DK145573B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-alkyl-2-aminomethylpyrrolidiner - Google Patents

Description

β (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 145573B

(13) DANMARK

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 5^88/71 (51) IntCI.3 C 07 D 207/09 (22) Indleveringsdag 9· nov. 1971 (24) Løbedag 9· nov. 1971 (41) Aim. tilgængelig 11 · raaJ 1972 (44) Fremlagt 13· dec. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag ~ (62) Stamansøgning nr. “

(30) Prioritet 10. nov. 1970, 16628/70, CH

(71) Ansøger FRATMANN 5.A., Chene-Bougeries (Genf), CH.

(72) Opfinder Fred Kuenzy, CH.

(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 1-alkyl-2-aminomethylpyrro* lidiner.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af l-alkyl-2-aminomethylpyrrolidiner, ved hvilken en l-alkyl-2-pyrrolidon via et kvaterniseret mellemprodukt først omsættes med et alkalimetalalkoholat og derpå med nitromethan, hvorefter den i 2-stillingen fremkomne nitromethylengruppe reduceres til en aminomethylgruppe.

0 Den omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at ^ det kvaterniserede mellemprodukt dannes ved omsætning af 1- V«, 0 -alkyl-2-pyrrolidonen med phosgen i et opløsningsmiddel ved en 2 temperatur, der ligger mellem -5°C og +10°C.

— Den her omhandlede fremgangsmåde adskiller sig fra ^ den relevante kendte teknik, som er beskrevet i DE-offent- § 145573 2 liggørelsesskrift nr. 1.941.536, ved, at der anvendes et særlig kvaterniseringsmiddel, nemlig phosgen, der ikke uden videre kan indordnes i rækken af de i denne sammenhæng allerede anvendte kvaterniseringsmidler, di-(lavere alkyl)-sulfater og tri-(ligekædet lavere alkyl)-oxonium-fluoroborater, og hvis egnethed til den her omhandlede fremgangsmåde således ikke kunne forudses. Den her omhandlede fremgangsmåde fører derudover, som det fremgår af en sammenligning med angivelserne i det nævnte offentliggørelsesskrift, til renere nitro-methylenforbindelser, der efter reduktionen giver kvalitativt bedre aminomethylforbindelser. Udbyttemæssigt er den her omhandlede fremgangsmåde overlegen i forhold den omtalte kendte fremgangsmåde i det tilfælde, hvor der anvendes dimethyl-sulfat som kvaterniseringsmiddel, og svagt underlegen i det tilfælde, hvor der anvendes triethyloxoniumfluoroborat. Ved den sidstnævnte kendte fremgangsmåde skal det dog ud over, at den fremstillede nitromethylenforbindelse har en ringe renhed, tages i betragtning, at fluoroboratet skal fremstilles i et særligt ekstra trin, medens phosgen, der anvendes som kvaterniseringsmiddel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fås billigt i enten flydende form under tryk eller opløst i toluen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved følgende formelskema: -- (1) +coci2 (1)

Lo (2) +2MeOR2 (2)

_N

I / R1 (I) O) + ch3no2 (30 metal + syre eller . J^CHNO. _V L 1-ch2nh5 I H2 (katalytisk hydrogenering) | R1 (II) R1 (III) 1 2 hvor R og R betyder alkylgrupper, medens Me betyder et alkalimetal, såsom natrium, kalium osv.

145573 3

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en l-alkyl-2--pyrrolidon (I) med phosgen, et alkalimetalalkoholat og nitromethan, hvorved man får forbindelsen (II).

Som eksempel på alkylgruppen (R1) i l-alkyl-2-pyrrolidonerne kan nævnes en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller isobutylgruppe.

Omsætningen af l-alkyl-2-pyrrolidonen med phosgen gennemføres i et opløsningsmiddel, fortrinsvis benzen, toluen eller xylen. Omsætningen gennemføres ved en temperatur, der ligger mellem -5°C og +10°C. Det fremkomne produkt har følgende kemiske struktur: CH2-CH2

I 01 O

CH .C-Cl 11 Θ R1 hvor R1 har den ovenfor angivne betydning. Det kan isoleres og renses. Det kan under alle omstændigheder benyttes til den påfølgende omsætning med alkalimetalalkoholat og nitromethan uden isolering og uden rensning. Sædvanligvis beholdes det i det foregående trin benyttede opløsningsmiddel. Behandlingen med alkalimetalalkoholat bør gennemføres ved lav temperatur, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0°C og -20°C. Det fremkomne reaktionsprodukt: CH2-CH2 .-OR2 i1 1 2 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med nitromethan ved stuetemperatur.

l-Alkyl-2-nitromethylenpyrrolidinerne (II) kan isoleres og renses, men de kan ligeledes benyttes til den følgende reaktion, som de er, uden isolering og uden rensning.

