CN101255158B - 9-*-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用 - Google Patents

9-*-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用 Download PDF

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CN101255158B CN2008100270950A CN200810027095A CN101255158B CN 101255158 B CN101255158 B CN 101255158B CN 2008100270950 A CN2008100270950 A CN 2008100270950A CN 200810027095 A CN200810027095 A CN 200810027095A CN 101255158 B CN101255158 B CN 101255158B
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Abstract

本发明公开了9-N-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用，其化学式如式(I)所示，其中，n选自1～6；R选自H、氨基、C1～C6的胺基、羟基、烷氧基、苯环或取代苯环；m选自0～1；阴离子X-选自卤素阴离子、硫酸根阴离子、硫酸氢根阴离子等。本发明的9-N-取代小檗碱衍生物与富含鸟嘌呤的原癌基因c-mycDNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒和端粒酶具有很好的抑制活性，对原癌基因c-myc的表达有很强的抑制作用。实验证明，本发明的9-N-取代小檗碱衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，而对正常细胞毒性小，可用于制备抗癌药物。本发明的9-N-取代小檗碱衍生物，其制备方法简单，效能显著，具有很大的药物市场前景。

Description

9-N-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用
技术领域
本发明涉及一类新药物化合物，具体的说，涉及一种9-N-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用。
背景技术
药物作为用于治疗、预防和诊断疾病的化学武器，在人类的生存发展过程中起着重要的作用。随着科学技术的不断发展，人类生活水平的不断提高，人们对药物的要求也越来越高。如何合成药效高、选择性高、副作用小并且使用方便的药物，显得非常重要和紧迫。
以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂是发展新型抗癌药物的重要方法。小檗碱结构上具有延展的近平面芳香环结构，母环上带正电荷，可以更好的与带有DNA特殊高级结构形成堆积，从而稳定该类结构。以小檗碱作为母体，对其进行适当的结构修饰，能够进一步提高结合的强度。小檗碱作为传统中药，除了具有良好的药理外，还具有对人体副作用小，细胞毒性小等特点。因此以小檗碱为先导化合物，进行结构修饰，有希望获得具有更良好疗效的抗癌药物。
小檗碱的来源比较丰富，市售价格不高，较容易获得。若能够通过结构修饰筛选出能与G-四链体选择性结合的高活性的抗癌药物，具有很大的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种具有抗癌活性的9-N-取代小檗碱衍生物。
本发明的另一个目的在于提供上述9-N-取代小檗碱衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供上述9-N-取代小檗碱衍生物在作为抗癌药物中的应用。
本发明根据小分子化合物与DNA作用的机制和模式，设计了一种9-N-取代小檗碱衍生物，并采用了温和的反应体系合成。研究表明，该类衍生物与原癌基因c-mycDNA和端粒DNA高级结构有强的相互作用，而小檗碱母环与原癌基因c-mycDNA和端粒DNA高级结构作用很弱。
9-N-取代小檗碱衍生物，其化学式如式(I)所示：
其中，n选自1～6，n为自然数；
R选自H、氨基、C1～C6的胺基(该胺基是一取代、二取代、链状或环状，取代基可相同也可不同)、羟基、烷氧基、苯环或取代苯环；
m为0或1，当m＝0时，m所在环打开，如式(I-1)所示：
Figure G2008100270950D00031
阴离子(X-)选自卤素阴离子(氯离子、溴离子、碘离子等)、硫酸根阴离子、硫酸氢根阴离子等。
上述9-N-取代小檗碱衍生物的制备方法，包括如下步骤：
Figure G2008100270950D00032
将原料小檗碱溶于反应溶剂中，在加热回流条件下，与胺发生反应，反应完成后，将反应液减压抽干，粗品经柱层析分离提纯，即得9-N-取代小檗碱衍生物。
上述制备方法中，反应时间不同，所得产物亦有差别：反应时间为2～4小时时，主要得到m＝0的9-N-取代小檗碱衍生物；当反应时间延长至8～12小时时，主要得到m＝1的9-N-取代小檗碱衍生物。
上述制备方法中，原料小檗碱为季铵类小檗碱，如盐酸小檗碱、硫酸小檗碱等；所述胺可以为氨气、氯化铵和氨水等氨基源，可以为取代一级胺(其取代基可以为氢、烷基、末端带有羟基的碳链、末端带有烷氧基的碳链等)，可以为末端带有氨基的碳链，可以为末端带有取代胺基的碳链(其胺基可以是一取代、二取代、链状、环状，取代基可相同也可不同)。
上述制备方法中，反应溶剂为乙醇、甲醇等极性质子溶剂，尤以乙醇为最佳。
