式（１）で示さ
れる本発明化合物がベンゾジアゼピン受容体に対して非
常に高い親和性を有し、特異的にそれと結合することを
見出した。また、本発明化合物の中から放射性のＴ−１
２３あるいはＢｒ−７７を含む標識化合物を選び、５Ｐ
ＥＣＴ法を用いれば、前述の（Ｃ−１１）Ｒ，１５−１
７８８によるＰＥＴ法の有する問題点は解決され、簡便
にベンゾジアゼピン受容体の測定、診断が可能となるば
かりか超短半減期の（Ｃ−１１）では得られないような
投与後数時間を経た後の受容体イメージングも可能とな
る。すなわち、一般式（１）で示される本発明化合物が
、ベンゾジアゼピン受容体指向性の放射性診断薬、放射
性医薬品として実用上大変優れた性質を有することを見
出し、本発明に至った。
以下に本発明化合物の製造法について説明する。
前記一般式（１）で示される本発明化合物は、放射性化
合物の一般的合成方法により製造できるが、たとえば以
下に示す方法Ａあるいは方法Ｂにしたがって製造するこ
とができる。
合物の一般的合成方法により製造できるが、たとえば以
下に示す方法Ａあるいは方法Ｂにしたがって製造するこ
とができる。
で示されるベンゾジアゼピン誘導体を、例えばアセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、エチレングリコール、エチレングリコールのエーテル
誘導体、ジエチレングリコールのエーテル誘導体、ヘキ
サメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）および水等
の溶媒中で、通常５０〜１８０℃の反応温度で放射性の
金属ヨウ化物あるいは金属臭化物と交換反応させた後、
溶媒抽出等の通常の方法により前記一般式（１）で示さ
れる本発明化合物が得られる。
トリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、エチレングリコール、エチレングリコールのエーテル
誘導体、ジエチレングリコールのエーテル誘導体、ヘキ
サメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）および水等
の溶媒中で、通常５０〜１８０℃の反応温度で放射性の
金属ヨウ化物あるいは金属臭化物と交換反応させた後、
溶媒抽出等の通常の方法により前記一般式（１）で示さ
れる本発明化合物が得られる。
一般式（Ｉ［ｌ）
〔式中、Ｒ，ＹおよびＺは前記と同一の意味を表わす、
］ で示されるアミノベンゾジアゼピン誘導体を、例えば、
テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル
等の溶媒中で、希硫酸または有機酸等の酸の存在下、亜
硝酸アルカリ金属塩と反応させ、一般式（ＩＶ） 〔式中、Ｒ，ＹおよびＺは前記と同一の意味を表わし、
Ａ−はハロゲンイオン、式される陰イオンを表わす、こ
こでＲ′はアルキル基、ハロアルキル基または置換され
ていて、もよいアリール基を表わし、Ｂは式ＳＯ１また
は式ＣＯｔで示される置換基を表わす、］ で示されるジアゾニウム塩を形成させる。
］ で示されるアミノベンゾジアゼピン誘導体を、例えば、
テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル
等の溶媒中で、希硫酸または有機酸等の酸の存在下、亜
硝酸アルカリ金属塩と反応させ、一般式（ＩＶ） 〔式中、Ｒ，ＹおよびＺは前記と同一の意味を表わし、
Ａ−はハロゲンイオン、式される陰イオンを表わす、こ
こでＲ′はアルキル基、ハロアルキル基または置換され
ていて、もよいアリール基を表わし、Ｂは式ＳＯ１また
は式ＣＯｔで示される置換基を表わす、］ で示されるジアゾニウム塩を形成させる。
次いで一般式（ＩＶ）で示されるジアゾニウム塩を放射
性のヨウ化水素水、臭化水素水、金属ヨウ化物または金
属臭化物と、必要に応じ銅粉または銅塩の存在下で、通
常−５〜３０℃のｉ！！！範囲で反応させた後、生成物
を溶媒抽出等の通常の方法により単離すれば、前記一般
式（１）で示される本発明化合物が得られる。
性のヨウ化水素水、臭化水素水、金属ヨウ化物または金
属臭化物と、必要に応じ銅粉または銅塩の存在下で、通
常−５〜３０℃のｉ！！！範囲で反応させた後、生成物
を溶媒抽出等の通常の方法により単離すれば、前記一般
式（１）で示される本発明化合物が得られる。
上記の方法Ａまたは方法Ｂにより得られた本発明化合物
は、必要に応じ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）ま
たは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の一般
的方法により精製することもできる。
は、必要に応じ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）ま
たは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の一般
的方法により精製することもできる。
本発明において、放射性ヨウ素原子としては、例えばＩ
−１２３、ｌ−１２５、■−１３１、ｌ−１３２など
が挙げられ、好ましくはｌ−１２３である。放射性臭素
原子としては、例えばＢｒ−７５、Ｂｒ−７６、Ｂｒ−
７７、Ｂｒ−８０、Ｂｒ−８２などが挙げられる。また
、放射性の金属ヨウ化物または金属臭化物とは上記放射
性のヨウ素原子または臭素原子の金属塩を意味し、放射
性のトイオンまたはＢｒ−イオンを与えるものであれば
