CN101277951A - 作为组胺h4受体活性调节剂的2－氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

作为组胺h4受体活性调节剂的2－氨基嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101277951A
CN101277951A CNA2006800367565A CN200680036756A CN101277951A CN 101277951 A CN101277951 A CN 101277951A CN A2006800367565 A CNA2006800367565 A CN A2006800367565A CN 200680036756 A CN200680036756 A CN 200680036756A CN 101277951 A CN101277951 A CN 101277951A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
compound
pyrimidine
reference example
represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800367565A
Other languages
English (en)
Inventor
E·卡塞列尔冈萨雷斯
J·萨拉斯索拉纳
R·索利瓦索利瓦
E·M·梅迪纳福恩特斯
J·马蒂维亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Palau Pharma SA
Original Assignee
Palau Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Palau Pharma SA filed Critical Palau Pharma SA
Publication of CN101277951A publication Critical patent/CN101277951A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

式(I)的2－氨基嘧啶衍生物，其中各个取代工基的含义如说明书中所述。这些化合物是用作H4受体的调节剂。

Description

作为组胺H4受体活性调节剂的2-氨基嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及一系列新的2-氨基嘧啶衍生物、制备它们的方法、包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术
组胺是直接过敏反应的最强大介质之一。尽管组胺对于肌肉收缩、血管渗透性和胃酸分泌的效应是熟知的，不过其对免疫系统的效应逐渐显露出来。
最近，若干独立工作的小组已经克隆了一种新颖的组胺受体，被称为H4。作为其家族的其他成员，它是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，含有7个跨膜片段。不过，H4受体与其他三种组胺受体的同源性很低；值得注意的是其与H3受体仅共享35％的氨基酸同源性。尽管H3受体的表达限于中枢神经系统的细胞，不过H4受体的表达已经见于造血系的细胞，特别是嗜曙红细胞、肥大细胞、嗜碱细胞、树状细胞和T-细胞。H4表达限于这些特定细胞类型的事实提示了H4受体在免疫-炎性应答中的牵连。而且，炎性刺激物、例如干扰素、TNFα和IL-6能够调节其基因表达的事实强化了这种假设。另外，最近已经公布了H4受体在来自患有类风湿性关节炎的患者的人滑膜细胞中被表达。
最近的特异性H4受体配体研究已经有助于界定这种受体的药理性质。这些研究已经证明，若干组胺诱导的嗜曙红细胞应答(例如趋化性、构象改变和CD11b与CD54增量调节)受到H4受体的特异性介导。另外，已经研究了H4受体在肥大细胞中的作用。尽管H4受体活化不诱导肥大细胞脱粒，不过组胺和其他促炎性介质被释放。而且，也已经观察到钙的活动和趋化性的诱导。关于T-淋巴细胞，已经证明IL-16从CD8+T中的释放依赖于H4受体。
在嗜曙红细胞、肥大细胞和T-细胞中观察到的H4受体的各种功能因此提示了这种受体能够在免疫-炎性应答中发挥重要作用。事实上，H4受体拮抗剂已经在腹膜炎、胸膜炎和抓伤的鼠模型中显示活性。另外，在炎性肠疾病的实验模型中已经观察到了体内活性。
因此，预期H4受体拮抗剂能够用于治疗或预防免疫或炎性疾病，包括哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性鼻结膜炎、皮肤变应性疾病(例如特应性皮炎和荨麻疹)、炎性肠疾病、类风湿性关节炎和牛皮癣。
因此，将需要提供新颖的具有高H4受体亲和性的化合物。
发明内容
本发明的一个方面涉及式I化合物
Figure A20068003675600061
其中：
R1代表选自(a)、(b)和(c)的基团：
Figure A20068003675600062
R2代表H或C1-4烷基；
R3代表苯基，其选择性地稠合于5-或6-元芳族、饱和或部分不饱和的环，它可以是碳环的或杂环的，具有1或2个选自N、O和S的杂原子，其中R3可以选择性地被一个或多个取代基R8取代；
R4代表H或C1-4烷基；
R5代表H或C1-4烷基；
R6代表H或C1-4烷基；
R7代表H或C1-4烷基；
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-COR9、-CO2R9、-CONR9R9、-NR9R9、-NHCOR10、-CN、C2-4炔基或-CH2OH，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-COR9、-CO2R9、-CONR9R9、-NR9R9、-NHCOR10、-CN、C2-4炔基和-CH2OH；
R9代表H或C1-4烷基；
R10代表C1-4烷基；
m代表1、2或3；
n代表0或1；而
p代表1或2。
本发明也涉及式I化合物的盐和溶剂化物。
有些式I化合物可以具有引起各种立体异构体的手性中心。本发明涉及每种这些立体异构体及其混合物。
