CN108191774B - 一类杂环化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种具有式(I)结构特征的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为核苷酸氧化损伤修复酶MTH1抑制剂的用途。药理实验结果表明，本发明化合物对MTH1的活性具有显著抑制作用，可以用于预防和治疗与MTH1相关的临床疾病。

Description

一类杂环化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类杂环化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及它们作为核苷酸氧化损伤修复酶MTH1抑制剂的用途，特别是在制备肿瘤治疗药物中的应用。
技术背景
众所周知，线粒体氧化磷酸化所产生的能量是维持真核生物生存的主要来源。然而，在三羧酸循环过程中部分电子会从呼吸链中“逃脱”出来，造成氧分子被还原，从而产生超氧阴离子自由基、羟基自由基以及过氧化氢等活性氧簇(ROS)。这些自由基不仅是生物体内正常的代谢产物，同时也是机体维持生命活动所必须的物质，它们参与了细胞的信号转导和许多重要的生命过程。在正常情况下，细胞内氧化系统和还原系统处于动态平衡状态，但在某些异常代谢、防御机制以及在电离辐射、化学物质或其它环境因素影响下会产生大量ROS，从而引发氧化应激。机体内氧化还原系统持续失衡将会导致如神经退行性疾病、动脉硬化、糖尿病、癌症等疾病的发生与发展(Kang J,et al.Biochem Res Int,2012,2012:896751)。
DNA是最易受ROS攻击的重要靶分子。DNA受ROS氧化损伤的方式主要有两种：一是DNA双链中的碱基直接被氧化；二是脱氧核苷酸三磷酸(dNTPs)池中的游离碱基被氧化。相对而言，dNTPs中的游离碱基由于缺乏DNA双链螺旋和核小体包装的保护，因此更易受ROS氧化损伤。当受氧化损伤的游离碱基来不及被修复时，便可以掺入DNA复制中，而且由此产生的核酸将携带比DNA碱基直接被氧化高出数百倍的氧化碱基，从而造成严重的后果如基因组的不稳定和突变(Dominissini D,et al.Nature,2014,508(7495):191-192)。
在组成DNA的四种基本碱基中，由于鸟嘌呤的氧化电势最低，因此最易受ROS的氧化损伤。其中，鸟嘌呤中8位碳原子的氧化最为常见，故其氧化产物8-oxoG被作为DNA氧化损伤的生物标志物。dNTPs中的8-oxo-dGTP被认为是形成8-oxoG的重要来源(Speina E,etal.J Natl Cancer Inst,2005,97(5):384-395)。8-oxo-dGTP具有很强的致突变性，其参与DNA复制过程中与腺嘌呤或胞嘧啶配对，主要引起A∶T→C∶G颠换，形成点突变，该点突变被认为与癌症的发生和发展密切相关(Speina E,et al.J Natl Cancer Inst,2005,97(5):384-395；Nakabeppu Y.Mutat Res,2001,477(1-2):59-70；Ichikawa J,et al.DNA Repair(Amst),2008,7(3):418-430)。
MTH1(又称NUDT1)是人类mutT同源基因(mutT homologue gene)家族成员，该家族共有24个亚型。MTH1广泛分布在线粒体和细胞核中，人体不同组织中都有MTH1表达，其中在胸腺、睾丸等组织中表达较高。MTH1蛋白具有典型的α/β/αMutT超家族折叠结构，它通过4个长loop连接7条β折叠(βA-βG)和两条α螺旋(αI、αII)(Maki H,et al.Nature,1992,355(6357):273-275)。MTH1的主要生理功能是负责清除人体dNTPs中受氧化损伤的有害产物—8-oxo-dGTP和2-OH-dATP，通过将其水解成为不能用于DNA合成的一磷酸产物—8-oxo-dGMP和2-OH-dAMP，从而确保DNA复制的准确性(Fujikawa K,et al.Nucleic Acids Res,2001,29(2):449-454；Topal MD,et al.Proc Natl Acad Sci U S A,1982,79(7):2211-2215)。
细胞增殖失控是恶性肿瘤的一个基本特征。为了维持自身的快速增殖，肿瘤细胞通常处于高代谢状态，导致线粒体和内质网等产生高浓度ROS，从而造成DNA氧化损伤，产生大量有害的8-oxo-dGTP和2-OH-dATP等氧化产物。一旦这些氧化核苷酸掺入到DNA合成中，便造成大量的碱基错配，最终导致肿瘤细胞死亡。为了清除这些有害氧化产物，肿瘤细胞就需要更高浓度的MTH1，因此MTH1过度表达被认为是肿瘤细胞生存所必需的条件(Gad H.etal.Nature,2014,508(7495):215-221)。
事实上，众多实验也证实了MTH1过度表达与人类肿瘤的发生、发展和预后不良密切相关。例如，迈阿密大学Rai小组通过实验证明了MTH1是携带RAS突变的肺癌细胞存活所必需的DNA修复酶。RAS是人类重要的原癌基因，其功能获得性突变会诱导NADPH氧化酶持续激活和线粒体功能失常，造成过量ROS的产生，导致严重的dNTPs损伤，而过度表达的MTH1恰好能将氧化的dNTPs水解成dNMPs，最终消除了dNTPs损伤而引发的肿瘤细胞早衰(Giribaldi MG,et al.Oncotarget,2015,6(13):11519-11529)。温州医科大学附属第二医院郑志强课题组对51例胃癌患者分析结果表明，在胃癌组织中的MTH1和8-oxo-dG水平明显高于癌旁组织，并且与肿瘤的分化程度呈正相关(Song WJ,et al.Asian Pac J CancerPrev,2015,16(15):6335-6338)。西班牙Sáez小组在对胃癌样本中也观察到类似的现象，而且发现切除肿瘤后患者外周血单核细胞和尿液中的8-oxo-dG可恢复到接近健康志愿者水平(Borrego S,et al.Int J Mol Sci,2013,14(2):3467-3486)。波兰科学院的Tudek小组研究发现，在直结肠癌患者的MTH1mRNA的表达明显升高，而且这些癌症患者尿液中的8-oxoG水平明显高于良性腺瘤患者和健康志愿者(Obtulowicz T,et al.Mutagenesis,2010,25(5):463-471)。此外，在人类乳腺癌和肾癌等肿瘤中发现MTH1的表达明显上调(CoskunE,et al.DNA Repair,2015,33:101-110)。抑制MTH1可以使肿瘤细胞中大量被氧化的dNTPs参与到DNA复制过程中，从而导致多种肿瘤细胞死亡(Saleh A,et al.J Pharm BiomedAnal,2015,104:1-11)。这些结果提示MTH1与肿瘤的发生和发展密切相关。
至今为止，已有少量MTH1小分子抑制剂被报道。其中，TH系列化合物尤其引人关注，其中化合物Karonudib已经进入一期临床试验。然而，总体而言，MTH1抑制剂的研发目前仍处于早期阶段，已报道的抑制剂种类较少，且结构较单一，因此开展新型MTH1抑制剂研究具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一类杂环化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及它们作为核苷酸氧化损伤修复酶MTH1抑制剂的用途，特别是在制备肿瘤治疗药物中的应用。
本发明公开通式(I)所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001564757420000031
其中：
X代表O、S或NH；
Y代表N或C；
n代表0-4的整数；
R1代表氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷基氨基(C0-C8)烷基；
R2和R3可以相同或不同，且各自独立选自：氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基氨基(C0-C8)烷基、(C1-C4)烷酰基或R2和R3与跟它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环基团；其中所述的杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；其中所述的杂环基团上可任选地用一个至五个以下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷基氨基(C0-C8)烷基；