よいが、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨ
ウ化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リ
チウム等が挙げられる。
−１２３、ｌ−１２５、■−１３１、ｌ−１３２など
が挙げられ、好ましくはｌ−１２３である。放射性臭素
原子としては、例えばＢｒ−７５、Ｂｒ−７６、Ｂｒ−
７７、Ｂｒ−８０、Ｂｒ−８２などが挙げられる。また
、放射性の金属ヨウ化物または金属臭化物とは上記放射
性のヨウ素原子または臭素原子の金属塩を意味し、放射
性のトイオンまたはＢｒ−イオンを与えるものであれば
よいが、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨ
ウ化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リ
チウム等が挙げられる。
また、ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等の原子が挙げられる。
素、ヨウ素等の原子が挙げられる。
さらに、本発明の放射性ベンゾジアゼピン誘導体の塩と
は、放射性ベンゾジアゼピン誘導体と塩酸、硫酸等の鉱
酸または酢酸等の有機酸との塩のような薬学的に許容さ
れる塩を意味する。
は、放射性ベンゾジアゼピン誘導体と塩酸、硫酸等の鉱
酸または酢酸等の有機酸との塩のような薬学的に許容さ
れる塩を意味する。
本発明により得られる放射性ベンゾジアゼピン誘導体ま
たはその塩を患者に静脈注射した後、経時的にシンチグ
ラムをとるか、もしくはプローブ法で放射能を測定する
か、もしくは５ＰＥＣＴまたはＰＥＴカメラを用いて断
層像を得て該化合物の特定臓器器官および組織への取り
込みを測定することにより、病巣の部位範囲および疾患
の程度を簡便かつ的確に診断することが可昨である。ま
た例えば１−１２５またはｌ−１３１などの原子で標識
した本発明化合物は５．ベンゾジアゼピン抗体を用いた
放射性免疫測定法において、血液、尿等の生体試料中の
ベンゾジアゼピン誘導体およびその代謝体の量の測定に
おいて、また、ベンゾジアゼピン受容体を用い゛るラジ
オレセプターアッセイ法において、ベンゾジアゼピン誘
導体およびその代謝体の量の測定および親和性の測定に
放射性リガンドとして好適に用いられる。
たはその塩を患者に静脈注射した後、経時的にシンチグ
ラムをとるか、もしくはプローブ法で放射能を測定する
か、もしくは５ＰＥＣＴまたはＰＥＴカメラを用いて断
層像を得て該化合物の特定臓器器官および組織への取り
込みを測定することにより、病巣の部位範囲および疾患
の程度を簡便かつ的確に診断することが可昨である。ま
た例えば１−１２５またはｌ−１３１などの原子で標識
した本発明化合物は５．ベンゾジアゼピン抗体を用いた
放射性免疫測定法において、血液、尿等の生体試料中の
ベンゾジアゼピン誘導体およびその代謝体の量の測定に
おいて、また、ベンゾジアゼピン受容体を用い゛るラジ
オレセプターアッセイ法において、ベンゾジアゼピン誘
導体およびその代謝体の量の測定および親和性の測定に
放射性リガンドとして好適に用いられる。
〈実施例〉
以下に実施例および参考例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。
的に説明する。
まず、本発明化合物の原料として用いられる化合物の製
造例を示す。
造例を示す。
参考例１
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェ
ニル）−１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
の製造 Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヨードベン
ゾイル）−Ｎ’−メチルエチレンジアミン（１８１ｍｇ
） 、五酸化リン（９２５ｍｇ）およびオキシ塩化リン
（４ｍＩｌ）の混合物を１１５〜１２０℃にて４時間撹
拌後、放冷し、反応混合物を氷水中に注ぎ、過剰の試薬
を分解した。水層をエーテルで洗浄後、炭酸ソーダでア
ルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で
洗浄後、溶媒を留去し、７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−５−（２−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１
，４−ベアシンアゼピン（１６４ｍｇ）を得た。
ニル）−１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
の製造 Ｎ’−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヨードベン
ゾイル）−Ｎ’−メチルエチレンジアミン（１８１ｍｇ
） 、五酸化リン（９２５ｍｇ）およびオキシ塩化リン
（４ｍＩｌ）の混合物を１１５〜１２０℃にて４時間撹
拌後、放冷し、反応混合物を氷水中に注ぎ、過剰の試薬
を分解した。水層をエーテルで洗浄後、炭酸ソーダでア
ルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で
洗浄後、溶媒を留去し、７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−５−（２−ヨードフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１