式I化合物表现高H4受体亲和性。因而，本发明的另一方面涉及用在治疗中的通式I化合物
Figure A20068003675600071
其中：
R1代表选自(a)、(b)和(c)的基团：
Figure A20068003675600081
R2代表H或C1-4烷基；
R3代表苯基，其选择性地稠合于5-或6-元芳族、饱和或部分不饱和的环，它可以是碳环的或杂环的，具有1或2个选自N、O和S的杂原子，其中R3可以选择性地被一个或多个取代基R8取代；
R4代表H或C1-4烷基；
R5代表H或C1-4烷基；
R6代表H或C1-4烷基；
R7代表H或C1-4烷基；
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-COR9、-CO2R9、-CONR9R9、-NR9R9、-NHCOR10、-CN、C2-4炔基或-CH2OH，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-COR9、-CO2R9、-CONR9R9、-NR9R9、-NHCOR10、-CN、C2-4炔基和-CH2OH；
R9代表H或C1-4烷基；
R10代表C1-4烷基；
m代表1、2或3；
n代表0或1；而
p代表1或2。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由组胺H4受体介导的疾病。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防免疫或炎性疾病。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自如下的疾病：哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性鼻结膜盐、皮肤变应性疾病、炎性肠疾病、类风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗或预防由组胺H4受体介导的疾病。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗或预防免疫或炎性疾病。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗或预防选自如下的疾病：哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性鼻结膜盐、皮肤变应性疾病、炎性肠疾病、类风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明的另一方面涉及在有此需要的受治疗者、尤其人类中治疗或预防由组胺H4受体介导的疾病的方法，其包括对所述受治疗者给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及在有此需要的受治疗者、尤其人类中治疗或预防免疫或炎性疾病的方法，其包括对所述受治疗者给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及在有此需要的受治疗者、尤其人类中治疗或预防选自如下的疾病的方法：哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性鼻结膜盐、皮肤变应性疾病、炎性肠疾病、类风湿性关节炎和牛皮癣，其包括对所述受治疗者给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及制备如上定义的式I化合物的方法，其包括：
(a)使式II化合物或其盐与式III化合物反应
Figure A20068003675600101
其中R1、R2、R3和n具有上述含义，X1代表卤素；或者
(b)使式IV化合物或其盐与式V化合物反应
Figure A20068003675600102
其中R1、R2、R3和n具有上述含义，X1代表卤素；或者
(c)在一个或多个步骤中将式I化合物转化为另一种式I化合物。
本发明中，术语C1-4烷基表示含有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。它因而包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语C1-2烷基表示甲基和乙基。
C1-4卤代烷基表示用一个或多个卤原子(即氟、氯、溴或碘)代替C1-4烷基的一个或多个氢原子所得基团，卤原子可以是相同或不同的。实例尤其包括三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基和九氟丁基。
C1-4烷氧基表示具有1至4个碳原子的烷氧基，烷基部分具有与前文定义相同的含义。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C1-4烷硫基(即-S-C1-4烷基)表示具有1至4个碳原子的烷硫基，烷基部分具有与前文定义相同的含义。实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
C1-4卤代烷氧基表示用一个或多个卤原子(即氟、氯、溴或碘)代替C1-4烷氧基的一个或多个氢原子所得基团，卤原子可以是相同或不同的。实例尤其包括三氟甲氧基、氟甲氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基和九氟丁氧基。
C2-4炔基表示直链或支链的烷基链，它含有2至4个碳原子，也含有一条或两条叁键。实例尤其包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1，3-丁二炔基。
卤素原子团表示氟、氯、溴或碘。