R4代表(C6-C10)芳基或(C3-C10)芳杂环基；其中所述芳杂环基可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；其中所述的芳基和芳杂环基可任选地用一个至五个以下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或(C3-C8)环烷基；
其中，所述的烷基代表直链或支链烷基；所述的烷氧基代表直链或支链烷氧基。
进一步地，具有通式(I)所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X代表O或NH；
Y代表N或C；
n代表0-4的整数；
R1代表氢、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基；
R2和R3可以相同或不同，且各自独立选自：氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷酰基、或R2和R3与跟它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环基团；其中所述的杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的杂环基团上可任选地用一个至五个以下基团取代：羟基、氨基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或(C3-C6)环烷基；
R4代表(C6-C10)芳基；其中所述的芳基可任选地用一个至五个以下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或(C3-C8)环烷基；
其中，所述的烷基代表直链或支链烷基；所述的烷氧基代表直链或支链烷氧基。
更进一步地，具有通式(I)所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
X代表O或NH；
Y代表N或C；
n代表0、1或2；
R1代表氢、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基；
R2和R3可以相同或不同，且各自独立选自：氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷酰基、或R2和R3与跟它们连接的氮原子一起形成5-7元杂环基团；其中所述的杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的杂环基团上可任选地用一个至五个以下基团取代：羟基、氨基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或(C3-C6)环烷基；
R4代表(C6-C10)芳基；其中所述的芳基可任选地用一个至五个以下基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或(C3-C8)环烷基；
其中，所述的烷基代表直链或支链烷基；所述的烷氧基代表直链或支链烷氧基。
具体来说，通式(I)所示的杂环化合物优选自下列化合物：
2-氨基-4-苯胺基-6-甲胺基嘧啶(I1)；
2-氨基-4-(3-甲基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I2)；
2-氨基-4-(4-甲基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I3)；
2-氨基-4-(2-甲氧基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I4)；
2-氨基-4-(3-甲氧基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I5)；
2-氨基-4-(4-甲氧基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I6)；
2-氨基-4-(4-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I7)；
2-氨基-4-苯甲胺基-6-甲胺基嘧啶(I8)；
2-氨基-4-(4-甲氧基苯甲胺基)-6-甲胺基嘧啶(I9)；
2-氨基-4-苯氧基-6-甲胺基嘧啶(I10)；
2-氨基-4-苯甲氧基-6-甲胺基嘧啶(I11)；
2-氨基-4-(4-甲基苯胺基)-6-二甲胺基嘧啶(I12)；
2-氨基-4-(4-甲氧基苯胺基)-6-二甲胺基嘧啶(I13)；
2-氨基-4-(4-氟苯胺基)-6-二甲胺基嘧啶(I14)；
2-氨基-4-苯胺基-6-吡咯烷基嘧啶(I15)；
2-氨基-4-苯胺基-6-(N-甲基哌嗪基)嘧啶(I16)；
2-氨基-4-苯胺基-6-吗啉基嘧啶(I17)
2-氨基-4-苯胺基-6-乙胺基嘧啶(I18)；
2-氨基-4-苯胺基-6-环丙胺基嘧啶(I19)；
2-氨基-4-(3-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I20)；
2-氨基-4-(2-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I21)；
2-氨基-4-(2,3-二氯苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I22)；
2-氨基-4-(4-甲基苯乙胺基)-6-甲胺基嘧啶(I23)；
2-氨基-4-(4-氟苯乙胺基)-6-甲胺基嘧啶(I24)；
2-氨基-4-甲胺基-6-苯胺基-1,3,5-三嗪(I25)；
2-氨基-4-甲胺基-6-(3-甲基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I26)；
2-氨基-4-甲胺基-6-(2-甲氧基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I27)；
2-氨基-4-甲胺基-6-(3-甲氧基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I28)
2-氨基-4-甲胺基-6-(4-甲氧基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I29)；
2-氨基-4-甲胺基-6-(4-氟基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I30)；
2-氨基-4-甲胺基-6-(4-氰基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I31)；
2-氨基-4-甲胺基-6-苄胺基-1,3,5-三嗪(I32)；
2-氨基-4-甲胺基-6-(4-甲氧基苄胺基)-1,3,5-三嗪(I33)；
2,4-二甲胺基-6-(4-甲基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I34)；
2,4-二甲胺基-6-(3-甲氧基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I35)；
2,4-二甲胺基-6-(4-氟基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I36)；
2,4-二甲胺基-6-(4-氰基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I37)；
2,4-二甲胺基-6-苄胺基-1,3,5-三嗪(I38)；
2-氨基-4-甲胺基-6-(2,3-二氯苯胺基)-1,3,5-三嗪(I39)；
2-氨基-4-甲胺基-6-苯乙胺基-1,3,5-三嗪(I40)。
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明的另一目的在于提供通式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于：
a)Y为C，n为0或者1，NR2R3为权利要求1所述除乙胺基和环丙胺基以外的基团，R4为权利要求1所述除邻氟苯基、间氟苯基和2,3-二氯苯基以外的其他基团时，通式(I)所示化合物的制备方法为：以2-氨基-4,6-二氯嘧啶为原料，分别与胺、醇或酚类化合物R4(CH2)nXH反应得到化合物1a-k，1a-k再与胺类化合物R3R2NH反应得到化合物I1-17，具体合成路线如下：
Figure BDA0001564757420000061
其中，R2、R3和R4的定义如权利要求1所述；
b)Y为C，X为NH，n为2，NHR2R3为乙胺基或环丙胺基，R4为邻氟苯基、间氟苯基或2,3-二氯苯基时，通式(I)所示化合物的制备方法为：以2-氨基-4,6-二氯嘧啶为原料，与胺类化合物R3R2NH反应得到1l-n，再与胺类化合物R4(CH2)nNH2反应得到化合物I18-24，具体合成路线如下：