，４−ベアシンアゼピン（１６４ｍｇ）を得た。
マスベクトル（７０ｅＶ）ｍ／ｅ：
３９６．３９Ｂ（Ｍ”）
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２＄）δ（ｐｐｍ）：２．９
（３Ｈ，ｓ、 ＣＨｓ ） 、 ３．６ ３．９（４
Ｈ，ｍ、 ＣｆｈＣＨｔ ） 、 ６．９ ７．
９（７Ｈ，ｍ、ベンゼン環Ｈ） 参考例２ ７−クロロ−１−メチル−５−（２−ヨードフェニル）
−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２′−
ヨードジアゼパム）の製造 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェ
ニル）−１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
（１５８ｍｇ）のＴＨＦ溶液および重曹水溶液を同時に
Ｎ−プロモサクシンイミドのＴＨＦｉ液に、室温で滴下
し、さらに同温で３０分間撹拌後、水を注ぎ酢酸エチル
にて抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、２′−ヨードジアゼパム（１４
０ｍｇ）を得た。
（３Ｈ，ｓ、 ＣＨｓ ） 、 ３．６ ３．９（４
Ｈ，ｍ、 ＣｆｈＣＨｔ ） 、 ６．９ ７．
９（７Ｈ，ｍ、ベンゼン環Ｈ） 参考例２ ７−クロロ−１−メチル−５−（２−ヨードフェニル）
−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２′−
ヨードジアゼパム）の製造 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェ
ニル）−１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
（１５８ｍｇ）のＴＨＦ溶液および重曹水溶液を同時に
Ｎ−プロモサクシンイミドのＴＨＦｉ液に、室温で滴下
し、さらに同温で３０分間撹拌後、水を注ぎ酢酸エチル
にて抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、２′−ヨードジアゼパム（１４
０ｍｇ）を得た。
融点＝１７°４−１７６℃
マスベクトル（７０ｅＶ）ｍ／ｅ：
４１０．４１２（Ｍ”″）
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣム）δ（ｐｐｍ）：３．４ （
３Ｈ，ｓ、 ＣＨ３） 、 ３．８ （Ｉ
Ｈ。
３Ｈ，ｓ、 ＣＨ３） 、 ３．８ （Ｉ
Ｈ。
ｄ、 ＣＨ）、 ４．７ （ＩＨ，ｄ、 ＣＨ
）。
）。
６、９−７．９ （７Ｈ、ｍ 、 ベンゼン環Ｈ）
参考例３ ７−クロロ−１−メチル−５−（２−ブロモフェニル）
−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２′−
ブロモジアゼパム）の製造 参考例１の閉環法に準じて合成した７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−５−（２−ブロモフェニル）−１−メチル
−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（２００ｍｇ）を用
い、参考例１と開襟にして、２′−ブロモジアゼパム（
１７０ｍｇ）を得た。
参考例３ ７−クロロ−１−メチル−５−（２−ブロモフェニル）
−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２′−
ブロモジアゼパム）の製造 参考例１の閉環法に準じて合成した７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−５−（２−ブロモフェニル）−１−メチル
−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（２００ｍｇ）を用
い、参考例１と開襟にして、２′−ブロモジアゼパム（
１７０ｍｇ）を得た。
融点：冒５−１４６°Ｃ
マスベクトル（７０ｅ Ｖ ） ｍ ／ ｅ ：３６２
．３６４（Ｍ”） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／！、）δ（ｐｐｍ）：３．４
（３Ｈ，ｓ、 ＣＨ＝） 、 ３．８ （Ｉ Ｈ。
．３６４（Ｍ”） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／！、）δ（ｐｐｍ）：３．４
（３Ｈ，ｓ、 ＣＨ＝） 、 ３．８ （Ｉ Ｈ。
ｂｄ、 ＣＨ）、 ４．８ （ＬＨ，ｂ’ｄ、 Ｃ
Ｈ）参考例４ ７−二トロー１−メチル−５−（２−ヨードフェニル）
−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−５−（２−ヨードフヱ
ニル）−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
（１５８ｍｇ）の酢酸溶液にクロム酸溶液を室温で滴下
し、さらに同温で１時間撹拌後、反応混合物を氷水に注
ぎ、アンモニア水にてアルカリ性とし、酢酸エチルにて
抽出した。溶媒を留去後、粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、７−ニトロ−１−メ
