CN101050213A - 9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用 - Google Patents
9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用。本发明根据一些与端粒DNA或c-myc DNA相互作用的小分子化合物的结构特征,在保留小檗碱母体骨架的情况下,在9-位引入一条脂肪氨基侧链,得到可与端粒DNA或原癌基因c-myc DNA相互作用很强的的9-脂肪氨基取代的小檗碱类衍生物。显示对癌细胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性,对原癌基因c-myc的表达有很强的抑制作用。实验证明,本发明的9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用,而对正常细胞毒性小,可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新药物化合物,具体的说,涉及一种9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。
以DNA为靶点设计合成抗癌药物,特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂,是发展新型抗癌药物的重要方法。与端粒DNA,以及原癌基因c-myc DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征:具有三个或者更多的近似平面芳环结构;一条或者几条在生理条件下带正电荷的侧链。它们的抗癌作用的机制主要是通过与端粒DNA或原癌基因c-myc DNA相互作用,抑制癌细胞的端粒酶活性,或c-myc基因的表达,从而抑制癌细胞的复制。
小檗碱是一种生物碱,是黄连等重要中药的主要有效成分。小檗碱具有良好的抗菌和抗炎作用,也有一定的抗癌活性。以小檗碱的母核为基础进行结构改造,是发现具有更好抗癌活性先导化合物的一条可行途径。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的不足,提供一类新的9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物的制备方法。
本发明的进一步目的是提供上述9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。
本发明根据一些与端粒DNA或c-myc DNA相互作用的小分子化合物的结构特征,在保留小檗碱母体骨架的情况下,在9-位引入一条脂肪氨基侧链,得到可与端粒DNA或原癌基因c-myc DNA相互作用很强的的9-脂肪氨基取代的小檗碱类衍生物。而小檗碱本身与端粒DNA或原癌基因c-myc DNA相互作用很弱。
9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物,其通式如式(I):
其中,n选自1~5;
R1、R2可以相同,也可以不同,分别选自H、C1-6的烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡噁啉基。
上述9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物的制备方法,包括如下步骤:在高温和真空条件下,将小檗碱1的9-甲氧基转变成9-羟基2;再与α,ω-二溴烷烃[Br-(CH2)n-Br]进行烷基化反应;所得化合物3再与取代胺化合物(R1-NH-R2)反应,产物经离子树脂交换得到9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物4。反应通式见式(II)。
发明人在长期的研究中发现,与小檗碱相比较,9-脂肪氨基取代的小檗碱衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc DNA具有很强的相互作用,显示对癌细胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性,对原癌基因c-myc的表达有很强的抑制作用。进一步实验证明,本发明涉及的9-脂肪氨基取代的小檗碱衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用,而对正常细胞毒性小,可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物可与药学上可接受的辅助剂混合,制备各种剂型,如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等等。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:本发明的9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-mycDNA具有很强的相互作用,显示对癌细胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性,对原癌基因c-myc的表达有很强的抑制作用。实验证明,本发明的9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用,而对正常细胞毒性小,可用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
实施例1:化合物2的合成
将0.1mol干燥的盐酸小檗碱置于真空干燥箱中,升温至190℃,在10-15mmHg压力下反应15min,得暗红色粉末固体,粗品用氯仿/甲醇(V/V=9∶1)柱层析洗脱,得鲜红色固体粉末2。
产率:78%;1H NMR(CD3OD/CDCl3,300MHz):δ9.23(s,1H),8.47(s,1H),8.07(d,1H,J=9.1),7.90(d,1H,J=9.1),7.50(s,1H,),6.93(s,1H),6.06(s,2H),4.37(t,2H,J=6.5),4.02(s,3H),3.10(t,2H,J=6.5);FAB-MS m/z:321[M]+;元素分析C19H15NO4,理论值C,71.02;H,4.71;N,4.36.实测值C,71.38;H,4.95;N,4.57.