在式I化合物中，R3代表苯基，选择性地可以稠合于5-或6-元环，该环可以是芳族、饱和或部分不饱和的。苯基所稠合的这个环(“稠合环”)可以是碳环或杂环的，在杂环的情况下它可以含有1或2个独立选自N、O和S的杂原子。而且，当稠合环不是芳族时，一个或多个C环原子可以选择性地氧化生成CO基团。当苯基稠合于具有如上定义特性的碳环时的R3的实例包括萘基、二氢化茚基、四氢萘基、1H-茚基、1-氧代-4H-萘基、1-氧代茚基、3，4-二氢-1-氧代-2H-萘基和1-氧代二氢化茚基。当苯基稠合于具有如上定义特性的杂环时的R3的实例尤其包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、3-二氢苯并噁唑基、2，3-二氢苯并噻唑基、1H-苯并咪唑啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、苯并噁唑基、苯并噁噻唑基、1H-吲唑基、喹喔啉基、1，4-二氢喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、1，4-二氢喹唑啉基、异苯并二氢吡喃基、1H-异苯并吡喃基、4H-苯并吡喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并[c][1，2]二噁烯基(dioxinyl)、4H-苯并[1，3]二噁烯基、3H-苯并[1，2]二氧杂环戊烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、4-氧代-1H-喹唑啉基、4-氧代-1H-喹啉基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基和4-氧杂-2，3-二氢-1H-喹啉基。
表达方式“选择性地被一个或多个……取代”意味着基团可以被一个或多个、优选1、2、3或4个取代基、更优选1或2个取代基取代，只要所述基团具有足够的位置可供被取代。当存在时，这些取代基可以是相同或不同的，它们可以位于任意可用的位置上。
在式I化合物中，R3基团可以选择性地被一个或多个R8基团取代，正如上文提到的。R8基团可以是相同或不同的，并且可以位于R3基团的任意可用位置上，也就是说当R3是稠合于第二个环的苯基时R8可以位于苯基环或稠合环上。
在式(a)的基团R1中，式-NR4R5的氨基取代基可以位于环状胺的任意可用位置上，与环N原子相邻的碳原子除外。
本发明因而涉及如上文定义的式I化合物。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中n是0。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R2代表H或甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R3代表苯基或萘基，它可以选择性地被一个或多个取代基R8取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R3代表苯基，选择性地被一个或多个取代基R8取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN和C2-4炔基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R3代表苯基或萘基，它可以选择性地被一个或多个取代基R8取代；并且
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN和C2-4炔基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R3代表苯基或萘基，它可以选择性地被一个或多个取代基R8取代；
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN和C2-4炔基；并且
n是0。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R3代表苯基，选择性地被一个或多个取代基R8取代；
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN和C2-4炔基；而
n是0。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R3代表苯基，选择性地被一个或多个取代基R8取代；
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基；而
n是0。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)或(b)。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(b)。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(c)。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中m代表1或2。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中p代表2。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中m代表1或2，p代表2。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R4代表H或C1-2烷基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R5代表H或C1-2烷基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R4是H，R5是甲基或乙基，或者R4和R5是H，或者R4和R5是甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R6是H或甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R7是H或甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)或(b)，m代表1或2。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)，m代表1或2。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)，m代表1或2，R4代表H或C1-2烷基，R5代表H或C1-2烷基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(b)，R6代表H或甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(c)，p代表2。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(c)，p代表2和R7是H或甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中：