チル−５−（２−ヨードフェニル）−３Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（７０ｍｇ）を得た。
Ｈ）参考例４ ７−二トロー１−メチル−５−（２−ヨードフェニル）
−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−５−（２−ヨードフヱ
ニル）−１−メチル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
（１５８ｍｇ）の酢酸溶液にクロム酸溶液を室温で滴下
し、さらに同温で１時間撹拌後、反応混合物を氷水に注
ぎ、アンモニア水にてアルカリ性とし、酢酸エチルにて
抽出した。溶媒を留去後、粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、７−ニトロ−１−メ
チル−５−（２−ヨードフェニル）−３Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（７０ｍｇ）を得た。
マスベクトル（７０ｅＶ）ｍ／ｅ：
４２１（Ｍ”）
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／！、）δ（ｐｐｍ）：３．５
（３Ｈ，ｓ、 ＣＨ３）、 ３．９ （ＩＨ。
（３Ｈ，ｓ、 ＣＨ３）、 ３．９ （ＩＨ。
ｂｄ、 ＣＨ）、 ４．７ （ＩＨ，ｂｄ、
ＣＨ） 、 ７．２−８．５ （７Ｈ，ｍ、ベンゼン環
Ｈ） 参考例５ ７−クロロ−１−メチル−５−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（４′−ヨードフルジアゼパム）の製造 ４′−アミノフルジアゼパム（１６５■）、アセトニト
リル（０，８ｍ ｌ ）および亜硝酸ソーダ水溶液の混
合物に、氷−水で冷却しながらトリフルオロ酢酸（１３
０μ２）を加え、同温で２０分間撹拌した。得られたジ
アゾニウム塩溶液にヨウ化カリウムの水溶液を加え、室
温で２時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムにて抽
出し、溶媒を留去して粗生成物を得た。このものをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４′−
ヨードフルジアゼパム（１６０ｍｇ）を得た。
ＣＨ） 、 ７．２−８．５ （７Ｈ，ｍ、ベンゼン環
Ｈ） 参考例５ ７−クロロ−１−メチル−５−（２−フルオロ−４−ヨ
ードフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（４′−ヨードフルジアゼパム）の製造 ４′−アミノフルジアゼパム（１６５■）、アセトニト
リル（０，８ｍ ｌ ）および亜硝酸ソーダ水溶液の混
合物に、氷−水で冷却しながらトリフルオロ酢酸（１３
０μ２）を加え、同温で２０分間撹拌した。得られたジ
アゾニウム塩溶液にヨウ化カリウムの水溶液を加え、室
温で２時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムにて抽
出し、溶媒を留去して粗生成物を得た。このものをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４′−
ヨードフルジアゼパム（１６０ｍｇ）を得た。
マススペクトル（７０ｅＶ）ｍ／ｅ：
４２８．４３０（Ｍ”）
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ、） δ （ｐｐｍ） ：
３．４ （３Ｈ，ｓ、 ＣＨ３）、 ３．８
（ＬＨ。
３．４ （３Ｈ，ｓ、 ＣＨ３）、 ３．８
（ＬＨ。
ｄ、 ＣＨ）、 ４．８ （ＩＨ，ｄ、 ＣＨ
）。
）。
７、０−７゜７ （６Ｈ，ｍ、 ベンゼン環Ｈ）参考
例６ 一フークロロー１−メチルー５−（４−ヨードフェニル
）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４′
−ヨードジアゼパム）の製造 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−（４−ヨードフェ
ニル）−１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
（１８０ｍｇ）を用い、参考例２と同様にして４′−ヨ
ードジアゼパム（１６０ｍｇ）を得た。
例６ 一フークロロー１−メチルー５−（４−ヨードフェニル
）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４′
−ヨードジアゼパム）の製造 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−（４−ヨードフェ
ニル）−１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
（１８０ｍｇ）を用い、参考例２と同様にして４′−ヨ
ードジアゼパム（１６０ｍｇ）を得た。
マスベクトル（７０ｅＶ）ｍ７’ｅ。
４１０．４１２（Ｍ”）
参考例７
ツークロロ−１−メチル−５−（３−ヨードフェニル）
−３Ｈ−１，４−ペンソシアゼピン−２−オン（３′−
ヨードジアゼパム）の製造 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−（３−ヨードフェ
ニル）−１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