化合物2
实施例2:化合物3a的合成
将0.05mol化合物2溶于300ml乙腈中,加入0.12mol的1,3-二溴丙烷于70-80℃反应3小时,趁热抽滤,固体用乙腈洗涤2次,粗品用氯仿/甲醇(V/V=9∶1)柱层析洗脱,得鲜黄色固体3a。
产率:62%;1H NMR(CD3OD/CDCl3,300MHz):δ9.72(s,1H),8.51(s,1H),8.09(d,1H,J=9.0),7.92(d,1H,J=9.0),7.47(s,1H,),6.88(s,1H),6.01(s,2H),4.85(t,2H,J=5.5),4.34(t,2H,J=6.2),4.05(s,3H),3.32(t,2H,J=6.7),3.00(t,2H,J=5.5),2.25(m,2H);FAB-MSm/z:442[M-Br]+;元素分析C22H21Br2NO4,理论值C,50.50;H,4.05;N,2.68.实测值C,50.24;H,4.33;N,2.41
化合物3a
实施例3:化合物3b的合成
方法同实施例2,所不同的是用1,2-二溴乙烷代替1,3-二溴丙烷,得鲜黄色固体3b。
产率:62%;1H NMR(CD3OD/CDCl3,300MHz):δ9.69(s,1H),8.57(s,1H),8.03(d,1H,J=9.1),7.89(d,1H,J=9.1),7.45(s,1H,),6.94(s,1H),6.04(s,2H),4.91(t,2H,J=5.6),4.46(t,2H,J=6.0),4.07(s,3H),3.72(t,2H,J=6.0),3.02(t,2H,J=5.6);FAB-MS m/z:428[M-Br]+;元素分析C21H19Br2NO4,理论值C,49.53;H,3.76;N,2.75.实测值C,49.40;H,3.54;N,2.93
化合物3b
实施例4:化合物4a的合成
将0.01mol化合物3a溶于30ml乙腈中,加入0.02mol二甲胺盐酸盐,于80℃反应3小时,冷却,抽滤,粗品用氯仿/甲醇(V/V=9∶1)柱层析洗脱后,固体经Dowex离子交换树脂交换,得到鲜黄色固体粉末4a。
产率:52%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.70(s,1H),8.88(s,1H),8.16(d,1H,J=9.2),8.01(d,1H,J=9.2),7.75(s,1H),7.06(s,1H),6.13(s,2H),4.90(t,2H,J=5.5),4.31(t,2H,J=5.7),4.04(s,3H),3.36(t,2H,J=7.8),3.20(t,2H,J=5.7),2.85(s,6H),2.22(m,2H);FAB-MS m/z:407[M-Cl]+;元素分析:C24H27ClN2O4,理论值C,65.08;H,6.14;N,6.32.实测值C,65.27;H,6.42;N,6.05.
化合物4a
实施例5:化合物4b的合成
方法同实施例4,所不同的是用二乙胺代替二甲胺盐酸盐,产物为鲜黄色固体粉末4b。
产率:58%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.73(s,1H),8.90(s,1H),8.20(d,1H,J=9.1),8.04(d,1H,J=9.1),7.78(s,1H),7.09(s,1H),6.16(s,2H),4.92(t,2H,J=5.6),4.36(t,2H,J=5.8),4.07(s,3H),3.38(t,2H,J=7.5),3.22(m,6H),2.24(m,2H),1.26(t,6H,J=7.2);FAB-MS m/z:435[M-Cl]+;元素分析:C26H31ClN2O4,理论值C,66.30;H,6.63;N,5.95.实测值C,66.61;H,6.37;N,6.21
化合物4b
实施例6:化合物4c的合成
方法同实施例4,所不同的是用哌嗪代替二甲胺盐酸盐,产物为鲜黄色固体粉末4c。
产率:29%;1H NMR(CD3OD/CDCl3,300MHz):δ9.93(s,1H),8.50(s,1H),7.94(d,1H,J=9.2),7.88(d,1H,J=9.1),7.47(s,1H),6.82(s,1H),6.02(s,2H),5.01(t,2H,J=5.7),4.46(t,2H,J=5.5),4.02(s,3H),3.49(t,2H,J=5.5),3.24-3.16(m,8H),2.94(t,2H,J=7.6),2.38(m,2H);FAB-MS m/z:448[M-Cl]+;元素分析:C26H30ClN3O4,理论值C,64.52;H,6.25;N,8.68.实测值C,64.77;H,6.06;N,8.74.