R1代表(a)、(b)或(c)；
m代表1或2；
p代表2；
R3代表苯基，选择性地被一个或多个取代基R8取代；
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN和C2-4炔基；而n是0。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中：
R1代表(a)或(b)；
m代表1或2；
R3代表苯基，选择性地被一个或多个取代基R8取代；
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN和C2-4炔基；而n是0。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中：
R1代表(a)；
m代表1或2；
R3代表苯基，选择性地被一个或多个取代基R8取代；
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN和C2-4炔基；而n是0。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)或(b)，n是0。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)或(b)，R4是H，R5是甲基或乙基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)或(b)，R4和R5是H。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)或(b)，R4和R5是甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)或(b)，R6是H或甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)或(b)，R3代表苯基或萘基，它可以选择性地被一个或多个取代基R8取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(a)或(b)，R3代表苯基，它可以选择性地被一个或多个取代基R8取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中：
R1代表(a)或(b)；
R3代表苯基或萘基，它可以选择性地被一个或多个取代基R8取代；而
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN和C2-4炔基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中：
R1代表(a)或(b)；
R3代表苯基，选择性地被一个或多个取代基R8取代；
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN和C2-4炔基；而n是0。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(c)，n是0。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(c)，n是1。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(c)，p是2。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(c)，p是1。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(c)，R3代表苯基，选择性地被一个或多个取代基R8取代。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(c)，R7是H或甲基。
在另一种实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中R1代表(c)，R2是H。
此外，本发明涵盖上述特定和优选基团的所有可能组合。
在进一步的实施方式中，本发明涉及选自实施例1至202的式I化合物。
在进一步的实施方式中，本发明涉及根据式I的化合物，它在H4受体结合测定法中，例如实施例203所述，在1μM时、更优选在0.1μM下提供50％以上的H4受体活性抑制作用。
本发明化合物可以含有一个或多个碱性氮，因此可以与有机或无机酸生成盐。这些盐的实例包括：与无机酸的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；和与有机酸的盐，酸例如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、富马酸、草酸、乙酸、马来酸、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸，等等。有些本发明化合物可以含有一个或多个酸性质子，因此它们也可以与碱生成盐。这些盐的实例包括：与无机阳离子的盐，阳离子例如钠、钾、钙、镁、锂、铝、锌等；和与药学上可接受的胺生成的盐，胺例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等。
对于可以使用的盐的类型没有限制，只要它们在用于治疗目的时是药学上可接受的。术语药学上可接受的盐代表这样的盐，根据医学判断，适合用于与人和其他哺乳动物的组织接触，没有过度的毒性、刺激性、变态反应等。药学上可接受的盐是本领域熟知的。
式I化合物的盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间得到，或者可以按照常规方式将式I化合物用足量的所需酸或碱处理，得到盐。利用离子交换树脂进行离子交换，可以转化式I化合物的盐为式I化合物的其他盐。