（１８２ｍｇ）を用い、参考例２と同様にして３′−ヨ
ードジアゼパム（１４０ｍｇ）を得た。
−３Ｈ−１，４−ペンソシアゼピン−２−オン（３′−
ヨードジアゼパム）の製造 ７−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−（３−ヨードフェ
ニル）−１−メチル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
（１８２ｍｇ）を用い、参考例２と同様にして３′−ヨ
ードジアゼパム（１４０ｍｇ）を得た。
マスベクトル（７０ｅＶ）ｍ／ｅ：
４１０、 ４１２ （Ｍ”）
次に、本発明化合物の製造例を示す。
実施例１
７−りＯＣ＋−１−メチル−５−（（１ｚＳｒ）−２−
ヨードフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（（”’Ｉ ） ２’−ヨードジアゼパム）の
製造 ２′−ブロモジアゼパム（５Ｈｇ）のＤＭＦｉ８Ｍ（１
０μｌ）に１−ナフタレンスルホン酸、硫酸銅および
Ｎａ”’Ｉ（１ｍＣｉ）を加え、１００°Ｃにて１．５
時間加熱した後、放冷した。得られた粗生成物をＨＰＬ
Ｃ（カラム： Ｄｅｖｅｒｏｓｉｌ＠ ＯＤ Ｓ ７
）により精製し、〔１１５１） ２′−ヨードジアゼ
パム（０，７ｍＣ４）を得た９本品は、ＴＬＣでＲｆ値
が、またＨＰＬＣでＲｔ値が前記参考例２で得られた標
品と一致した。
ヨードフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（（”’Ｉ ） ２’−ヨードジアゼパム）の
製造 ２′−ブロモジアゼパム（５Ｈｇ）のＤＭＦｉ８Ｍ（１
０μｌ）に１−ナフタレンスルホン酸、硫酸銅および
Ｎａ”’Ｉ（１ｍＣｉ）を加え、１００°Ｃにて１．５
時間加熱した後、放冷した。得られた粗生成物をＨＰＬ
Ｃ（カラム： Ｄｅｖｅｒｏｓｉｌ＠ ＯＤ Ｓ ７
）により精製し、〔１１５１） ２′−ヨードジアゼ
パム（０，７ｍＣ４）を得た９本品は、ＴＬＣでＲｆ値
が、またＨＰＬＣでＲｔ値が前記参考例２で得られた標
品と一致した。
実施例２
７−クロロ−１−メチル−５−（Ｃ”Ｂｒ］−２−ブロ
モフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（’（” Ｂｒ ） ２’−ブロモジアゼパム）
の製造 参考例２で得られた２′−ヨードジアゼパム（６μｇ）
に５０％ＤＭＦ溶液（１０μ乏）、１−ナフタレンスル
ホン酸、硫酸銅およびＮａ”Ｂｒ（２ｍＣ＋）を加え、
１００″Ｃにて２時間加熱した後、放冷した。得られた
粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、（ｌ１２Ｂｒ）２’
−ブロモジアゼパム（１ｍＣｉ）を得た。本島は、ＴＬ
ＣでＲｆ値が、またＨＰＬＣでＲｔ値が前記参考例３で
得られた標品と一致した。
モフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（’（” Ｂｒ ） ２’−ブロモジアゼパム）
の製造 参考例２で得られた２′−ヨードジアゼパム（６μｇ）
に５０％ＤＭＦ溶液（１０μ乏）、１−ナフタレンスル
ホン酸、硫酸銅およびＮａ”Ｂｒ（２ｍＣ＋）を加え、
１００″Ｃにて２時間加熱した後、放冷した。得られた
粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、（ｌ１２Ｂｒ）２’
−ブロモジアゼパム（１ｍＣｉ）を得た。本島は、ＴＬ
ＣでＲｆ値が、またＨＰＬＣでＲｔ値が前記参考例３で
得られた標品と一致した。
実施例３
７−ニトロ−１−メチル−５−（［”’Ｉ）−２−ヨー
ドフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの製造 参考例４で得られた７−ニトロ−１−メチル−５−（２
−ヨードフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（１０μｇ）のＤＭＦｉａ液（２０μりに１
−ナフタレンスルホン酸、硫酸銅およびＮａ ＋１％
ｌ （１ｍＣ１）を加え、１００°Ｃにて２時間加熱し
た後、放冷した。得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホ
ルム／アセトン＝９／１）にて精製し、７−ニトロ−１
−メチル−５−（〔＋２５１ ） ２−ヨードフェニ
ル）−３Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０
，６ｍ Ｃ１）を得た０本品は、ＴＬＣでＲｆ値が参考
例４で得られた標品と一致した。
ドフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの製造 参考例４で得られた７−ニトロ−１−メチル−５−（２
−ヨードフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（１０μｇ）のＤＭＦｉａ液（２０μりに１
−ナフタレンスルホン酸、硫酸銅およびＮａ ＋１％
ｌ （１ｍＣ１）を加え、１００°Ｃにて２時間加熱し
た後、放冷した。得られた粗生成物をＴＬＣ（クロロホ
ルム／アセトン＝９／１）にて精製し、７−ニトロ−１
−メチル−５−（〔＋２５１ ） ２−ヨードフェニ
ル）−３Ｈ−１゜４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０
，６ｍ Ｃ１）を得た０本品は、ＴＬＣでＲｆ値が参考