145573 4

Reduktionen af l-alkyl-2-nitromethylenpyrrolidinerne (II) gennemføres under indvirkning af en syre på et metal eller ved hydrogenering i nærværelse af en metallisk hydrogenerings-katalysator. Som metal ved syre/metal-behandling anvendes hovedsageligt jern og zink sammen med saltsyre eller eddikesyre. Reaktionen gennemføres i et opløsningsmiddel, idet den benyttede syre anvendes som opløsningsmiddel. Dette trin gennemføres under opvarmning. Når der anvendes katalytisk hydrogenering, benyttes sorte metaloxider, metaller, ‘kolloidalei metaller samt metaller på egnede bærere som hydrogenerings--katalysatorer. De oftest anvendte katalysatorer er: platinsort, rhodium på aluminiumoxid, palladium på kul og Raney-nikkel. Den katalytiske hydrogenering gennemføres i et opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, di-oxan eller andre indifferente opløsningsmidler. Disse opløsningsmidler kan benyttes ublandet eller i kombination. Hydrogentrykket kan variere fra atmosfæretryk til høje tryk. Sædvanligvis benyttes tryk fra atmosfæretryk til nogle atmosfærers tryk. Omsætningen bringes fortrinsvis til standsning, når den beregnede hydrogenmængde er blevet absorberet. Reaktionsproduktet (ill) isoleres efter frafil-trering af katalysatoren efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet.

I det følgende belyses fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere ved et eksempel.

a) Fremstilling af l-ethyl-2-nitromethylenpyrrolidin.

I en trehalset kolbe forsynet med en mekanisk omrører, en tildrypningstragt og et termometer anbringes 23 g 1-ethylpyrrolidon opløst i 100 ml vandfri toluen. Der afkøles til 0°C, og medens temperaturen holdes mellem 0 og 5°C, tilføres 90 Kil af en 21$' s opløsning af phosgen i benzen. For hver tilsat dråbe udfælder der et hvidt produkt, og der observeres en frigørelse af carbondioxid-gas. Tilsætningen foregår i løbet af ca. 1 time. Når phosgentilsætningen er afsluttet^ opretholdes omrøringen i 3 timer ved 0°C, hvorefter der afkøles til -15°C, hvorpå der ved en temperatur mellem -5 og -15°C dråbevis tilføres en opløsning af 170 ml absolut ethanol, i hvilken der er opløst 9*5 g natrium. Tilføringen varer ca. 1 time, eftersom reaktionen er meget eksoterm. 10 minutter efter tilsætningen af natriumethylatet begynder der at udfælde natriumchlorid. Når omsætningen er færdigj henstår blandingen under omrøring, indtil den har antaget stuetemperatur. Derpå tilføres 18 g nitromethan uden af- 145573 5 køling i løbet af 10 minutter. Blandingen omrøres i 2 timer og henstår derpå i ca. 12 timer. Derefter fortyndes blandingen med 1 liter vand. Det organiske lag dekanteres og fraskilles. Vandfasen eks-traheres 3 gange, hver gang med 150 ml chloroform. De organiske faser forenes, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed i vakuum. Den velkrystalliserede remanens tages op med 100 ml diethylether. Produktet befries for væske og tørres ved 40°C. Der fås 25 g l-ethyl-2-nitromethylenpyrrolidin med smeltepunkt 131°C. Udbytte: 78% af det teoretiske.

Analyse

Beregnet: C-%: 53,84 H-%: 7,69 N-$: 17,95

Fundet: C-?6: 53,60 E-%: 7,39 N-JÉ: 18,04 b) Fremstilling af i-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin

Til en opløsning af 25 g l-ethyl-2-nitromethylenpyrrolidin i 500 mlmethanol sættes ca. 5 g Raney-nikkel, og reaktionsblandingen hydrogeneres ved atmosfæretryk og stuetemperatur, indtil der er absorberet 4 molækvivalenter hydrogen, hvilket varer ca. 5 timer. Det benyttede Raney-nikkel fraskilles ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Ved destillation af remanensen fås 17 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin i form af en olie (koge-punkt/20 mm: 60-6l°C).

Udbytte: 65# af det teoretiske.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser finder anvendelse som mellemprodukter, ud fra hvilke der ved omsætning med forskellige substituerede benzoesyrer kan fremstilles benzamider, som er virksomme psykofarmaka.