式I化合物和它们的盐可以在有些物理性质上有所不同，但是出于本发明的目的它们是等价的。式I化合物的所有盐都包括在本发明的范围内。
本发明化合物可以与溶剂生成复合物，它们在这些溶剂中与其反应或者从这些溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物被称为溶剂化物。本文所用的术语溶剂化物表示由溶质(式I化合物或其盐)和溶剂生成的可变化学计量的复合物。溶剂的实例包括药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等。与水的复合物被称为水合物。本发明化合物(或其盐)的溶剂化物包括在本发明的范围内，包括水合物。
有些本发明化合物可以存在若干非立体异构体和/或若干光学异构体。非立体异构体可以借助常规技术分离，例如色谱或分步结晶。光学异构体可以借助常规光学拆分技术拆分得到光学纯的异构体。这种拆分可以针对任意手性合成中间体或者针对通式I产物进行。光学纯的异构体也可以单独地利用对映体特异性合成得到。本发明涵盖所有单独的异构体以及它们的混合物(例如外消旋混合物或非对映体混合物)，无论合成或物理混合得到与否。
式I化合物可以借助下文所述方法得到。正如将为本领域技术人员显而易见的，用于制备既定化合物的确切方法可以因其化学结构而异。而且，在有些下述方法中，可能有必要或者可取地用常规保护基团保护反应性或不稳定的基团，特别是当存在氨基时。这些保护基团的属性和它们的引入或除去工艺是本领域熟知的(例如参见GreeneT.W.和Wuts P.G.M，“Protective Groupsin Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，第3版，1999)。无论何时存在保护基团，都可能需要随后除去所述保护基团的步骤，这是在标准条件中进行的。关于实例，作为氨基官能团的保护基团，可以使用叔丁氧羰基(Boc)或苄基(Bn)，或者氨基可以以2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基的形式被保护。
除非另有规定，在下述方法中不同取代基的含义如上关于式I化合物所述。
一般而言，式I化合物可以如下得到，使式II化合物或其盐与式III化合物反应，如下流程所示：
Figure A20068003675600191
其中R1、R2、R3和n如上关于通式I化合物所述，X1代表卤素，优选氯。式II化合物的氨基取代基通常被保护起来，以避免副产物的生成。
该反应可以如下进行，在适合的温度下进行，例如在70℃与190℃之间的温度，优选在120℃与170℃之间的温度。选择性地，反应可以利用微波照射进行，所采用的微波的瓦特数可以达到这些温度。反应无需溶剂即可进行或者在适合的溶剂中进行，例如乙醇、甲醇或丁醇。当式I化合物中的n是0时，反应可以在一种酸的存在下进行，例如盐酸。
其中n＝0的式I化合物优选地从式II胺的盐、优选盐酸开始得到，反应在适合的溶剂中进行，例如乙醇、甲醇或丁醇。
作为替代选择，其中n＝0的式I化合物可以在钯催化剂(例如包括二乙酸钯)、膦配体(优选2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP))和一种碱(优选叔丁醇钠)的存在下得到。该反应可以在溶剂中进行，例如二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺，优选甲苯。反应可以如下进行，在20℃与120℃之间适合的温度下加热。式II化合物的NH2基团必须被适宜地保护起来，以进行钯-催化的反应。
式II化合物可以如下得到，使式VI化合物与式V化合物反应，如下流程所示：
Figure A20068003675600201
其中R1具有上述含义，X1代表卤素，优选氯。该反应可以如下进行，在一种碱的存在下，包括有机胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-乙基二异丙基胺、二甲基苯胺和二乙基苯胺等等，在适合的溶剂中，例如乙醇、甲醇或丁醇，并且加热，优选地在回流下。式V化合物的氨基取代基通常被保护起来，以进行反应。
式III化合物是可商购的或者可以借助文献所述方法得到。式V和VI化合物是可商购的或者容易从可商购的化合物借助标准工艺得到。
作为替代选择，式I化合物可以如下得到，使式IV化合物或其盐与式V化合物反应，如下流程所示：
Figure A20068003675600211
其中R1、R2、R3和n如上关于通式I化合物所述，X1代表卤素，优选氯。
反应可以如下进行，在一种碱的存在下(包括有机胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-乙基二异丙基胺、二甲基苯胺和二乙基苯胺等等)，在80℃与120℃之间适合的温度下加热，并且在适合的溶剂中(例如乙醇、甲醇或丁醇)进行。
式IV化合物可以如下得到，使式VI化合物与式III化合物反应，如下流程所示：
其中R2、R3和n具有上述含义，X1代表卤素，优选氯。反应可以如下进行，在一种碱的存在下，包括有机胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-乙基二异丙基胺、二甲基苯胺和二乙基苯胺等等，在适合的溶剂中，优选二噁烷，并且加热，优选在回流下。
而且，某些本发明化合物也可以从其他式I化合物开始得到，在所报道的标准实验条件下利用有机化学熟知的反应，在一个或若干步骤中进行官能团的适当的转化反应。
正如前文提到的，本发明化合物显示很高的组胺H4受体亲和性。因此，本发明化合物被预期可用于在哺乳动物、包括人类中治疗或预防由H4受体介导的疾病。
能够用本发明化合物治疗或预防的疾病尤其包括免疫或炎性疾病，例如哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性鼻结膜炎、皮肤变应性疾病(例如特应性皮炎和荨麻疹)、炎性肠疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、类风湿性关节炎和牛皮癣。