化合物4c
实施例7:化合物4d的合成
方法同实施例4,所不同的是用哌啶代替二甲胺盐酸盐,产物为鲜黄色固体粉末4d。
产率:48%;1H NMR(CD3OD:CDCl3,300MHz):δ9.69(s,1H),8.55(s,1H),7.97(d,1H,J=9.3),7.94(d,1H,J=9.3),7.52(s,1H),6.88(s,1H),6.09(s,2H),4.93(t,2H,J=6.2),4.42(t,2H,J=6.3),4.08(s,3H),3.24(t,2H,J=6.3),2.62(t,2H,J=7.7),.2.51(brs,4H),2.12(m,2H);1.64(m,4H),1.51(m,2H);FAB-MS m/z:447[M-Cl]+;元素分析:C27H31ClN2O4,理论值C,67.14;H,6.47;N,5.80.实测值:C,67.25;H,6.70;N,5.53.
化合物4d
实施例8:化合物4e的合成
方法同实施例4,所不同的是用吗啉代替二甲胺盐酸盐,产物为鲜黄色固体粉末4e。
产率:60%;1H NMR(CD3OD/CDCl3,300MHz):δ9.65(s,1H),8.48(s,1H),7.92(d,1H,J=9.1),7.88(d,1H,J=9.1),7.46(s,1H),6.80(s,1H),6.01(s,2H),4.90(t,2H,J=6.3),4.39(t,2H,J=6.4),4.01(s,3H),3.67(t,4H,J=4.4),3.19(t,2H,J=6.4),2.62(t,2H,J=7.4),2.51(t,4H,J=4.4);2.09(m,2H);FAB-MS m/z:449[M-Cl]+;元素分析C26H29ClN2O5,理论值C,64.39;H,6.03;N,5.78.实测值C,64.66;H,5.89;N,6.02.
化合物4e
实施例9:化合物4f的合成
方法同实施例4,所不同的是用化合物3b代替3a,用二乙胺代替二甲胺盐酸盐,产物为鲜黄色固体粉末4f。
产率:42%;1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.81(s,1H),9.00(s,1H),8.19(d,1H,J=9.2),8.06(d,1H,J=9.2),7.76(s,1H),7.07(s,1H),6.14(s,2H),4.89(t,2H,J=5.5),4.51(t,2H,J=4.0),4.07(s,3H),3.68(t,2H,J=4.0),3.34(m,4H),3.22(t,2H,J=5.5),1.29(t,6H,J=7.0);FAB-MS m/z:421[M-Cl]+;元素分析C25H29ClN2O4,理论值C,65.71;H,6.40;N,6.13.实测值C,65.45;H,6.65;N,6.28.
化合物4f
实施例10:化合物4g的合成
方法同实施例4,所不同的是用化合物3b代替3a,用二异丙胺代替二甲胺盐酸盐,产物为鲜黄色固体粉末4g。
产率:20%;1H NMR(CD3OD/CDCl3,300MHz):δ9.86(s,1H),8.58(s,1H),8.02(d,1H,J=9.0),7.97(d,1H,J=9.0),7.56(s,1H,),6.90(s,1H),6.11(s,2H),4.96(t,2H,J=5.7),4.39(t,2H,J=6.7),4.11(s,3H),3.30(m,2H),3.13(t,2H,J=6.7),3.02(t,2H,J=5.7),1.11(d,12H,J=6.3);FAB-MS m/z:449[M-Cl]+;元素分析C27H33ClN2O4,理论值C,66.86;H,6.86;N,5.78.实测值C,66.71;H,6.92;N,5.57.