Figure BDA0001564757420000062
其中，R2、R3和R4的定义如权利要求1所述；
c)Y为N时，通式(I)所示化合物的制备方法为：以三聚氯氰为原料，分别与胺或醇类化合物R4(CH2)nXH反应制得中间体3a-l，3a-l与胺类化合物R1NH2反应制得4a-k，4a-k与胺类化合物R3R2NH反应制得化合物I25-40，具体合成路线如下：
Figure BDA0001564757420000063
其中，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1所述；
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
所述通式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成；
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或过量的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明的进一步目的在于提供一种药物组合物，其由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括通式(I)化合物、其药学上可接受的盐；所述的药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
本发明另外提供了所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备MTH1抑制剂中的应用。所述的MTH1抑制剂用于预防和治疗与MTH1有关的疾病患者，所述的与MTH1有关的疾病为癌症。
本发明的再一目的是提供具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在抗肿瘤方面的应用，其中所述的癌症为恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、白血病、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、甲状腺癌、肝癌和食管癌中的一种或多种。
本发明的进一步的目的在于给予所述疾病患者施用一种或多种化疗剂、靶向抗肿瘤药物、免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、抗肿瘤疫苗、抗病毒剂、抗病毒疫苗、细胞因子疗法、过继性细胞免疫治疗或放射治疗；所述的化疗剂为烷化剂、微管蛋白抑制剂、拓扑酶抑制剂、铂类药物、抗代谢类药物或激素类抗肿瘤药物；所述的靶向抗肿瘤药物为蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、基于表观遗传学的抗肿瘤药物或细胞周期信号通路抑制剂；所述的免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、TIM-3抑制剂、VISTA抑制剂、LAG3抑制剂、TIGIT抑制剂、A2AR抑制剂或VTCN1抑制剂；所述的免疫检查点激动剂为STING激动剂、4-1BB激动剂、OX40激动剂、RORγ激动剂或ICOS激动剂。
本发明化合物的部分药理实验方法与结果如下：
MTH1酶活性的测试
实验方法：采用孔雀石绿显色反应法进行本发明化合物对MTH1酶的抑制活性检测，阳性对照药为TH287。
实验材料：阳性对照药TH287由本实验室合成；MTH1蛋白由中国药科大学生命科学与技术学院刘煜教授课题组提供；dGTP(上海生物工程股份有限公司)；无机焦磷酸酶(上海源叶生物科技有限公司)；孔雀石绿(上海生物工程股份有限公司)；钼酸铵(上海生物工程股份有限公司)；DTT(上海生物工程股份有限公司)；醋酸镁(上海生物工程股份有限公司)；Tris(国药集团化学试剂公司)；全波长酶标仪(Thermo)。
实验步骤：
1)待试化合物溶于DMSO溶液配制成5mM母液待用，测试前用分析缓冲液稀释配制不同浓度梯度样品溶液，DMSO终浓度不超过千分之一；MTH1稀释至合适浓度，建立标准曲线，选择最适浓度；
2)分别在20μM和1μM浓度下开展目标化合物的活性初筛，复筛测定IC50值时，受试化合物分别设置8～10个浓度，设3个复孔；
3)分别设置测试孔(加化合物，MTH1，dGTP，焦磷酸酶，孔雀石绿，缓冲液)，空白孔(加dGTP，焦磷酸酶，孔雀石绿，缓冲液)，阴性对照孔(加MTH1，dGTP，焦磷酸酶，孔雀石绿，缓冲液)，阳性对照孔(加TH287，MTH1，dGTP，焦磷酸酶，孔雀石绿，缓冲液)；
4)向100mM Tris-醋酸、40mM氯化钠、10mM醋酸镁和1mM DTT配制的反应液中加入MTH1蛋白样品、无机焦磷酸酶PPase和反应底物dGTP，25℃反应30min；后加入孔雀石绿、钼酸铵及吐温20显色45min，酶标仪测定630nm处吸光光度值；根据吸收值确定MTH1活性浓度；
5)向阳性对照孔、阴性对照孔及测试孔中分别加入上步中已确定活性的MTH1蛋白；阳性对照孔中加入TH287，测试孔中加入受试化合物；空白孔中不加入MTH1和蛋白，仅用分析缓冲液补足体积；室温孵育后向所有孔内加入PPase和dGTP，按上述MTH1的活性测定方法测定630nm处吸光度，根据吸光度计算化合物对酶反应的抑制率，实验结果如下表。
Figure BDA0001564757420000081
表1本发明化合物对MTH1的抑制活性
Figure BDA0001564757420000082
Figure BDA0001564757420000091
Figure BDA0001564757420000101
Figure BDA0001564757420000111
Figure BDA0001564757420000121
Figure BDA0001564757420000131
药理实验结果表明，本发明化合物整体表现出显著的MTH1抑制活性。其中，6个化合物的IC50值低于10nM，化合物I10的活性最强(IC50＝0.98nM)，显著强于阳性对照药TH287。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
Figure BDA0001564757420000132
2-氨基-4-苯胺基-6-氯嘧啶(1a)的制备
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶(1.0g，6.1mmol)、苯胺(0.57g，6.1mmol)和DIEPA(1.0mL，6.1mmol)溶于35mL乙醇中，回流8h，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，抽滤，柱层析纯化[P:E＝3:1(V:V)]，得白色固体1.24g，收率92.5％，mp>300℃。ESI-MS:221.05[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.33(s,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,2H),6.99(t,J＝7.1Hz,1H),6.75(s,2H),5.99(dd,J＝2.7,1.6Hz,1H).
2-氨基-4-苯胺基-6-甲胺基嘧啶(I1)的制备
将1a(0.22g，1mmol)溶于10mL甲胺醇溶液，80℃条件下封管反应12h。柱层析纯化[E:CH3OH＝50:1(V:V)]，反应制得白色固体0.16g，收率74.4％，mp 124-126℃。ESI-MS:216.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.18(t,J＝7.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.22(s,1H),5.65(s,2H),5.13(s,1H),2.66(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例2
2-氨基-4-(3-甲基苯胺基)-6-氯嘧啶(1b)的制备
参照1a的合成方法，由2-氨基-4,6-二氯嘧啶和间甲基苯胺反应制得白色固体，收率89.7％，mp 194-196℃。ESI-MS:235.07[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.23(s,1H),7.55～7.47(m,1H),7.44(s,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.85～6.77(m,1H),6.72(s,2H),5.99(s,1H),2.29(s,3H).
