CS226905B1

CS226905B1 - Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H- -cyklopenta (b)furan-2-onu

Info

Publication number: CS226905B1
Application number: CS370281A
Authority: CS
Inventors: Ivan Ing Csc Vesely; Jaroslav Ing Csc Palecek; Vladimir Rndr Csc Kubelka; Ivan Ing Csc Stibor; Karel Capek; Jan Stanek
Original assignee: Vesely Ivan; Jaroslav Ing Csc Palecek; Kubelka Vladimir; Stibor Ivan; Karel Capek; Jan Stanek
Priority date: 1981-05-19
Filing date: 1981-05-19
Publication date: 1984-04-16
Also published as: SU1698253A1

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-cykIopenta(bjfuran-2-onu obecného vzorce I,

kde Z značí skupinu RfCeH^CO, v níž

R¹ značí vodík, methyl, fenyl, popřípadě nitroskupinu.

Sloučenina obecného vzorce I, v literatuře obvykle označovaná jako Coreyho lakton, je významným meziproduktem pro přípravu prostaglandinů, látek s mnohostrannou biologickou aktivitou odvozených od prostanové kyseliny. Do současné doby byla popsána řada postupů pro přípravu tohoto typu sloučenin, z nichž přední místo zaujímá syn226905 téza vycházející z norbornadienu. Tato syntéza má řadu variant vesměs patentově chráněných. Společným meziproduktem některých těchto variant je 7-hydroxymethyl-5-halogenbicyklo(2,2,l)heptan-l-on obecného vzorce a, kde A značí atom chloru, bromu nebo jodu (viz níže uvedené schéma 1], který se podle známých postupů převede na požadovaný lakton obecného vzorce I tak, že se nejprve chrání hydroxylová skupina ve formě acetalu, etheru nebo silyletheru za vzniku látky obecného vzorce b, kde A má výše uvedený význam a R značí tetrahydropyranolovou-, benzylovou-, methylovou-, trifenylmethylovou-, nebo trialkylsilylovou skupinu (viz US pat. č. 3 943 151, DOS č. 2 704 029, DE pat. č. 122 817). Sloučeniny obecného vzorce b se pak oxidací organickými peroxykyselinami převedou na ó-lakton obecného vzorce c, kde A a R mají shora uvedený význam. Transformací 5-laktonu obecného- vzorce c působením roztoků hydroxidů alkalických kovů, popřípadě minerálních kyselin, se získá žádaný χ-lakton vzorce d a po- chránění hydroxylové funkce ve formě Z derivátu .obecného vzorce e, kde Z a R mají shora uvedený význam, se po odstranění chránící skupiny R získá žádaný χ-lakton obecného vzorce I.

Sctiéma 1

Sloučenina vzorce I

Nevýhodou výše uvedených postupů je skutečnost, že většina meziproduktů je olejovlté nebo miedovité konzistence a pro jejich čištění je nutno použít chromatografických metod. Některé reakční stupně, zvláště Baeyer-Villigerova oxidace a transformace 5-laktonů na χ-laktony neprobíhá jednoznačně, což je příčinou nízkých výtěžků. Tyto reakce je třeba provádět ve zředěných roztocích, s čímž je spojena značná spotřeba mnohdy snadno hořlavých rozpouštědel, což klade značné nároky na technologická zařízení, hygienu a bezpečnost při práci. Dále v některých· případech se chránící skupina R obtížně Odstraňuje, například benzylová skupina· katalytickou hydrogenaci. Tyto skutečnosti snižují tudíž ekonomickou výhodnost přípravy látky obecného vzorce I výše uvedenými známými postupy. '

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob výroby podle vynálezu, který nevýhody doposud známých postupů odstraňuje.

Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se halogenhydroxyketon obecného' vzorce¹ II,

kde X značí chlor nebo brom nebo jod, acyluje v inertním rozpouštědle nebo bez rozpouštědla' acylačním činidlem obecného vzolrce

R²COY, kde R² značí alkyl obsahující.. 1 až 3 atomy uhlíku a Y značí chlor, brom nebo R²COO-skupinu, kde R² má výše uvedený význam, v přítomnosti terciárních aminů, například pyridinu nebo· triethylaminu, za vzniku acylderivátu obecného¹ vzorce lil,

kde R² a X mají shora uvedený význam.