例４で得られた標品と一致した。
実施例４
７−クロロ−１−メチル−５−（２−フルオロ−（ｌ！
Ｓ ｌ ） ４−ヨードフェニル）−３Ｈ−１，４−
ヘンフジアゼピン−２−オン（（”’ Ｉ ） ４’−
ヨードフルジアゼパム）の製造参考例５で得られた４′
−ヨードフルジアゼパム（６μｇ）を用い、実施例３と
同様にして（”’ Ｉ ） ４’−ヨードフルジアゼパ
ム（０，３ｍｃｉ）を得た９本品は、ＴＬＣでＲｆ値が
参考例５で得られた標品と一致した。
Ｓ ｌ ） ４−ヨードフェニル）−３Ｈ−１，４−
ヘンフジアゼピン−２−オン（（”’ Ｉ ） ４’−
ヨードフルジアゼパム）の製造参考例５で得られた４′
−ヨードフルジアゼパム（６μｇ）を用い、実施例３と
同様にして（”’ Ｉ ） ４’−ヨードフルジアゼパ
ム（０，３ｍｃｉ）を得た９本品は、ＴＬＣでＲｆ値が
参考例５で得られた標品と一致した。
実施例５
７−クロロ−１−メチル−５−（（”’Ｉ）−３−ヨー
ドフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（（＋２５Ｉ ） −３’−ヨードジアゼパム）の
製造 参考例６で得られた３′−ヨードジアゼパム（４μｇ）
を用い、実施例３と同様にして〔Ｉ：ＳＩ〕３′−ヨー
ドジアゼパム（０，３ｍＣ１）を得た９本品は、ＴＬＣ
−７？Ｒｆ値が参考例６で得られた標°品と一致した。
ドフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（（＋２５Ｉ ） −３’−ヨードジアゼパム）の
製造 参考例６で得られた３′−ヨードジアゼパム（４μｇ）
を用い、実施例３と同様にして〔Ｉ：ＳＩ〕３′−ヨー
ドジアゼパム（０，３ｍＣ１）を得た９本品は、ＴＬＣ
−７？Ｒｆ値が参考例６で得られた標°品と一致した。
実施例６
ツークロロ−１−メチル−５−（（′２’１〕−４−ヨ
ードフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼビンー２
−オン（Ｃ” Ｉ ） ４’−ヨードジアゼパム）の製
造 参考例７で得られた４′−ヨードジアゼパム（７μｇ）
を用い、実施例３と同様にして〔１２’ Ｉ ） ４’
−ヨードジアゼパム（０，５ｍ Ｃｉ ）を得た１本品
は、ＴＬＣでＲｆ値が参考例７で得られた標品と一致し
た。
ードフェニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼビンー２
−オン（Ｃ” Ｉ ） ４’−ヨードジアゼパム）の製
造 参考例７で得られた４′−ヨードジアゼパム（７μｇ）
を用い、実施例３と同様にして〔１２’ Ｉ ） ４’
−ヨードジアゼパム（０，５ｍ Ｃｉ ）を得た１本品
は、ＴＬＣでＲｆ値が参考例７で得られた標品と一致し
た。
〈発明の効果〉
本発明化合物を用いることにより、ヒトまたは動物の脳
およびその他の臓器、ＩＩ織のベンゾジアゼピン受容体
の存在を非侵襲的に検出できるばかりか、受容体の量の
変化を動的に測定することも可能となる。
およびその他の臓器、ＩＩ織のベンゾジアゼピン受容体
の存在を非侵襲的に検出できるばかりか、受容体の量の
変化を動的に測定することも可能となる。
Claims (4)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素原子または低級アル キル基を表わし、Ｘ＾＊は放射性のヨウ素 原子または臭素原子を表わし、Ｙは水 素原子またはハロゲン原子を表わし、 Ｚはハロゲン原子またはニトロ基を表 わす。〕 で示される放射性ベンゾジアゼピン誘導 体またはその塩。
- （２）上記一般式（ I ）において、置換基Ｘ＾＊がＩ
−１２３、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、 Ｉ−１３２、Ｂｒ−７５、Ｂｒ−７６、Ｂｒ−７７、Ｂ
ｒ−８０およびＢｒ−８２から成る放射性のヨウ素原子
および臭素原子の同 位体の群から選ばれた原子である特許請 求の範囲第１項に記載のベンゾジアゼピ ン誘導体またはその塩。 - （３）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒは水素原子または低級アル キル基を表わし、Ｘはヨウ素原子また は臭素原子を表わし、Ｙは水素原子ま たはハロゲン原子を表わし、Ｚはハロ ゲン原子またはニトロ基を表わす。〕 で示されるベンゾジアゼピン誘導体と放 射性の金属ヨウ化物または金属臭化物と を反応させることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ、ＹおよびＺは前記と同一 の意味を表わし、Ｘ＾＊は放射性のヨウ素 原子または臭素原子を表わす。〕 で示される放射性ベンゾジアゼピン誘導 体またはその塩の製造法。
- （４）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒは水素原子または低級アル キル基を表わし、Ｙは水素原子または ハロゲン原子を表わし、Ｚはハロゲン 原子またはニトロ基を表わす。〕 で示されるアミノベンゾジアゼピン誘導 体をジアゾ化して得られる一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ、ＹおよびＺは前記と同一 の意味を表わし、Ａ＾−はハロゲンイオン、式ＨＳＯ＿
４＾−、式▲数式、化学式、表等があります▼または一