2-氨基-4-(3-甲基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I2)的制备
参照I1的合成方法，由1b和甲胺反应制得橘红色固体，收率69.2％，mp 77-79℃。ESI-MS:230.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.40(s,1H),7.36(d,J＝17.7Hz,2H),7.07(s,1H),6.67(s,1H),6.23(s,1H),5.66(s,2H),5.14(s,1H),2.74～2.60(m,3H),2.25(s,3H).
实施例3
3-氨基-4-(4-甲基苯胺基)-6-氯嘧啶(1c)的制备
参照1a的合成方法，由2-氨基-4,6-二氯嘧啶和对甲基苯胺反应制得白色固体，收率90.6％,mp>300℃。ESI-MS:235.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.21(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),6.69(s,2H),5.95(s,1H),2.26(s,3H).
2-氨基-4-(4-甲基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I3)的制备
参照I1的合成方法，由1c和甲胺反应制得橘红色固体，收率84.6％,mp 164-166℃。ESI-MS:230.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.39(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.23(s,1H),5.67(s,2H),5.10(s,1H),2.67(d,J＝5.3Hz,3H),2.21(d,J＝5.9Hz,3H).
实施例4
2-氨基-4-(2-甲氧基苯胺基)-6-氯嘧啶(1d)的制备
参照1a的合成方法，由2-氨基-4,6-二氯嘧啶和邻甲氧基苯胺反应制得白色固体，收率88.4％，mp>300℃。ESI-MS:251.05[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.16～6.97(m,2H),6.91(ddd,J＝7.8,6.2,2.6Hz,1H),6.61(s,2H),6.15(s,1H),3.82(s,3H).
2-氨基-4-(2-甲氧基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I4)的制备
参照I1的合成方法，由1d和甲胺反应制得橘红色固体，收率81.8％,mp 165-167℃。ESI-MS:246.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.99(s,1H),7.33(s,1H),7.09～6.74(m,3H),6.21(s,1H),5.64(s,2H),5.23(s,1H),3.80(s,3H),2.66(s,3H).
实施例5
2-氨基-4-(3-甲氧基苯胺基)-6-氯嘧啶(1e)的制备
参照1a的合成方法，由2-氨基-4,6-二氯嘧啶和间甲氧基苯胺反应制得白色固体，收率82.9％，mp 193-195℃。ESI-MS:251.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.32(s,1H),7.54～7.33(m,1H),7.31～7.07(m,2H),6.77(s,2H),6.66～6.48(m,1H),6.00(s,1H),3.75(s,3H).
2-氨基-4-(3-甲氧基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I5)的制备
参照I1的合成方法，由1e和甲胺反应制得橘红色固体，收率81.2％,mp 170-172℃。ESI-MS:246.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.50(s,1H),7.44～7.21(m,1H),7.16～6.98(m,2H),6.42(td,J＝4.6,2.6Hz,1H),6.26(d,J＝5.7Hz,1H),5.69(s,2H),5.16(s,1H),3.72(s,3H),2.68(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例6
2-氨基-4-(4-甲氧基苯胺基)-6-氯嘧啶(1f)的制备
参照1a的合成方法，由2-氨基-4,6-二氯嘧啶和对甲氧基苯胺反应制得白色固体，收率91.2％，mp 213-215℃。ESI-MS:251.06[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.12(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.00～6.76(m,2H),6.61(s,2H),6.09～5.71(m,1H),3.87～3.61(s,3H).
2-氨基-4-(4-甲氧基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I6)的制备
参照I1的合成方法，由1f和甲胺反应制得橘红色固体，收率90.7％，mp 185-187℃。ESI-MS:246.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.24(s,1H),7.39(t,J＝6.9Hz,2H),6.81(t,J＝7.2Hz,2H),6.34～5.99(m,1H),5.59(s,2H),5.04(d,J＝4.8Hz,1H),3.77～3.63(m,3H),2.65(t,J＝5.0Hz,3H).
实施例7
2-氨基-4-(4-氟苯胺基)-6-氯嘧啶(1g)的制备
参照1a的合成方法，由2-氨基-4,6-二氯嘧啶和对氟苯胺反应制得白色固体，收率89.2％，mp>300℃。ESI-MS:239.05[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.45～9.19(m,1H),7.67(dd,J＝8.6,5.0Hz,2H),7.23～7.00(m,2H),6.72(s,2H),6.09～5.80(m,1H).
2-氨基-4-(4-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I7)的制备
参照I1的合成方法，由1g和甲胺反应制得白色固体，收率85.7％，mp 139-141℃。ESI-MS:234.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(s,1H),7.72～7.42(m,2H),7.03(td,J＝9.0,2.8Hz,2H),6.24(s,1H),5.69(s,2H),5.22～4.85(m,1H),2.68(d,J＝5.3Hz,3H).
实施例8
2-氨基-4-苯甲胺基-6-氯嘧啶(1h)的制备
参照1a的合成方法，由2-氨基-4,6-二氯嘧啶和苄胺反应制得白色固体，收率86.5％，mp>300℃。ESI-MS:235.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.63(d,J＝6.2Hz,1H),7.28(q,J＝9.3,8.5Hz,5H),6.45(s,2H),5.80(s,1H),4.47(s,2H).
2-氨基-4-苯甲胺基-6-甲胺基嘧啶(I8)的制备
参照I1的合成方法，由1h和甲胺反应制得白色固体，收率86.2％，mp 180-182℃。ESI-MS:232.00[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.91(s,1H),8.51(s,1H),7.63(s,2H),7.47～7.07(m,5H),5.11(s,1H),2.75(s,2H),2.53(s,3H).
实施例9
2-氨基-4-(4-甲氧基苯甲胺基)-6-氯嘧啶(1i)的制备
参照1a的合成方法，由2-氨基-4,6-二氯嘧啶和对甲氧基苄胺制得白色固体，收率75.8％，mp>300℃。ESI-MS:265.05[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.53(s,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.6Hz,2H),6.89(dt,J＝8.9,2.8Hz,2H),6.44(s,2H),5.76(s,1H),4.38(s,2H),3.72(s,3H).
2-氨基-4-(4-甲氧基苯甲胺基)-6-甲胺基嘧啶(I9)的制备
参照I1的合成方法，由1i和甲胺反应制得白色固体，收率79.4％，mp 83-86℃。ESI-MS:230.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm):7.29～7.20(m,2H),6.96～6.73(m,2H),4.96(s,1H),4.88～4.75(m,1H),4.70(s,1H),4.61(s,2H),4.35(s,2H),3.87～3.71(m,3H),2.91～2.65(m,3H).