Po protoytí reakční směsi roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaření rozpouštědel se obvykle získá krystalický produkt, který lze bez dalšího čištění oxidovat v roztoku kyseliny octové nebo chlorovaných uhlovodíků účinkem organických peroxykyselin v 3- až 5molárním přebytku oxidačního činidla ípři teplotě 0 až 100 °C. Přebytek oxidačního· činidla se po ukončení reakce rozloží vodou a siřičitanem sodným nebo několikahodinovým varem reakční směsi. Reakční produkt se extrahuje organickým rozpouštědlem a po jeho odpaření se získá surový krystalický ó-lakton obecného vzorce IV,

kde R² a X mají shora uvedený význam. Látku obecného vzorce IV je možné před dalším, reakčním stupněm překrystalizovat ze směsi cyklohexan-dichlorethan nebo· přímo použít v surovém stavu. Transformace í-lakt.onu obecného vzorce IV na χ-lakton obecného vzorce V, genuhličitanu sodného a po vysušení síranem hořečnatým. se odstraní zbytky aromatických kyselin filtrací přes sloupec kysličníku hlinitého·, Po odpaření rozpouštědla za vakua se surový .produkt překrystalizuje z vodného ethanolu nebo přímo použije k dalšímu zpracování. Z takto připravené sloučeniny obecného vzorce VI,

(VI)

(V) kde R² má shora uvedený význam, se provádí působením ekvimolárního množství vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu, který se přidá k roztoku 5-laktonu obecného vzorce IV rozpuštěném ve směsi s vodou mísitelného organického rozpouštědla — peroxid vodíku v objemovém poměru 1: : 0,5 až 2, například tetrahydrofuran-peroxid vodíku, při teplotě 30 ± 30 °C. Po ukončení reakce se směs zředí vodou, okyselí kyselinou octovou na pH = 5 až 6 a přítomné peroxidy se odstraní redukcí pevným siřičitanem sodným. Reakční produkt se izoluje opakovanou extrakcí organickým rozpouštědlem, vysušením extraktu síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla za vakua. Surový produkt obecného vzorce V je možné bez další rafinace zpracovat v přítomnosti triethylaminu nebo pyridinu, eventuálně zředěných inertním rozpouštědlem,

1,1- až l,5m.olárním přebytkem aroylchloridu obecného vzorce

R¹—GeHí—COC1, kde R¹ má vpředu uvedený význam, reakční směs ee ponechá při teplotě 40 ± 20 °C do ukončení reakce, přebytek činidla se rozloží přídavkem malého· množství vody, přebytečná báze se odstraní odpařením za vakua nebo promytím reakční směsi zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Odparek se rozpustí v methylenchloridu nebo dichlorethanu, promyje se opakovaně roztokem hydrokde R² a Z mají výše uvedený význam, se selektivní transesterífikací alifatické esterové funkce, prováděné za teploty 50 ± 30 °C působením; alkoholů, obsahujících 1 až 3 atomy uhlíku, například methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti kyselých katalyzátorů, například minerálních kyselin, sulfonových kyselin nebo· silně kyselých iontoměničů v H⁽⁺⁾ cyklu, získá požadovaný produkt obecného vzorce I, který se přečistí krystalizací.

Zvláštní výhodou způsobu výroby podle vynálezu je to, že převážná část meziproduktů jsou pevné látky, které lze snadno čistit krystalizaci, reakce se provádějí v běžně dostupných, většinou chlorovaných nehořlavých rozpouštědlech s relativně koncentrovanými roztoky takových činidel, která zaručují vysokou selektivitu a výborné výtěžky ve všech reakčních stupních syntézy.

Vynález a jeho účinky jsou blíže vysvětleny v následujících příkladech, které jsou ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět a rozsah vynálezu.

Příklad 1

K 2,62 g hydroxyketonu obecného vzorce II (X = chlor) bylo přidáno 1,84 g čerstvě destilovaného acetanhydridu a 1,43 g suchého· pyridinu. Směs se samovolně ohřála za současného rozpuštění výchozí látky na homogenní směs, která byla ponechána přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna 20 ml dichlorethanu, promyta 10 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:5), 10 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Po .odpaření rozpouštědla za vakua bylo· získáno 3,23 g (99 % teorie) bezbarvého oleje, který rychle zkrystalizoval. Rekrystalizací ze směsi cyklohexan-dichlorethan byl získán čistý acetylderivát obecného vzorce III (X i~ chlor, R² = CH3), t. t. = 70 až 72 °C.