般式 Ｒ′Ｂ＾−で示される陰イオンを表わす。 ここでＲ′はアルキル基、ハロアルキル 基または置換されていてもよいアリー ル基を表わし、Ｂは式ＳＯ＿３または式 ＣＯ＿２で示される置換基を表わす。〕 で示されるジアゾニウム塩に放射性のヨ ウ化水素水、臭化水素水、金属ヨウ化物 または金属臭化物を反応させることを特 徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ、ＹおよびＺは、前記と同 一の意味を表わし、Ｘ＾＊は放射性ヨウ素 原子または臭素原子を表わす。〕 で示される放射性ベンゾジアゼピン誘導 体またはその塩の製造法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62263543A JPH0780858B2 (ja) | 1987-10-19 | 1987-10-19 | 放射性ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 |
| AU23352/88A AU610254B2 (en) | 1987-10-19 | 1988-10-03 | Radioactive benzodiazepine derivative and processes for producing the same |
| US07/253,773 US4885152A (en) | 1987-10-19 | 1988-10-05 | Radioactive benzodiazepine derivatives |
| EP88309717A EP0313291B1 (en) | 1987-10-19 | 1988-10-17 | Radioactive benzodiazepine derivative and processes for producing the same |
| DE88309717T DE3884551T2 (de) | 1987-10-19 | 1988-10-17 | Radioaktive Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| CA000580471A CA1304364C (en) | 1987-10-19 | 1988-10-18 | Radioactive benzodiazepine derivative and processes for producing the same |
| KR1019880013619A KR960006732B1 (ko) | 1987-10-19 | 1988-10-19 | 방사성 벤조디아제핀 유도체 및 그의 제조방법 |
| US07/415,665 US5216147A (en) | 1987-10-19 | 1989-10-02 | Radioactive benzodiazepine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62263543A JPH0780858B2 (ja) | 1987-10-19 | 1987-10-19 | 放射性ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7044174A Division JP2586411B2 (ja) | 1995-03-03 | 1995-03-03 | 放射性ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01106875A true JPH01106875A (ja) | 1989-04-24 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0313291B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0780858B2 (ja) |
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| AU (1) | AU610254B2 (ja) |
| CA (1) | CA1304364C (ja) |
| DE (1) | DE3884551T2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04135825U (ja) * | 1991-06-12 | 1992-12-17 | 市光工業株式会社 | ラジエータグリル |
| JPH0520914U (ja) * | 1991-08-30 | 1993-03-19 | 市光工業株式会社 | ラジエータグリル |
| JPH0841036A (ja) * | 1995-03-03 | 1996-02-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | 放射性ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5096695A (en) * | 1988-08-05 | 1992-03-17 | Hoffmann-Laroche Inc. | Radioiodine benzodiazepines as brain imaging agents |
| DK381989A (da) * | 1988-08-05 | 1990-02-06 | Hoffmann La Roche | Maerkede benzodiazepiner |