实施例10
Figure BDA0001564757420000161
2-氨基-4-苯氧基-6-氯嘧啶(1j)的制备
将苯酚(0.57g，6.1mmol)和NaH(0.15g，6.1mmol)溶于15mL DMSO，室温搅拌30min后加入2-氨基-4,6-二氯嘧啶(1.0g，6.1mmol)，室温搅拌3h，加水搅拌15min，静置，抽滤，得白色固体1.23g，收率91％，mp>300℃。ESI-MS:221.03[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.44(t,J＝7.7Hz,2H),7.30～7.12(m,5H),6.22(d,J＝1.3Hz,1H).
2-氨基-4-苯氧基-6-甲胺基嘧啶(I10)的制备
参照I1的合成方法，由1j和甲胺反应制得白色固体，收率89.6％，mp 146-148℃。ESI-MS:217.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.1Hz,2H),6.68(s,1H),6.01(s,2H),5.06(s,1H),2.70(d,J＝5.0Hz,3H).
实施例11
Figure BDA0001564757420000171
2-氨基-4-苯甲氧基-6-氯嘧啶(1k)的制备
将苄醇(0.66g，6.1mmol)和NaH(0.15g，6.1mmol)溶于15mL DMSO，室温搅拌30min后加入2-氨基-4,6-二氯嘧啶(1.0g，6.1mmol)，氮气保护，80℃条件下反应5h，冷却至室温，加水搅拌15min，静置，抽滤，得白色固体1.08g，收率75％，mp 295-297℃。2-氨基-4-苯甲氧基-6-甲胺基嘧啶(I11)的制备
参照I1的合成方法，由1k和甲胺反应制得白色固体，收率70.9％，mp 131-133℃。ESI-MS:231.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.35(d,J＝15.5Hz,5H),6.49(s,1H),5.99(s,2H),5.21(s,2H),5.06(d,J＝3.0Hz,1H),2.68(d,J＝5.4Hz,3H).
实施例12
2-氨基-4-(4-甲基苯胺基)-6-二甲胺基嘧啶(I12)的制备
将1c(0.23g，1mmol)溶于1mL乙酸乙酯，加入10mL二甲胺水溶液，80℃条件下封管反应16h，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化[E:CH3OH＝50:1(V:V)]，得白色固体0.18g，收率74.8％，mp 132-134℃。ESI-MS:246.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.02(d,J＝7.9Hz,2H),5.70(s,2H),5.21(d,J＝5.8Hz,1H),2.91(d,J＝5.8Hz,6H),2.22(d,J＝5.4Hz,3H).
实施例13
2-氨基-4-(4-甲氧基苯胺基)-6-二甲胺基嘧啶(I13)的制备
参考I12的合成方法，由1f和二甲胺反应制得白色固体，收率71.9％，mp 211-213℃。ESI-MS:260.02[M+H]+；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm):7.21(d,J＝7.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.37(s,1H),5.18,(s,2H),4.58(s,1H),3.81(d,J＝12.5Hz,3H),3.08～2.81(m,6H).
实施例14
2-氨基-4-(4-氟苯胺基)-6-二甲胺基嘧啶(I14)的制备
参考I12的合成方法，由1g和二甲胺反应制得白色固体，收率69.3％，mp 171-173℃。ESI-MS:248.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.64(s,1H),7.64(s,2H),7.02(s,2H),5.73(s,2H),5.21(s,1H),2.93(s,6H).
实施例15
2-氨基-4-苯胺基-6-吡咯烷基嘧啶(I15)的制备
将1a(0.22g，1mmol)、吡咯烷(0.07g，1mmol)和DIEPA(0.5mL)溶于10mL乙醇，80℃条件下封管反应16h，旋干溶剂，加入乙酸乙酯，柱层析纯化[E:CH3OH＝50:1(V:V)]，得白色固体0.15g，收率59.8％，mp 205-207℃。ESI-MS:256.20[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.59(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.20(t,J＝7.9Hz,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),5.97～5.55(m,2H),5.11(s,1H),1.87(s,4H).
实施例16
2-氨基-4-苯胺基-6-(N-甲基哌嗪基)嘧啶(I16)的制备
参考I15的合成方法，由1a和N-甲基哌嗪制得白色固体，收率72.4％，mp 228-230℃。ESI-MS:285.25[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.66(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(t,J＝7.7Hz,2H),6.86(t,J＝7.2Hz,1H),5.84(s,2H),5.34(s,1H),2.32(s,4H),2.18(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例17
2-氨基-4-苯胺基-6-吗啉基嘧啶(I17)的制备
参考I15的合成方法，由1a和吗啉制得白色固体，收率62.4％，mp 113-115℃。ESI-MS:272.20[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.97～8.35(m,1H),7.61(s,2H),7.20(s,2H),6.85(s,1H),5.84(s,2H),5.33(s,1H),3.62(s,4H).
实施例18
Figure BDA0001564757420000191
2-氨基-4-氯-6-乙基嘧啶(1l)的制备
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶(1.0g，6.1mmol)溶于15mL乙胺醇溶液，80℃条件下下封管反应12h，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，柱层析纯化[P:E＝4:1(V:V)]，得黄色固体0.46g，收率43.9％。
2-氨基-4-苯胺基-6-乙胺基嘧啶(I18)的制备
将1l(0.30g，1.75mmol)溶于5mL正丁醇中，0.2mL浓盐酸溶于3mL正丁醇，将混匀的盐酸正丁醇溶液加入反应液中，室温搅拌反应30min后加入苯胺(0.22g，2.0mmol),氮气保护，回流反应6h，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化[E:CH3OH＝50:1(V:V)]，得黄色固体0.10g，收率25.4％，mp>300℃。ESI-MS:229.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.02(t,J＝7.2Hz,2H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.40(s,1H),6.05(s,2H),4.74(s,1H),3.84(t,J＝9.4Hz,2H),1.4(t,J＝8.5Hz,3H).
实施例19
Figure BDA0001564757420000192
2-氨基-4-氯-6-环丙基嘧啶(1m)的制备
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶(10g，6.1mmol)溶于15mL异丙醇溶液，加入(0.57g，10mmol)环丙胺，80℃条件下下封管反应12h，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，柱层析纯化[P:E＝4:1(V:V)]，得黄色固体0.37g，收率33.3％。
2-氨基-4-苯胺基-6-环丙基嘧啶(I19)的制备
参照I18的合成方法，由1m和苯胺制得黄色固体，收率16.3％，mp>300℃。ESI-MS:255.33[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.15(t,J＝7.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.4Hz,1H),6.60(s,1H),6.35(s,2H),4.1(s,1H),2.20(m,J＝6.4Hz,2H),0.9(td,J＝7.3,6.9Hz,4H).