Příklad 2

Analogicky jako v příkladu 1 byl z hydroxyketonu obecného vzorce II (X - brom) připraven působením propionylchloridu a pyridinu propionylderivát obecného! vzorce III (X = brom, R² = CH3CH2—) ve výtěžku 92 % teorie.

Příklad 3

K roztoku 3,04 g acetylderivátu obecného vzorce III '(X = chlor, R^z = CH3—) v 30 ml kyseliny octové, bylo přidáno 15 ml 40% kyseliny peroctové (Persteril) během 10 minut. Směs byla míchána při teplotě místnosti 8 hodin a pak ponechává přes noc. Po zředění obsahu 100 ml ledové vody byly přídavkem pevného· siřičitanu sodného· rozloženy peroxidy, organické podíly byly extrahovány dichlorethanem (8x 25 ml), extrakt byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušen síranem hořečnatým. Po· odpaření roztoku za vakua bylo získáno 2,41 g (75 % teorie) krystalického d-laktonn obecného· vzorce IV (X = = chlor, R² = CH3-), t. t. = 102 až 104 °C. Příklad 4

K roztoku 4,6 g 5-laktonu obecného· vzorce IV (X =' chlor, R² = CH3—) ve směsi 100 mililitrů tetrahydrofuranu a 50 ml 30% peroxidu vodíku, bylo za míchání při teplotě místnosti rychle přidáno 10 ml 2 N roztoku hydroxidu lithného, po 2 hodinách byla reakční směs okyselena 10 ml kyseliny octové a ponechána přes noc. Po· zředění směsi 100 ml vody byl přebytek peroxidu vodíku rozložen přídavkem pevného siřičitanu sodného· za míchání a vnějšího chlazení tak, aby teiplota nepřestoupila 30 °C. Po odpaření tetrahydrofuranu za vakua byl vodný roztok extrahován ethylaceťátem (5 x 50 ml), extrakt byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušen síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 3,85 g medovitého· χ-laktonu obecného vzorce V (R² = CH3—), který byl bez čištění použit k dalšímu zpracování.

Příklad 5

K roztoku 3,80 g χ-laktonu obecného vzorce V (R² = CH3—) v 50 ml dichlorethanu bylo přidáno· 5,50 g p-fenylbenzoylchloridu a 4 ml suchého· triethylaminu. Reakční směs, která se samovolně zahřála, byla ponechána přes noc při teplotě místnosti a přebytek činidla byl rozložen přídavkem 1 ml vody. Po 1 hodině byla směs promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x 50 ml), vysušena síranem· horečnatým a zfiltrována přes sloupec 100 g kysličnikuhltnitého, který byl protayt 250 mí dichlorethanu. Po odpaření rozpouštědla za vakua bylo· získáno· 6,90 g surového esteru obecného vzorce VI (R² = CH3—, Z - p— —CeHs—C6H4—'CO—), který po rekrystalizaci z vodného ethanolu poskytl produkt t. t. = 90 až 92 °C.

Příklad 6

K roztoku 3,94 g esteru obecného· vzorce VI (R² = CHs-, Z = P-C6H5—C6H4--CO-) v 100 ml methanolu bylo přidáno 4,0 g iontoměniče (Amberlitu IR-120) v H^{( + )} cyklu a směs byla za míchání zahřívána k varu po dobu 10 hodin. Pak byl methanol oddestilován, zbytek byl rozmíchán s 50 ml dichlorethanu, Iontoměnič byl odfiltrován, promyt 20 ml dichlorethanu a spojené filtráty byly odpařeny za vakua. Ze 3,7 g surového laktonu obecného vzorce I (Z = p—CsHs— —CeHd—CO—) byl rekrystalizací ze směsi dichlormethan-cyklohexan získán produkt t, t. = 150 až 151 °C.

Příklad 7

K roztoku 1,72 g esteru obecného vzorce VI (R² = CH3CH2—, Z = CsH5—CO—) v 50 ml ethanolu bylo .přidáno 0,1 g kyseliny p-toluensulfonové a roztok byl zahříván k varu 4 hodiny. Ethanol byl odpařen za vakua, zbytek byl rozpuštěn v 20 ml dichlorethanu, roztok byl promyt 10 ml nasyceného· roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušen síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla bylo získáno! 1,34 g produktu obecného vzorce I (Z = C6H5—CO—) byl chromatograficky prakticky jednotného.

