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VERFAHREN ZUR HERSTEL1.UNG VON HEXAHEDItO-r)-
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HYDR0XY-4-HYDR0XYMETHYL-2i-CYCL0PENTA (b) -FURAN-2-ONDERIVATEN Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-cyclopenta(b)-furan-2-onderivaten
der allgemeinen Formel I
1 1 worin Z die R -C6H4CO-Gruppe und R ein Wasserstoffatom eine Methyl-, Phenyl-
oder eine Nitrogruppe bedeutet.
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Die Titelverbindung der allgemeinen Formel I, in der Literatur üblicherweise
als Corey-Lakton bezeichnet, stellt ein bedeutsames Zwischenprodukt zur Herstellung
von Prostaglandinen dar, Verbindungen mit vielseitiger biologischer Aktivität, welche
von der Prostansäure abgeleitet sind.
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Bis jetzt ist eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
dieses Typs beschrieben worden, unter welchen eine wichtige Stelle die aus Norbornadien
ausgehende Synthese einnimmt. Diese Synthese hat mehrere, überwiegend durch Patente
geschützte Varianten. Ein gemeinsames Zwischenprodukt einiger dieser Varianten ist
das-Hydroxymethyl-5-halogenbicyclo(2,2,l)heptan-2-on der allgemeinen Formel a, worin
A ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet (siehe unten das Schema 1), das man nach
bekannten Verfahren in das gewünschte Lakton der allgemeinen Formel I so überführt,
daß man zunächst die Hydroxylgruppe in Form
eines Acetals, Äthers
oder Silyläthers schützt, unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel b,
worin A die obige Bedeutung hat und R eine Tetrahydropyranyl-, enzyl-, Methyl-,
Triphenylmethyl- oder Trialkylsilylgruppe bedeutet (US-PS 3 943 151, DOS Nr. 2 704
029, DL-PS 122 817).
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel t überführt man danach durch
Oxydation mit organischen Per säuren in das Lakton der allgemeinen Formel c, worin
A und R die obige Bedeutung besitzen Durch Umwandlung des c(-Laktons der allgemeinen
Formel c durch Einwirkung von Alkalimetallhydroxidlösungen, gegebenenfalls von Mineralsäuren,
erhält man das gewünschte >-Lakton der allgemeinen Formel d und nach Schützen
der Hydroxylfunktion in Form des Z-Derivates der allgemeinen Formel e, worin Z und
R die oben angeführte Bedeutung besitzen, erhält man nach Entfernen der Schutzgruppe
R das gewünschte Lakton der allgemeinen Formel I.
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Schema 1
Verbindung der allgemeinen Formel I
Einen Nachteil der oben erwähnten
Verfahren stellt die Tatsache dar, daß die Zwischenprodukte in der Mehrzahl der
Fälle eine öl- oder honigartige Konsistenz haben und daß es notwendig ist, zur Reinigung
derselben chromatographische Methoden zu verwenden. Einige Reaktionsstufen, insbesondere
die Bayer-Villiger-Oxydation und die Umwandlung der g-Laktone in die g-Laktone,
verlaufen nicht eindeutig, was niedrige Ausbeuten verursacht. Es ist notwendig,
diese Reaktionen in verdünnten Lösungen durchzuführen, womit ein erheblicher Verbrauch
von oftmals leicht brennbaren Lösungsmitteln verbunden ist, was beträchtliche Ansprüche
an die technologischen Einrichtungen, Hygiene und Arbeitsschutz stellt. Ferner läßt
sich in einigen Fällen die Schutzgruppe R, beispielsweise die Benzylgruppe, durch
katalytische Hydrierung, nur schwierig entfernen. Diese Tatsachen setzen also den
ökonomischen Vorteil der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I durch
die oben angeführten bekannten Verfahren herab.
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An diese bekannten Verfahren knüpft im positiven Sinne das erfindungsgemäße
Verfahren an, welches die Nachteile der bisher bekannten Verfahren beseitigt.