实施例20
Figure BDA0001564757420000201
2-氨基-4-氯-6-甲胺基嘧啶(1n)的制备
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶(1.0g，6.1mmol)溶于15mL甲胺醇溶液，80℃条件下下封管反应6h，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，柱层析纯化[P:E＝4:1(V:V)]，得白色固体0.87g，收率90.6％。
2-氨基-4-(3-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I20)的制备
参照I18的合成方法，由1n和3-氟苯胺制得黄色固体，收率18.3％，mp>300℃。ESI-MS:239.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.67(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(td,1H),7.10(td,1H),6.26(s,1H),5.81(s,2H),5.20(s,1H),2.80(m,J＝5.3Hz,3H).
实施例21
2-氨基-4-(2-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I21)的制备
参照I18的合成方法，由1n和2-氟苯胺制得黄色固体，收率17.4％，mp>300℃。ESI-MS:239.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.01(s,1H),7.59(m,J＝7.9Hz,1H),7.02(td,3H),6.20(s,1H),5.72(s,2H),5.24(s,1H),2.72(m,J＝5.6Hz,3H).
实施例22
2-氨基-4-(2,3-二氯苯胺基)-6-甲胺基嘧啶(I22)的制备
参照I18的合成方法，由1n和2,3-二氯苯胺制得黄色固体，收率15.2％，mp>300℃。ESI-MS:239.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(td,1H),6.45(s,1H),6.00(s,2H),5.40(s,1H),2.73(m,J＝4.5Hz,3H).
实施例23
2-氨基-4-(4-甲基苯乙胺基)-6-甲胺基嘧啶(I23)的制备
参照I18的合成方法，由1n和4-甲基苯乙胺制得黄色固体，收率17.9％，mp>300℃。ESI-MS:257.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.50(s,1H),7.10(td,4H),6.41(s,1H),5.80(s,2H),4.50(s,1H),3.00～3.40(m,4H),2.90(s,4H),2.21(d,J＝5.4Hz,3H).
实施例24
3-氨基-4-(4-氟苯乙胺基)-6-甲胺基嘧啶(I24)的制备
参照I18的合成方法，由1n和4-氟苯乙胺制得黄色固体，收率24.8％，mp>300℃。ESI-MS:261.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.69(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(d,J＝4.7Hz,2H),6.59(s,1H),5.20(s,2H),4.20(s,1H),3.00～3.40(m,4H),2.40(d,J＝4.9Hz,3H).
实施例25
Figure BDA0001564757420000211
2-苯胺基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3a)的制备
将三聚氯氰(1.20g，6.50mmol)溶于15mL THF，在0℃下向反应液中滴加苯胺(0.50g，5.37mmol)的THF溶液，反应6h，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，柱层析纯化[P:E＝10:1(V:V)]得白色固体1.16g，收率89.9％，mp>300℃。ESI-MS:240.08[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.17(s,1H),7.61(q,J＝9.0Hz,2H),7.42(q,J＝9.6,8.1Hz,2H),7.19(p,J＝8.2,7.2Hz,1H).
2-甲胺基-4-苯胺基-6-氯-1,3,5-三嗪(4a)的制备
将3a(0.48g，2mmol)、甲胺盐酸盐(0.10g，2mmol)和三乙胺(0.5mL)溶于异丙醇溶液，室温搅拌8h，抽滤，少量异丙醇洗涤滤饼，得白色固体0.33g，收率69.4％，mp>300℃。ESI-MS:235.06[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.05(s,1H),8.04(s,1H),7.72(s,2H),7.29(q,J＝7.3Hz,2H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),2.98～2.72(m,3H).
2-氨基-4-甲胺基-6-苯胺基-1,3,5-三嗪(I25)的制备
将中间体4a(0.23g，1mmol)溶于1mL乙酸乙酯，加入10mL氨水，于80℃条件下封管反应12h，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化[E:CH3OH＝50:1(V:V)]，制得白色固体0.18g，收率84.1％，mp 82-84℃。ESI-MS:217.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.85(d,J＝40.4Hz,1H),7.78(s,2H),7.20(s,2H),6.89(d,J＝10.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.32(d,J＝46.0Hz,2H),2.76(s,3H).
实施例26
2-(3-甲基苯胺基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3b)的制备
参照3a的合成方法，由三聚氯氰和间甲基苯胺制得白色固体，收率69.4％，mp144-146℃。ESI-MS:255.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.02(s,1H),7.35(dd,J＝8.0,4.9Hz,2H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),2.30(s,3H).
2-甲胺基-4-(3-甲基苯胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪(4b)的制备
参照4a的合成方法，由3b和甲胺制得白色固体，收率71.3％，mp>300℃。ESI-MS:248-250[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.00(s,1H),8.05(s,1H),7.53(s,2H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),6.85(d,J＝7.4Hz,1H),2.89～2.74(m,3H),2.28(s,3H).
2-氨基-4-甲胺基-6-(3-甲基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I26)的制备
参照I25的合成方法，由4b和氨水制得白色固体，收率81.6％，mp 89-91℃。ESI-MS:230.13[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.79(d,J＝44.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(s,1H),7.09(s,2H),6.41(s,1H),6.24(s,1H),2.78(s,3H),2.26(s,3H).
实施例27
2-(2-甲氧基苯胺基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3c)的制备
参照3a的合成方法，由三聚氯氰和邻甲氧基苯胺制得白色固体，收率80.9％，mp269-271℃。ESI-MS:371.00[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.55(d,J＝11.7Hz,1H),7.77～6.75(m,4H),3.80(s,3H).
2-甲胺基-4-(2-甲氧基苯胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪(4c)的制备
参照4a的合成方法，由3c和甲胺制得白色固体，收率66.5％，mp>300℃。ESI-MS:265.07[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.72(s,1H),8.12～7.56(m,2H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(q,J＝7.2,6.8Hz,1H),3.81(q,J＝6.3,5.0Hz,3H),2.75(d,J＝4.7Hz,3H).
2-氨基-4-甲胺基-6-(2-甲氧基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I27)的制备
参照I25的合成方法，由4c和氨水制得白色固体，收率64.2％，mp 105-107℃。ESI-MS:247.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.39(s,1H),7.29(s,2H),6.98～6.87(m,2H),6.73(s,1H),6.44(d,J＝48.0Hz,2H),3.84(d,J＝5.4Hz,3H),2.86～2.67(m,3H).