| US6171578B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-01-09 | Diatide, Inc. | Benzodiazepine derivatives for imaging thrombi |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6124A (ja) * | 1984-05-24 | 1986-01-06 | マリンクロツド・インコーポレイテツド | 塩素化、臭素化、放射性臭素化、ヨウ素化および／または放射性ヨウ素化芳香族またはヘテロ芳香族化合物およびその製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT314541B (de) * | 1970-10-19 | 1974-04-10 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinen und ihren Salzen |
| JPS50116485A (ja) * | 1974-02-27 | 1975-09-11 | ||
| US4083948A (en) * | 1977-04-04 | 1978-04-11 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Benzodiazepine radioimmunoassay using I125-label |
| US4280993A (en) * | 1978-01-19 | 1981-07-28 | Claus Braestrup | Process for determining the concentration of benzodiazepines in a body fluid |
| US4606908A (en) * | 1983-10-04 | 1986-08-19 | Washington Research Foundation | Methods and compositions for plasma and organ imaging |
-
1987
- 1987-10-19 JP JP62263543A patent/JPH0780858B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-10-03 AU AU23352/88A patent/AU610254B2/en not_active Ceased
- 1988-10-05 US US07/253,773 patent/US4885152A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-17 EP EP88309717A patent/EP0313291B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-17 DE DE88309717T patent/DE3884551T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-18 CA CA000580471A patent/CA1304364C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-19 KR KR1019880013619A patent/KR960006732B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6124A (ja) * | 1984-05-24 | 1986-01-06 | マリンクロツド・インコーポレイテツド | 塩素化、臭素化、放射性臭素化、ヨウ素化および／または放射性ヨウ素化芳香族またはヘテロ芳香族化合物およびその製造方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04135825U (ja) * | 1991-06-12 | 1992-12-17 | 市光工業株式会社 | ラジエータグリル |
| JPH0520914U (ja) * | 1991-08-30 | 1993-03-19 | 市光工業株式会社 | ラジエータグリル |
| JPH0841036A (ja) * | 1995-03-03 | 1996-02-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | 放射性ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 |
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| EP0313291A1 (en) | 1989-04-26 |
| DE3884551D1 (de) | 1993-11-04 |
| EP0313291B1 (en) | 1993-09-29 |
| CA1304364C (en) | 1992-06-30 |
| KR890006598A (ko) | 1989-06-14 |
| DE3884551T2 (de) | 1994-02-17 |
| AU610254B2 (en) | 1991-05-16 |
| JPH0780858B2 (ja) | 1995-08-30 |
| KR960006732B1 (ko) | 1996-05-23 |
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