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Das Prinzip des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens liegt darin,
daß man ein Halogenhydroxyketon der allgemeinen Formel II
worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel
oder ohne Lösungsmittel, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
R2COY
I worin R2 einen Alkylrest mit 1. bis 3 Nohlenstoffatom-en und 2 Y ein Chlor- oder
Bromatom oder die R COO-Gruppe bedeutet, in Gegenwart von tertiären Aminen, z.B.
Pyridin oder Triäthylamin, unter Bildung eines Acylderivates der allgemeinen Formel
III
worin R2 und X die oben genannte Bedeutung haben, acyliert.
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Nach Waschen des Reaktionsgemisches mit einer Natriumhydrogencarhonatlösung
und Abdampfen der Lösungsmittel erhält man in der Regel ein kristallines Produkt,
das man ohne weitere Reinigung in Form einer Lösung in Essigsäure oder in chlorierten
Kohlenwasserstoffen oxydieren kann, und zwar durch Einwirkung von or-ganischen Peroxysäuren
in einem 3- bis 5-fachen molaren Überschuß des Oxydationsmittels bei einer Temperatur
von 0 bis 1000C. Den Überschuß des Oxydationsmittels zersetzt man nach Beendigung
der Reaktion mit Wasser und Natriumsulfit oder durch mehrstündiges Kochen des Reaktionsgemisches.
Das Reaktionsprodukt extrahiert man mit einem organischen Lösungsmittel und nach
dessen Abdampfen erhält man das rohe kristalline Lakton der allgemeinen Formel IV
worin R2 und X die oben genannte Bedeutung haben.
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Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann man vor der weiteren
Reaktionsstufe aus einem Cyc o}exan-DichlorätL'an-Gemisch umkristallisieren oder
direkt im Roizustand verwenden. Die Umwandlung des -Laktons der allgemeinen Formel
IV in das Lakton der alZgemeinen Formel V
worin R2 die oben genannte Bedeutung hat, führt man durch Einwirkung einer äquirnolaren
Menge einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids durch, die man zur Lösung
des #-Laktons der allgemeinen Formel IV in einem Gemisch von einem mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel und Wasserstoffperoxid in einem Volumenverhältnis von
0 : 0,5 bis 2, beispielsweise Tetrahydrofuran-Wasserstoffperoxid, bei einer Temperatur
von 30 + 300C zugibt.
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Nach Beendigung der reaktion verdünnt man das Gemisch mit Wasser,
säuert es mit Essigsäure auf pH = 5 bis 6 an und entfernt die anwesenden Peroxide
durch Reduktion mit festem Natriumsulfit. Das Reaktionsprodukt isoliert man durch
wiederholte Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extraktes
mit Magnesiumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum. Es ist möglich,
das Rohprodukt der allgemeinen Formel V ohne weitere Reinigung in Gegenwart von
gegebenenfalls mit einem inerten Lösungsmittel verdiinntem Triäthyiamin oder Pyridin,
mit einem 1,1- bis 1,5-fachen molaren Überschuß eines cylchlorids der allgemeinen
Formel R1-C6H46COCl ,
worin R1 die oben genannte Bedeutung hat,
zu verarbeiten; man läßt das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 40 + 200C
bis zur Beendigung der Reaktion stehen; den Überschuß des Acylierungsmittels zersetzt
man durch Zusatz von wenig Wasser, die überschüssige Base entfernt man entweder
durch Eindampfen im Vakuum oder durch Waschen des Reaktionsgemisches mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid oder Dichloräthan,
wäscht es wiederholt mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach Trocknen mit
Magnesiumsulfat beseitigt man die Reste der aromatischen Säuren durch Filtration
über eine Aluminiumoxidsäule. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert
man das Rohprodukt aus wässerigem Äthanol.um oder verwendet es direkt zur weiteren
Verarbeitung. Aus der auf diese Weise hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel
VI
worin R2 und Z die obige Bedeutung besitzen, erhält man durch selektive Umesterung
der aliphatischen Esterfunktion, durchgeführt bei einer Temperatur von 50 30°C durch
Einwirkung von Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol
oder Äthanol, in Gegenwart von sauren Katalysatoren, beispielsweise Mineralsäuren,
Sulfonsäuren oder stark sauren Ionenaustauschern im +-Cyclus, das gewünschte Produkt
der allgemeinen Formel 1, das man durch Umkristallisieren reinigt.