上述制备方法中，柱层析优选为硅胶或氧化铝柱层析。
本发明人在研究中发现，与小檗碱母环相比，9-N-取代的小檗碱衍生物与富含鸟嘌呤的原癌基因c-mycDNA和端粒DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒和端粒酶具有很好的抑制活性，对原癌基因c-mycDNA的表达有很强的抑制作用。实验证明，本发明涉及的衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，而对正常细胞毒性小，可用于制备抗癌药物。
本发明的9-N-取代小檗碱衍生物可以与药学上可接受的辅助剂混合，制备各种剂型，如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等等。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：1.本发明的9-N-取代小檗碱衍生物与富含鸟嘌呤的原癌基因c-mycDNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒和端粒酶具有很好的抑制活性，对原癌基因c-myc的表达有很强的抑制作用。实验证明，本发明的9-N-取代小檗碱衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，而对正常细胞毒性小，可用于制备抗癌药物。2.本发明的9-N-取代小檗碱衍生物，其制备方法简单，效能显著，具有很大的药物市场前景。
具体实施方式
实施例1  9-N-2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基小檗碱的合成
称取(0.37g，1mmol)的盐酸小檗碱，置入250mL的圆底烧瓶中，加入12ml乙醇溶解，再加入(4.3ml，40mmol)的N，N-二甲基乙二胺，加热回流反应2小时后停止反应，将反应液在减压条件下抽干，粗品经氧化铝柱层析，CHCl3-MeOH洗脱分离提纯，得到品红色固体粉末即9-N-2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基小檗碱，产率为35％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.18(s，1H)，8.47(s，1H)，7.54(d，1H，J＝9.6)，7.91(s，1H)，7.04(d，1H，J＝8.4)，6.76(s，1H)，6.06(s，2H)，5.00(t，2H，J＝6.1)，3.96(s，3H)，4.15(t，2H，J＝6.1)，3.31(t，2H，J＝6.1)，3.13(t，2H，J＝7.0)2.76(s，6H).ESI-MS：C23H26N3O3 +，[M-Cl]+，Calcd：392.20m/z，Found：392.55m/z.ESI-MS m/z：392.55[M-Cl]+；Anal.Calcd forC23H26N3O3 +：C，64.55；H，6.12；N，9.82，Found：C，64.45；H，6.07；N，9.74.
9-N-2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基小檗碱
实施例2  9-N-3-(N′，N′-二甲基氨基)丙基小檗碱的合成
方法同实施例1，所不同的是用N，N-二甲基丙基胺取代N，N-二甲基乙二胺制备得9-N-3-(N′，N′-二甲基氨基)丙基小檗碱，产率为40％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.39(s，1H)，7.88(s，1H)，7.52(d，1H，J＝8.5)，7.28(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.5)，6.79(s，1H)，6.07(s，2H)，5.09(t，2H，J＝6.1)，3.94(s，3H)，3.89(t，2H，J＝6.5)，3.16(t，2H，J＝6.1)，2.63(t，2H，J＝6.5)2.3(s，6H)，2.0(m，2H).ESI-MS m/z：406.55[M-Cl]+；Anal.Calcd for C24H28N3O3 +：C，65.22；H，6.39；N，9.51，found：C，65.02；H，6.34；N，9.42.
Figure G2008100270950D00061
9-N-3-(N′，N′-二甲基氨基)丙基小檗碱
实施例3  9-N-2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基环化小檗碱的合成
方法同实施例1，所不同的是反应时间延至12个小时制备得9-N-2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基环化小檗碱，产率为32％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.21，8.19(d，1H)，7.76，7.79(d，1H)，7.54(s，1H)，7.49，7.46(d，1H)，7.45(s，1H)，6.96(s，1H)，6.83，6.85(d，1H)，6.09(s，2H)，4.79(t，2H)，4.08(t，2H)，4.00(s，3H)，3.01(t，2H)，2.46(s，6H).ESI-MS m/z：416.55[M-Cl]+；Anal.Calcd for C25H26N3O3 +：C，66.44；H，5.80；N，9.30，Found：C，66.29；H，5.64；N，9.20.
