CS229696B2 - Production method of pirbuteol - Google Patents

Description

Analogy pirbuterolu odpovídající obecnému vzorci I, v němž 2-hydroxymethylová skupina je nahrazena atomem vodíku, methylovou skupinou nebo methansulfonylmethylovou skupinou, a jejich bronchodilatační aktivitu popsali Jen a Kaiser v americkém patentním spisu č. 3 952 101. Tyto sloučeniny byly připraveny z odpovídajících aldehydů sledem reakcí plně analogickým shora popsanému způsobu výroby pirbuterolu.

Nakanishi v amerických patentních spisech č. 3 948 919 a 4 031 108 popsal alternativní výhodný způsob syntézy pirbuterolu. Příklad této syntézy znázorňuje následující reakční schéma:

Byly rovněž popsány alternativy a zlepšení tohoto postupu, jako izolace prekursoru pirbuterolu ve formě soli s kyselinou malinovou (viz Carroll a spol., americký patentní spis č. 4 011 231J a namísto hydrolýzy ve finálním reakčním stupni hydírogenolýza (viz argentinský patentní spis č. 214 005, lucemburský patentní spis č. 79 564],

Posledně zmíněný způsob má stále ještě nevýhodu v tom, že při něm ve stadiu přípravy epoxidu vznikají škodlivé vedlejší sulfidické produkty. I za nejoptimálnějších podmínek může docházet k strhávání stop síry, což vyžaduje použití vyšších množství katalyzátoru v případě odstraňování chránících skupin hydrogenolýzou, kterýžto postup je výhodný tehdy, má-li se připravit pirbuterol ve formě volné báze. Dále pak epoxid je poměrně málo reaktivní s terc.butylaminem, ktorý se používá jako reakční činidlo, a to i za zvýšeného tlaku a při vyšší teplotě, takže k dokončení reakce je zapotřebí používat velkého nadbytku reakčního činidla a pracovat poměrně dlouhou dobu.

Další nevýhodou shora zmíněného zlepšeného postupu je polární charakter, intermediárního aminoalkoholu, který má za následek obtížnou izolaci tohoto meziproduktu v čistém stavu.

V poslední době bylo rovněž zjištěno, že pirbuterol je možno používat k léčbě kongestivní srdeční nedostatečnosti (viz Taylor, americký patentní spis č. 4 175 128],

Benderly a spol. [viz Can. J. Chem. 56, str. 2673—2676 (1978)] popsali konverzi 2-vinylpyridinu na 2-(l,2-epoxyethyl)pyridin-N-oxid, spočívající v působení m-chlorperbenzoové kyseliny na 2-vinylpyridin.

Předmětem tohoto vynálezu je snadný způsob výroby pirbuterolu shora uvedeného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II

S

zahřívá ve vodném formaldehydu v přítomnosti slabé báze.

Jako slabá báze se s výhodou používá triethylamin.

Způsob podle vynálezu spočívá v hydroxymethylaci probíhající ve smyslu následujícího reakčního schématu:

UJ

Tento postup spočívá v jednostupňové syntéze z prekursoru, který je znám svojí biologickou aktivitou a je tedy potenciálně komerčně dostupný.

Hydroxymethylace sloučeniny vzorce II na pirbuterol (I) se snadno provede záhřevem výchozí látky v nadbytku vodného formaldehydu v přítomnosti nadbytku slabé báze. Obecně se používají reakční teploty v rozmezí od 85 do 105 °C, přičemž velmi vhodný je var reakční směsi pod zpětným chladičem. Používaná slabá báze nemá v žádné významnější míře reagovat s výchozími látkami nebo produktem, nebo v nějakém větším měřítku způsobovat polymeraci formaldehydu. Jako hlabě bazické katalyzátory pro tuto reakci jsou velmi vhodné terciární alifatické aminy, účelně snadno dostupný a levný triethylamin.

Výchozí materiál lze připravit postupem popsaným ve shora citovaném americkém patentním spisu (Jen a Kaiser) nebo výhodně metodami popsanými v tomto vynálezu.

Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad

Pirbuterol-hydrochlorid

Roztok 0,500 g (0,00238 mol) 5-hydroxy-2-(l-hydroxy-2-terc.butylaminoethylJpyridinu v 5 ml 38% vodného formaldehydu a 1 ml triethylaminu se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se přidá dalších 5 ml vodného roztoku formaldehydu a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, surový produkt se rozpustí v minimálním objemu studeného methanolu a tento studený roztok se nasytí plynným suchým chlorovodíkem. Získá se 0,52 g (70 % ) pirbuterol-hydrochloridu tajícího za rozkladu při 174 až 176 °C.

Claims (2)

1. Způsob výroby pirbuterolu vzorce I

II zahřívá ve vodném formaldehydu v přítomnosti slabé báze na teplotu 85 až 105 °C.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že s& jako slabá báze použije triethylamin.