实施例28
2-(3-甲氧基苯胺基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3d)的制备
参照3a的合成方法，由三聚氯氰和间甲氧基苯胺制得白色固体，收率81.5％，mp124-126℃。ESI-MS:270.01[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.13(s,1H),7.35～7.25(m,2H),7.18(ddd,J＝8.1,2.0,1.0Hz,1H),6.81～6.72(m,1H),3.75(s,3H).
2-甲胺基-4-(3-甲氧基苯胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪(4d)的制备
参照4a的合成方法，由3d和甲胺制得白色固体，收率70.8％，mp 253-255℃。ESI-MS:265.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.10(s,1H),9.93(s,1H),8.14(s,2H),7.67(s,1H),7.48(s,1H),3.75(s,3H),2.86(s,3H).
2-氨基-4-甲胺基-6-(3-甲氧基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I28)的制备
参照I25的合成方法，由4d和氨水制得白色固体，收率75.9％，mp 143-145℃。ESI-MS:246.12[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.57(s,1H),7.73(t,J＝5Hz,1H),7.42(t,J＝1.2Hz,1H),7.1(dt,J＝5Hz,1H),6.46(s,1H),6.28(d,J＝33.3Hz,2H),3.58(s,3H),2.84(s,3H).
实施例29
2-(4-甲氧基苯胺基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3e)的制备
参照3a的合成方法，由三聚氯氰和对甲氧基苯胺制得白色固体，收率77.4％，mp>300℃。ESI-MS:270.01[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.99(s,1H),7.61～7.28(m,2H),7.1～6.76(m,2H),3.75(t,J＝6.2Hz,3H).
2-甲胺基-4-(4-甲氧基苯胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪(4e)的制备
参照4a的合成方法，由3e和甲胺制得白色固体，收率68.1％，mp>300℃。ESI-MS:265.07[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.85(d,J＝48.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.63(s,2H),6.88(t,J＝8.4Hz,2H),3.87～3.61(m,3H),2.80(dd,J＝13.7,4.5Hz,3H).
2-氨基-4-甲胺基-6-(4-甲氧基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I29)的制备
参照I25的合成方法，由4e和氨水制得白色固体，收率78.4％，mp 167-169℃。ESI-MS:247.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.72(d,J＝57.4Hz,1H),7.65(d,J＝10.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(s,1H),6.31(d,J＝33.3Hz,2H),3.70(s,3H),2.75(s,3H).
实施例30
2-(4-氟苯胺基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3f)的制备
参照3a的合成方法，由三聚氯氰和对氟苯胺制得白色固体，收率79.6％，mp 194-196℃。ESI-MS:257.07[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.16(s,1H),7.60(ddd,J＝11.0,5.4,3.8Hz,2H),7.25(tt,J＝9.8,3.1Hz,2H).
2-甲胺基-4-(4-氟苯胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪(4f)的制备
参照4a的合成方法，由3f和甲胺制得白色固体，收率64.8％，mp 192-194℃。ESI-MS:253.05[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s,1H),8.29(s,1H),7.96(d,J＝7.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),2.98(s,3H).
2-氨基-4-甲胺基-6-(4-氟苯胺基)-1,3,5-三嗪(I30)的制备
参照I25的合成方法，由4f和氨水制得白色固体，收率64.2％，mp 122-124℃。ESI-MS:235.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.17(d,J＝83.4Hz,1H),7.75(s,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(s,1H),6.68(s,2H),2.78(s,3H).
实施例31
2-(4-氰基苯胺基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3g)的制备
参照3a的合成方法，由三聚氯氰和对氰基苯胺制得白色固体，收率76.9％，mp293-295℃。ESI-MS:264.99[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.20(s,1H),7.90～7.83(m,4H).
2-甲胺基-4-(4-氰基苯胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪(4g)的制备
参照4a的合成方法，由3g和甲胺制得白色固体，收率72.5％，mp 194-196℃。ESI-MS:260.06[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.67(s,1H),10.14(s,1H),8.03(s,4H),2.81(s,4.0Hz,3H).
2-氨基-4-甲胺基-6-(4-氰基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I31)的制备
参照I25的合成方法，由4g和氨水制得白色固体，收率76.3％，mp 284-286℃。ESI-MS:233.05[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.47(d,J＝42.3Hz,1H),8.17～7.91(m,2H),7.65(s,2H),6.90(s,1H),6.56(d,J＝33.4Hz,2H),2.77(d,J＝10.7Hz,3H).
实施例32
2-苄胺基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3h)的制备
参照3a的合成方法，由三聚氯氰和苄胺制得白色固体，收率72.5％，mp>300℃。ESI-MS:254.01[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.61(t,J＝6.1Hz,1H),7.42～7.21(m,5H),4.53(d,J＝6.3Hz,2H).
2-甲胺基-4-苄胺基-6-氯-1,3,5-三嗪(4h)的制备
参照4a的合成方法，由3h和甲胺制得白色固体，收率64.9％，mp 248-250℃。ESI-MS:367.82[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44～8.16(m,1H),7.71(dd,J＝17.1,4.9Hz,1H),7.40～7.15(m,5H),4.45(dd,J＝9.0,6.4Hz,2H),2.82～2.65(m,3H).
2-氨基-4-甲胺基-6-苄胺基-1,3,5-三嗪(I32)的制备
参照I25的合成方法，由4h和氨水制得白色固体，收率84.2％，mp 194-196℃。ESI-MS:240.10[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.28(d,J＝6.1Hz,4H),7.19(q,J＝7.0,5.5Hz,1H),6.99(d,J＝55.1Hz,1H),6.37(s,1H),6.27～5.84(m,2H),4.43(d,J＝6.3Hz,2H),2.69(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例33
2-(4-甲氧基苄胺基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3i)的制备
参照3a的合成方法，由三聚氯氰和对甲氧基苄胺制得白色固体，收率68.4％，mp>300℃。ESI-MS:284.02[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.55(t,J＝6.3Hz,1H),7.37～7.09(m,2H),7.00～6.78(m,2H),4.44(d,J＝6.2Hz,2H),3.73(s,3H).
2-甲胺基-4-(4-甲氧基苄胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪(4i)的制备
参照4a的合成方法，由3i和甲胺制得白色固体，收率74.5％，mp>300℃。
2-氨基-4-甲胺基-6-(4-甲氧基苄胺基)-1,3,5-三嗪(I33)的制备
参照I25的合成方法，由4i和氨水制得白色固体0.21g，收率81.7％，mp 138-140℃。ESI-MS:261.20[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.28(s,4H),6.85(s,2H),6.25(d,J＝64.8Hz,2H),4.34(s,2H),3.72(s,3H),2.68(s,3H).
实施例34
2-(4-甲基苯胺基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3j)的制备
参照3a的合成方法，由三聚氯氰和对甲基苯胺制得白色固体，收率74.9％，mp>300℃。ESI-MS:249.08[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.06(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),2.29(s,3H).