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Einen besonderen Vorteil des erfindu-ngsgemäßen Herstellungsverfahrens
stellt die Tatsache dar, daß die Zwischenprodukte überwiegend als feste Substanzen
vorliegen, wel-
che sich durch Kristallisieren leicht lar..'scn;
die Reaktionen werden in leicht zugänglichen, in der M}jrzahl der Fälle chlorierten,
nicht brennbaren Lösungsmitteln mit verhältnismäßig konzentrierten Lösungen derartiger
Mittel durchgeführt, die eine hohe Selektivität und ausgezeichnete Ausbeuten in
allen Reaktionsstufen der Synthese gewährleisten.
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Die Erfindung und ihre Effekte sind in den nachfolgenden Beispielen
näher erläutert, welche nur zur Illustrierung dienen und den Gegenstand und den
Umfang der Erfindung keineswegs begrenzen.
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Beispiel 1 Zu 2,62 g Hydroxyketon der allgemeinen Formel II (X = Chlor)
wurde 1,84 g frisch destilliertes Acetanhydrid und 1,43 g wasserfreies Pyridin zugegeben.
Das Gemisch erwärmte sich spontan unter gleichzeitiger Auflösung des Ausgangsstoffes
zu einer homogenen Lösung, die über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Dichloräthan verdünnt, mit 10 ml verdünnter
Chlorwasserstoffsäure (1:5) und 10 ml einer gegesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum wurden 3,23 g (99 % der Theorie) eines farblosen Öls erhalten, das rasch
kristallisierte. Durch Umkristallisieren aus einem Cyclohexan-Dichloräthan-Gemisch
wurde das reine Acetylderivat der allgemeinen Formel III (X = Chlor, R2 = CH3-)
, mit Fp. = 70 0 bis 72 C, erhalten.
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Beispiel 2 Analog Beispiel 1 wurde aus dem Hydroxyketon der allgemeinen
Formel II (X = Brom) durch Einwirkung von Propionylchlorid und Pyridin das Propionylderivat
der allgemeinen Formel II (X = Brom, R2 = CHXCH2-) in einer Ausbeute von
92
% der Theorie hergestellt.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 3,04 g Acetylderivat der allgemeinen
Formel III (X = Chlor, R2 = CH3-) in 30 ml Essigsäure wurden 15 ml 40%-iger Peressigsäure
während 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 8 Stunden gerührt
und danach über Nacht stehengelassen. Nach Verdünnen mit 100 ml Eiswasser wurden
durch Zusatz von festem Natriumsulfit die peroxide zersetzt, die organischen Anteile
wurden mit Dichloräthan (8 x je 25 ml) extrahiert, der Extrakt wurde mit einer gesättigten
wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen der Lösung im Vakuum wurden 2,41 g (75 % der Theorie) kristallines
Lakton der allgemeinen Formel IV (X = Chlor, R2 = CH3-), mit Fp. = 102 bis 1040C,
erhalten.
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Beispiel 4 Zu einer Lösung von 4,6 g Lakton der allgemeinen Formel
IV (X = Chlor, R2 = CH3-) in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml
30%-iges Wasserstoffperoxid wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur 10 ml einer
2 N Lithiumhydroxidlösung schnell zugegeben, nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch
mit 10 ml Essigsäure angesäuert und über Nacht stehengelassen. Nach Verdünnen des
Gemisches mit 100 ml Wasser wurde der Wasserstoffperoxidüberschuß durch Zusatz von
festem Natriumsulfit unter Rühren und äußerem Kühlen so zersetzt, daß die Temperatur
300C nicht übersteigt. Nach Eindampfen des Tetrahydrofurans im Vakuum wurde die
wässerige Lösung mit Äthylacetat (5 x je 50 ml) extrahiert, der Extrakt wurde mit
einer gesättigten wässer i gen Nat r iumhydrcgencarbona lösung gewaschen und mit
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 3,85 y honigartiges
/--I.akton der al gemeinL--n For-9 mei V (R2 = CH3-) erhalten, das ohne Reinigung
zur weiteren
Verarbeitung verwendet wurde.