9-N-2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基环化小檗碱
实施例4  9-N-2-(4-吗啉)乙基小檗碱的合成
方法同实施例1，所不同的是用4-(2-氨基乙基)吗啉取代N，N-二甲基乙二胺，最后得到品红色粉末9-N-2-(4-吗啉)乙基小檗碱，产率为45％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.52，7.55(d，1H)，7.28(s，1H)，7.13，7.16(d，1H)，6.79(s，1H)，6.07(s，2H)，5.12(t，2H)，3.96(s，3H)，4.02(t，2H)，3.72(t，4H)，3.17(t，2H)，2.83-2.87(t，2H)，2.63(t，4H).ESI-MS m/z：434.55[M-Cl]+；Anal.Calcd forC25H28N3O4 +：C，63.89；H，6.01；N，8.94，Found：C，63.80；H，6.15；N，8.87.
Figure G2008100270950D00071
9-N-2-(4-吗啉)乙基小檗碱
实施例59-N-3-(4-吗啉)丙基小檗碱的合成
方法同实施例1，所不同的是用4-(3-氨基丙基)吗啉取代N，N-二甲基乙二胺，最后得到红色粉末9-N-3-(4-吗啉)丙基小檗碱，产率为37％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：11.46(s，1H)，7.89(s，1H)，7.52，7.55(d，1H J＝8.54)，7.28(s，1H)，7.14，7.17(d，1H J＝8.54)，6.79(s，1H)，6.07(s，2H)，5.08(t，2H)，3.95(s，3H)，3.89(t，2H J＝6.8)，3.81(t，4H)，3.16(t，2H)，2.81(t，2H)2.72(t，4H)，2.15(t，2H).ESI-MS m/z：448.60[M-Cl]+；Anal.Calcd for C26H30N3O4 +：C，64.52；H，6.25；N，8.68，Found：C，64.34；H，6.11；N，8.61.
Figure G2008100270950D00081
9-N-3-(4-吗啉)丙基小檗碱
实施例6  9-N-2-吡啶乙基小檗碱的合成
方法同实施例1，所不同的是用N-(2-氨基乙基)哌啶取代N，N-二甲基乙二胺，最后得到红色粉末9-N-2-吡啶乙基小檗碱，产率为45％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.96(s，1H)，7.90(s，1H)，7.47，7.44(d，1H J＝8.20)，7.09(s，1H)，7.17，7.20(d，1H J＝8.20)，6.71(s，1H)，6.00(s，2H)，5.05(t，2H)，3.89(s，3H)，3.12(t，2H)，2.69(t，2H)，2.44(m，6H)，1.51(m，4H)，1.39(m，2H).ESI-MS m/z：432.60[M-Cl]+；Anal.Calcd forC26H30N3O3 +：C，66.73；H，6.46；N，8.98，Found：C，66.55；H，6.35；N，8.19.
Figure G2008100270950D00082
9-N-2-吡啶乙基小檗碱
实施例7  9-N-3-吡啶丙基小檗碱的合成
方法同实施例1，所不同的是用N-(3-氨基丙基)哌啶取代N，N-二甲基乙二胺，最后得到红色粉末9-N-3-吡啶丙基小檗碱，产率为41％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.34(s，1H)，7.88(s，1H)，7.53，7.51(d，1H J＝8.50)，7.28(s，1H)，7.16，7.13(d，1H J＝8.50)，6.79(s，1H)，6.1(s，2H)，5.1(t，2H)，3.94(s，3H)，3.91(t，2H)，3.17(t，2H)，2.87(t，2H)，2.76(t，2H)，2.12(t，2H)，1.60(m，2H)，1.26(m，6H).ESI-MS m/z：446.60[M-Cl]+；Anal.Calcd for C27H32N3O3 +：C，67.28；H，6.69；N，8.72，Found：C，67.15；H，6.54；N，8.62.