2,4-二甲胺基-6-(4-甲基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I34)的制备
将3j(0.25g,1mmol)溶于10mL甲胺醇溶液，于80℃条件下封管反应12h，旋干溶剂，加入乙酸乙酯，柱层析纯化[E:CH3OH＝50:1(V:V)]，得白色固体0.19g，收率76.1％，mp90-92℃。ESI-MS:245.20[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.73(s,1H),7.66(s,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.54(s,2H),2.77(s,6H),2.23(s,3H).
实施例35
2,4-二甲胺基-6-(3-甲氧基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I35)的制备
参照I34的合成方法，由3d和甲胺制得白色固体，收率81.6％，mp 112-114℃。ESI-MS:249.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.97(d,J＝42.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(t,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.66(s,1H),6.51～6.41(m,1H),3.72(s,3H),2.97～2.59(m,6H).
实施例36
2,4-二甲胺基-6-(4-氟基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I36)的制备
参照I34的合成方法，由3f和甲胺制得白色固体，收率79.5％，mp 229-231℃。ESI-MS:256.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.88(d,J＝43.3Hz,1H),7.82(t,J＝6.7Hz,2H),7.05(t,J＝8.7Hz,2H),6.87(s,1H),6.65(s,1H),2.89～2.66(m,6H).
实施例37
2,4-二甲胺基-6-(4-氰基苯胺基)-1,3,5-三嗪(I37)的制备
参照I34的合成方法，由3g和甲胺制得白色固体，收率80.3％，mp 115-117℃。ESI-MS:245.20[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.47(s,1H),8.02(s,2H),7.65(s,2H),6.95(d,J＝62.9Hz,2H),2.78(s,6H).
实施例38
2,4-二甲胺基-6-苄胺基-1,3,5-三嗪(I38)的制备
参照I34的合成方法，由3h和甲胺制得白色固体，收率84.7％，mp 95-97℃。ESI-MS:261.20[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.28(s,4H),7.19(q,J＝4.3Hz,1H),6.87(s,1H),6.66～6.23(m,2H),4.41(d,J＝6.4Hz,2H),2.69(s,6H).
实施例39
2-(2,3-二氯苯胺基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3k)的制备
参照3a的合成方法，由三聚氯氰和2,3-二氯苯胺制得白色固体，收率70.4％，mp133-134℃。ESI-MS:309.92[M+H]+.
3-甲胺基-4-(2,3-二氯苯胺基)-6-氯-1,3,5-三嗪(4j)的制备
参照4a的合成方法，由3k和甲胺制得白色固体，收率60.9％，mp 222-223℃。
2-氨基-4-甲胺基-6-(2,3-二氯苯胺基)-1,3,5-三嗪(I39)的制备
参照I25的合成方法，由4j和氨水制得白色固体，收率19.7％，mp>300℃。ESI-MS:285.13[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.93～7.60(m,1H),7.23～6.90(m,2H),5.94(s,2H),2.79(s,3H).
实施例40
2-苯乙胺基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(3l)的制备
参照3a的合成方法，由三聚氯氰和苯乙胺制得白色固体，收率90.6％。
2-甲胺基-4-乙胺基-6-氯-1,3,5-三嗪(4k)的制备
参照4a的合成方法，由3l和甲胺制得白色固体，收率53.4％，mp>300℃。
2-氨基-4-甲胺基-6-苯乙胺基-1,3,5-三嗪(I40)的制备
参照I25的合成方法，由4k和氨水制得白色固体，收率10.1％，mp>300℃。ESI-MS:244.14[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.78(s,2H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H),6.90(d,J＝5.8Hz,1H),6.40(s,1H),6.20(s,2H),4.50～4.20(m,4H),2.83(s,3H)。

Claims (5)

1.杂环化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物优先选自：
2-氨基-4-(3-甲氧基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-苯甲胺基-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-甲氧基苯甲胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-苯氧基-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(2-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-甲基苯乙胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-氟苯乙胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-甲胺基-6-(2-甲氧基苯胺基)-1,3,5-三嗪；
2-氨基-4-甲胺基-6-苄胺基-1,3,5-三嗪；
2-氨基-4-甲胺基-6-(4-甲氧基苄胺基)-1,3,5-三嗪；
2,4-二甲胺基-6-苄胺基-1,3,5-三嗪；
2-氨基-4-甲胺基-6-(2,3-二氯苯胺基)-1,3,5-三嗪。
2.一种药物组合物，其由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括如权利要求1中任一项所述的杂环化合物或其药学上可接受的盐；所述的药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
3.杂环化合物、其药学上可接受的盐或权利要求2中所述的药物组合物在制备MTH1抑制剂中的应用，所述的MTH1抑制剂用于预防和治疗与MTH1有关的疾病患者，所述的与MTH1有关的疾病为癌症，所述的杂环化合物选自：
2-氨基-4-苯胺基-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(3-甲氧基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-苯甲胺基-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-甲氧基苯甲胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-苯氧基-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-苯甲氧基-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(2-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-甲基苯乙胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-氟苯乙胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-甲胺基-6-(2-甲氧基苯胺基)-1,3,5-三嗪；
2-氨基-4-甲胺基-6-苄胺基-1,3,5-三嗪；
2-氨基-4-甲胺基-6-(4-甲氧基苄胺基)-1,3,5-三嗪；
2,4-二甲胺基-6-苄胺基-1,3,5-三嗪；
2-氨基-4-甲胺基-6-(2,3-二氯苯胺基)-1,3,5-三嗪。
4.杂环化合物、其药学上可接受的盐或权利要求2中所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患者的癌症，所述的杂环化合物选自：
2-氨基-4-苯胺基-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(3-甲氧基苯胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-苯甲胺基-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-甲氧基苯甲胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-苯氧基-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-苯甲氧基-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(2-氟苯胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-甲基苯乙胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-(4-氟苯乙胺基)-6-甲胺基嘧啶；
2-氨基-4-甲胺基-6-(2-甲氧基苯胺基)-1,3,5-三嗪；
2-氨基-4-甲胺基-6-苄胺基-1,3,5-三嗪；
2-氨基-4-甲胺基-6-(4-甲氧基苄胺基)-1,3,5-三嗪；
2,4-二甲胺基-6-苄胺基-1,3,5-三嗪；
2-氨基-4-甲胺基-6-(2,3-二氯苯胺基)-1,3,5-三嗪。
5.根据权利要求3或4所述的应用，其中所述的癌症为恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、白血病、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、甲状腺癌、肝癌或食管癌中的一种或多种。
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