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Beispiel 5 Zu einer Lösung von 3,80 g Lakton der allgemeinen For-2
mel V (R = CH3-) in- 50 ml Dichloräthan wurden 5,50 g-p-Phenylbenzoylchlorid und
4 ml wasserfreies Triäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch, das sich spontan
erwärmte, wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und der Überschuß
des Acylierungsmittels wurde durch Zusatz von 1 ml Wasser zersetzt. Nach 1 Stunde
wurde das Gemisch mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung
(2 x je 50 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und über eine Säule aus
100 g Aluminiumoxid filtriert, welche mit 250 ml Dichloräthan nachgewaschen wurde.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 6,90 g Rohester der allgemeinen
Formel VI (R = CH3-, Z = p-C6H5-C6H4-CO-) erhalten, welcher nach Umkristallisieren
aus -wässerigem Äthanol ein Produkt mit Fp. = 90 bis 920C lieferte.
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Beispiel 6 Zu einer Lösung von 3,94 g Ester der allgemeinen Formel
VI (R = CH3-, Z = p-C 6H5 -C6H-CO-) in 100 ml Methanol wurden 4,0 g eines Ionenaustauschers
(Amberlite IR-120) im E! -Cyclus zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren 10
Stunden lang zum Sieden erwärmt. Danach wurde Methanol abdestilliert, der Rückstand
wurde mit 50 ml Dichloräthan verrührt, der Ionenaustauscher abfiltriert, mit 20
ml Di-Dichloräthan gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft.
Aus 3,7 g Rohlakton der allgemeinen Formel I (Z = p-C6H5-C6H4-CO-) wurde durch Umkristallisieren
aus einem Di.chlormethan-Cyclohexan-Gemisch ein Produkt mit Fp. = 150 bis 151°C
erhalten.
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Bei,osfle1 el 7 Zu einer Lösung von 1,72 g Ester der allgemeinen Formel
VI
(R = CH3CH2-, Z = C6H5-CO-) in 50 ml Äthanol wurde 0,1 g p-Toluolsulfonsäure
zugegeben und die Lösung wurde 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dann wurde Äthanol
im Vakuum eil-lgedãmpft, der Rückstand in 20 ml Dichora"than gelöst, die Lösung
mit 10 ml einer yesättigten Natriumllydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurden 1,34 g des praktisch chromatographisch
einheitlichen Produktes der allgemeinen Formel I (Z = C6H5CO-) erhalten.
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Beispiel 8 Zu einer Lösung von 3,80 g Lakton der allgemeinen Formel
V (R2 = CH3-) in 50 ml Dichlormethan wurden 4,9 g p-Toluylchlorid und 4 ml wasserfreies
Triäthylamin zugegeben.
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Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches analog Beispiel 5 wurden
5,2 g Rohester der allgemeinen Formel VI (R2 = CH3-, Z CH3 p-CH3-C6H4-C0-) erhalten.
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Beispiel 9 Eine Lösung von 2,10 g Ester der allgemeinen Formel VI
(R2 = CH3-, Z = O-NO2-C6H4-CO-) und 0,1g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Methanol wurde
8 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde in der Wärme durch Zusatz von
Triäthylamin neutralisiert und nach Eindampfen des Methanols auf ein Gesamtvolumen
der Lösung von 10 ml wurden nach Abkühlen 1,26 g kristallines chromatographisch
praktisch reines Produkt der allgemeinen Formel I (Z = o-N02-C61I4-CO-) erhalten.