Figure G2008100270950D00091
9-N-3-吡啶丙基小檗碱
实施例8  9-N-3-吡咯烷丙基小檗碱的合成
方法同实施例1，所不同的是用N-(3-氨基丙基)吡咯烷取代N，N-二甲基乙二胺，最后得到红色粉末N-3-吡咯烷丙基小檗碱，产率为43％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：11.33(s，1H)，7.88(s，1H)，7.52，7.49(d，1H J＝8.50)，7.28(s，1H)，7.15，7.11(d，1H J＝8.50)，6.78(s，1H)，6.06(s，2H)，5.08(t，2H)，3.93(s，3H)，3.90(t，2H)，3.16(t，2H)，2.84(t，2H)，2.73(t，4H)，2.10(t，2H)，1.84(m，4H).ESI-MS m/z：432.60[M-Cl]+；Anal.Calcd for C26H30N3O3 +：C，66.73；H，6.46；N，8.98，Found：C，66.65；H，6.39；N，8.85.
Figure G2008100270950D00101
9-N-3-吡咯烷丙基小檗碱
实施例9  9-N-羟乙基小檗碱的合成
方法同实施例1，所不同的是用乙醇胺取代N，N-二甲基乙二胺，最后得到红色粉末9-N-羟乙基小檗碱，产率为47％。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ：10.02(s，1H)，8.67(s，1H)，7.87，7.90(d，1H)，7.74(s，1H)，7.48，7.51(d，1H)，7.05(s，1H)，6.14(s，2H)，4.78(t，2H)，3.97(s，3H)，3.63(m，4H)，3.19(t，2H).ESI-MS m/z：365.40[M-Cl]+；Anal.Calcd for C21H21N2O4 +：C，62.92；H，5.28；N，6.99.Found：C，62.87；H，5.16；N，6.85.
Figure G2008100270950D00102
9-N-羟乙基小檗碱
实施例10  9-N-苯乙基小檗碱的合成
方法同实施例1，所不同的是用苯乙胺取代N，N-二甲基乙二胺，最后得到红色针状晶体9-N-苯乙基小檗碱，产率为51％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：11.57(s，1H)，7.88(s，1H)，7.53，7.50(d，1H)，7.30(m，5H)，7.16(m，1H)，7.14，7.13(d，1H)，6.80(s，1H)，6.07(s，2H)，5.05-5.09(t，2H)，4.03-4.09(t，2H)，3.92(s，3H)，3.10-3.18(m，4H).13CNMR(300HZ，CDCl3)150.35(1C)，148.50，148.12，146.57，140.03，139.77，135.61，133.43，129.90，129.38，128.38，126.09，125.51，120.73，118.57，117.60，114.02，108.86，104.93，102.29，57.328，54.410，48.375，38.187，28.328.ESI-MS m/z：425.45[M-Cl]- Anal.Calcd forC27H25N2O3 +：C，70.35；H，5.47；N，6.08，Found：C，70.05；H，5.37；N，6.00.
9-N-苯乙基小檗碱
实施例11  9-N-氨己基小檗碱的合成
方法同实施例1，所不同的是用己二胺取代N，N-二甲基乙二胺，最后得到红色粉末9-N-氨己基小檗碱，产率为43％。
1HNMR(CDCl3，300HZ)δ：11.025(s，1H)，8.095(s，1H)，7.906(s，1H)，7.530(d，1H)，7.160(d，1H)，6.783(s，1H)，6.049(s，2H)，5.049(t，2H)，3.920(s，3H)，3.780(t，2H)，3.193(t，2H)，2.925(t 2H)，1.936(s，2H)，1.750(m，4H)，1.263(m，4H).ESI-MS m/z：420.55[M-Cl]+；Anal.Calcdfor C25H30N3O3 +：C，65.85；H，6.63；N，9.22，Found：C，65.35；H，6.56；N，9.12.