Příklad 8

K roztoku 3,80 g χ-laktonu obecného vzorce V (R² = CH3—) v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno' 4,9 g p-toluylchloridu a 4 ml suchého triethylaminu. Po zpracování reakční směsi analogicky jako v příkladu 5 bylo získáno 5,2 g surového diesteru .obecného vzorce VI (R² = CHs—, Z = p—CH3— —CeH4—CO—).

Příklad 9

Roztok 2,10 g esteru obecného· vzorce VI (R² = CH3—, Z = o—NO2--CeH4—CO— j a 0,1 g kyseliny p-toluensulf.onové v 50 ml methanolu bylo zahříváno· k varu 8 hodin. Roztok byl za horka zneutralizován přídavkem triethylaminu a po odpaření methanolu na celkový objem· 10 ml roztoku bylo po ochlazení získáno 1,26 g krystalického produktu obecného vzorce I (Z = o—NCte—C6H4— —CO—), chromatograficky prakticky čistého.

Claims

PREDMET VYNALEZU

1. Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-cyklopenta(b)furan.-2-oou obecného vzorce I, kde Z značí skupinu R¹—C6H4CO—, v níž R¹ značí vodík, methyl, fenyl, případně nitroskupinu, vyznačený tím, že se na halogenhydroxyketon obecného vzorce II, příklad 40% kyselinou peroctovou, na odpovídající 5-lakton obecného vzorce IV kde^! R² a X mají shora uvedený význam, přičemž přebytek oxidačního činidla se rozlo;ží siřičitanem sodným nebo varem roztoku a sloučenina obecného· vzorce IV se účinkem hydroxidů alkalického kovu v systému s vodou mísitelná organická rozpouštědla — — peroxid vodíku v objemovém poměru 1: : 0,5 až 2 převede při teplotě 30 ± 30 °C na odpovídající χ-lakton obecného vzorce V, ni) kde' X značí chlor, brdm nebo jod, působí acylačním činidlem obecného vzorce

R²C:OY, kde R² značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a Y značí chlor, brom nebo R²COO-skupinu, kde R² má výše uvedený význam, v přítomnosti terciárních aminů, například pyridinu nebo triethylaminu, přičemž se acylace provádí popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako dichlormethanu nebo dichlorethanu, za vzniku acylderivátu obecného vzorce III (V ) kde R² má shora uvedený význam, ve kterém se chrání hydroxyl v poloze 5 skupinou Z, která má shora uvedený význam, za vzniku diesteru obecného vzorce VI, (VI) kde R² a z má výše uvedený význam, ze kterého se selektivní transesterifikací alifatickým alkoholem obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku v přítomnosti kyselých katalyzátorů odstraní alifatická esterová funkce, přičemž se uvolní lakton výše uvedeného obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se 5-lakton transformuje na odpovídající γ-lakton účinkem 0,5 až 2 M roztoku hydroxidu lithného nebo sodného v přítomnosti

30 až 40% peroxidu vodíku, který se po ukde¹ R² a X mají výše uvedený význam, který se oxiduje v kyselině octové, dichlormethanu nebo dichlorethanu při teplotě 0 až 100⁰Celsia organickými peroxykyselinami, nakončení reakce odstraní redukcí siřičitanem sodným a reakční produkt se izoluje opakovanou extrakcí organickým rozpouštědlem, například eťhylacetátem.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se hydroxylová skupina v poloze 5 látky obecného vzorce V chrání působením 1,1- až l,5molárního přebytku aroylchloridu obecného vzorce

Rl—CeHi—COC1, kde R¹ má výše uvedený význam, v roztoku pyridinu nebo v přítomnosti 1,5- až l,8molárního přebytku triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu nebo dichlorethanu, při teplotě 40 ± 20 °C.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím., že se transesterífikace provádí při teplotách 50 ± 30 °C methanolem¹ nebo ethanolem v přítomnosti minerálních kyselin, jako kyseliny sírové, aromatických sulfokyselin, jako p-toluensulfonové kyseliny, nebo silně kyselých iontoměničů v H⁽⁺⁾ cyklu.