化合物4g
实施例11:9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物对端粒酶的抑制作用
选择部分具有代表性的化合物,采用TRAP法进行无细胞体系端粒酶活性测定。从人乳腺癌细胞株MCF-7中提取总蛋白(内含端粒酶),将一定量的总蛋白提取液与待测药物混合加入TRAP反应混合液中,PCR反应后利用荧光凝胶成像仪或荧光酶标仪进行检测,通过吸光值计算抑制端粒酶活性达50%时的化合物浓度,以IC50 tel表示,结果如表1所示。结果表明,式(I)化合物在体外对端粒酶有明显抑制作用。因此本发明的9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物可用于制备以端粒酶为靶点的抗癌药物。
表1式(I)化合物对端粒酶活性的抑制作用(IC50 tel/M)
化合物 | 小檗碱 | 4a | 4b | 4c | 4d | 4e | 4f | 4g |
IC50 tel(mol/L) | 75 | 17.5 | 17.5 | 7.5 | 12.5 | 17.5 | 25 | 25 |
实施例12:9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物对c-myc DNA表达的抑制作用
选择部分具有代表性的化合物,采用RT-PCR法进行c-myc癌基因转录水平测定。处于对数生长期的淋巴瘤细胞株K562中加入不同浓度的9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物,作用96小时后,从细胞中提取总RNA,以c-myc特异引物进行RT-PCR,电泳后测定条带光密度值,计算抑制c-myc表达达50%时的化合物浓度,以IC50表示,结果如表2所示。结果表明式(I)化合物对细胞内癌基因c-myc的转录表达有明显抑制作用。因此本发明的9-脂肪氨基取代的小檗碱衍生物可用于制备以癌基因c-myc为靶点的抗癌药物。
表2式(I)化合物对c-myc基因表达的抑制作用(IC50/M)
化合物 | 小檗碱 | 4a | 4b | 4c | 4d | 4e | 4f | 4g |
IC50(mol/L) | 50 | 18 | 18 | 12.5 | 15 | 18 | 21 | 21 |
实施例13:9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
选择部分具有代表性的化合物,以四种肿瘤细胞株NCI-H460(人肺腺癌细胞株)、GLC-82(人肺腺癌细胞株)、MCF-7(人乳腺癌细胞株),采用MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的9-脂肪氨基取代的小檗碱衍生物,作用48小时后,测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50%时的化合物浓度,以IC50值表示,结果如表3所示。结果表明式(I)化合物在体外对这三种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用。因此本发明的9-脂肪氨基取代的小檗碱衍生物可用于制备抗癌的药物。
表3式(I)化合物对肿瘤细胞株生长的抑制作用(IC50/M)
化合物 | 小檗碱 | 4a | 4b | 4c | 4d | 4e | 4f | 4g |
NCI-H460 | 20 | 7.8 | 8.2 | 5.6 | 7.3 | 8.4 | 10.4 | 9.5 |
GLC-82 | 35 | 8.4 | 7.3 | 6.2 | 6.4 | 9.2 | 9.8 | 10.6 |
MCF-7 | 25 | 9.4 | 8.2 | 5.3 | 5.8 | 7.8 | 10.5 | 10.2 |
实施例14:9-脂肪氨基取代小檗碱衍生物急性毒性试验
选择部分具有代表性的化合物(如4c),进行急性毒性试验。取18-22克小鼠随机分六组,每组10只小鼠,分别用生理盐水、DMSO2.5ml/kg、4c 500mg/kg、4c 200mg/kg、4c 100mg/kg、4c 50mg/kg处理,观察14天,结果可见500mg/kg组小鼠45%死亡,即4c对小鼠的急性毒性LD50值大约为500mg/kg。因此本发明的9-脂肪氨基取代的小檗碱衍生物的急性毒性较小,可用于制备抗癌药物。
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