9-N-氨己基小檗碱
实施例12  9-N-氨己基环化小檗碱的合成
方法同实施例1，所不同的是用己二胺取代N，N-二甲基乙二胺，时间延长到10小时，最后得到红色产品9-N-氨己基环化小檗碱，产率为23％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：8.06(d，1H，J＝7.57)，7.66(d，1H，J＝8.62)，7.41(d，1H，J＝8.60)，7.22(s，1H)，7.20(s，1H)，6.76(s，1H)，6.68(d，1HJ＝7.60)，6.0(s，2H)，4.58(t，2H)，4.03(s，3H)，4.01(t，2H)，3.0(t，2H)，2.83(t，2H)，1.63(m，4H)，1.42(m，4H).ESI-MS m/z：444.55[M-Cl]+；Anal.Calcd for C27H30N3O3 +：C，67.56；H，6.30；N，8.75，Found：C，67.45；H，6.19；N，8.67.
Figure G2008100270950D00122
9-N-氨己基环化小檗碱
实施例13  9-N-取代小檗碱衍生物对c-mycDNA表达的抑制作用
取实施例10，11，12制备得到的小檗碱衍生物，采用RT-PCR法进行c-myc癌基因转录水平测定。处于对数生长期的淋巴瘤细胞株中加入不同浓度的9-N-取代小檗碱衍生物，作用96小时后，从细胞中提取总RNA，以c-myc特异引物进行RT-PCR，电泳后测定条带光密度值，计算抑制c-myc表达达50％时的化合物浓度，以IC50表示，结果如表1所示：
表1  9-N-取代小檗碱衍生物对c-myc基因表达的抑制作用(IC50/M)
                        9-N-氨己9-N-氨己基环9-N-苯乙基小
化合物         小檗碱
                        基小檗碱    化小檗碱     檗碱
IC50(μmol/L)    50       1.7          2.0        2.1
结果表明9-N-氨己基小檗碱对细胞内癌基因c-myc的转录表达有明显抑制作用。因此本发明的9-N-取代小檗碱衍生物可用于制备以癌基因c-myc为靶点的抗癌药物。
实施例14  9-N-取代小檗碱衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
取实施例1～12制备得到的9-N-取代小檗碱衍生物，以两种肿瘤细胞株：NCI-H460(人肺腺癌细胞株)和GLC-82(人肺腺癌细胞株)，采用MTT法进行体外细胞毒测试。对数生长期细胞加入不同浓度的9-N-取代的小檗碱衍生物，作用48小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表2所示：
表2式(I)化合物对肿瘤细胞株生长的抑制作用(IC50/M)
Figure G2008100270950D00141
结果表明，9-N-取代小檗碱衍生物在体外对这三种肿瘤细胞株均有较强的抑制作用。因此本发明的9-N-取代小檗碱衍生物可用于制备抗癌的药物。
实施例15  9-N-取代小檗碱衍生物急性毒性试验
取实施例11和实施例12制备得到的9-N-取代小檗碱衍生物，进行急性毒性试验。取18～22克小鼠随机分六组，每组2只小鼠，分别用生理盐水、DMSO处理，观察14天，结果可见9-N-氨己基小檗碱(实施例11)和N-氨己基环化小檗碱(实施例12)对小鼠的急性毒性LD50值大约为32.5mg/kg。因此本发明的9-N-取代小檗碱衍生物具有中等毒性，95％可信限为17.5～55mg/kg，可用于制备抗癌药物。

Claims (7)

1.9-N-取代小檗碱衍生物，其化学式如式(I)所示：
其中，n选自1～6，n为自然数；
R选自H、氨基、C1～C6的胺基、羟基、烷氧基、苯环或取代苯环；
m选自0或1；
X-选自卤素阴离子、硫酸根阴离子、硫酸氢根阴离子。
2.权利要求1所述9-N-取代小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将小檗碱溶于反应溶剂中，在加热回流条件下，与胺发生反应，反应完成后，将反应液减压抽干，粗品经柱层析分离提纯，即得9-N-取代小檗碱衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述小檗碱为季铵类小檗碱；所述胺为氨气、氯化铵、氨水、取代一级胺、末端带有氨基的碳链或末端带有取代胺基的碳链。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述季铵类小檗碱为盐酸小檗碱、硫酸小檗碱；所述取代一级胺，其取代基为氢、烷基、末端带有羟基的碳链、末端带有烷氧基的碳链；所述末端带有取代胺基的碳链，其胺基为一取代、二取代、链状或环状。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述反应溶剂为乙醇或甲醇。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述柱层析为硅胶或氧化铝柱层析。
7.权利要求1所述9-N-取代小檗碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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