测定化合物作用于组胺H4受体的能力的测定法是本领域熟知的。例如，可以采用在实施例203中详细解释的H4受体结合测定法。另一种有用的测定法是表达H4受体的膜GTP[γ-35S]结合测定法。也可以在测量由与H4有关的第二信使介导的任意种类细胞活性的系统中(例如细胞内cAMP水平或Ca2+活动)，用H4受体-表达性细胞进行功能测定法。
就选择活性化合物而言，在由实施例203提供的试验中在1μM测试必须导致活性超过50％抑制率。更优选地，化合物应当在0.1μM表现超过50％的抑制率。
本发明也涉及药物组合物，其包含本发明化合物(或者其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。赋形剂在与组合物其他成分相容和对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
本发明化合物可以以任意药物制剂形式给药，其属性是熟知的，将依赖于活性化合物的属性和其给药的途径。可以采用任意给药途径，例如口服、肠胃外、鼻、眼和局部给药。
口服给药用固体组合物包括片剂、颗粒和胶囊。在任何情况下，制备方法基于活性化合物与赋形剂的简单混合、干法造粒或湿法造粒。这些赋形剂例如可以是稀释剂，例如乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇或磷酸氢钙；粘合剂，例如淀粉、明胶或聚维酮；崩解剂，例如羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以另外利用已知技术涂以适合的赋形剂，目的是延缓它们在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供持续更长时间的作用，或者仅仅提高它们的感官性质或它们的稳定性。活性化合物也可以使用天然或合成成膜剂涂在惰性颗粒上。软明胶胶囊也是可能的，在其中活性化合物与水或油性介质混合，例如椰子油、矿物油或橄榄油。
用于加入水制备口服悬液的粉末和颗粒可以如下得到，混合活性化合物与分散剂或湿润剂；悬浮剂和防腐剂。也可以加入其他赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
口服给药用液体形式包括乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂，其中含有常用的惰性稀释剂，例如纯净水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(macrogol)和丙二醇。所述组合物也可以含有助剂，例如湿润剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂和缓冲剂。
根据本发明的肠胃外给药用可注射制剂包含无菌的溶液、悬液或乳液，水性或非水性溶剂例如丙二醇、聚乙二醇或植物油。这些组合物也可以含有助剂，例如湿润剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。它们可以被任意已知方法灭菌或者被制成无菌固体组合物，在使用前溶解在水或任意其他无菌的可注射介质中。也有可能从无菌的原料开始，在整个制备过程中都使它们保持在这些条件下。
本发明化合物也可以被配制供局部应用，用于治疗发生在可通过这种途径接近的区域或器官中的病变，例如眼睛、皮肤和肠道。这些制剂包括霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液和贴剂，其中化合物被分散或溶解在适合的赋形剂中。
就鼻部给药或吸入而言，化合物可以被配制成气雾剂，可以适宜地使用适合的推进剂释放。
服用剂量和频率将依赖于所要治疗的疾病的属性与严重性、患者的一般条件与体重以及所给予的特定化合物和给药途径等等因素。适合的剂量范围的代表性实例为约0.01mg/Kg至约100mg/Kg每天，其可以以单一剂量或分开的剂量给予。
借助下列实施例阐述本发明。
具体实施方案
在实施例中使用下列缩写：
AcN：乙腈
AcOEt：乙酸乙酯
BINAP：2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘
n-BuOH：1-丁醇
DIEA：N，N-乙基二异丙基胺
EtI：乙基碘
Et3N：三乙胺
EtOH：乙醇
MeI：甲基碘
MeOH：甲醇
NatBuO：叔丁醇钠
Pd(OAc)2：二乙酸钯
THF：四氢呋喃
tR：保留时间
LC-MS：液相色谱-质谱
利用下列色谱方法进行LC-MS：
方法1：柱子X-Terra，MS C18 5μm(100mm×2.1mm)，温度：30℃，流速：0.35mL/min，洗脱剂：A＝AcN，B＝NH4HCO3 10mM，梯度：0min 10％A；10min 90％A；15min 90％A；15.01min 10％A。
方法2：柱子X-bridge，MS C18 2.5μm(50mm×2.1mm)，温度：50℃，流速：0.50mL/min，洗脱剂：A＝NH4HCO3 10mM，B＝AcN，C＝H2O，梯度：0min 10％A，10％B；4min 10％A，85％B；4.75min10％A，85％B；4.76min 10％A，10％B。
方法3：柱子X-bridge，MS C18 2.5μm(50mm×2.1mm)，温度：30℃，流速：0.35mL/min，洗脱剂：A＝AcN，B＝0.1％HCO2H，梯度：0min 10％A；10min 90％A；15min 90％A；15.01min 10％A。
参照例1
2-氨基-4-氯-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶在氩气氛下，向2-氨基-4，6-二氯嘧啶(3g，0,018mmol)与DIEA(4.8mL，0.028mmol)的EtOH(18mL)溶液加入1-甲基高哌嗪(2.3mL，0.018mmol)，将所得混合物在回流下搅拌3小时。使其冷却至室温，过滤所得固体，在真空下干燥18h，得到2.33g标题化合物(收率：53％)。
                参照例2-4
遵循与参照例1相似的工艺，但是在每种情况下使用相应的原料，得到下列化合物：
参照例 名称 原料   方法(LC-MS)   tR(min)   m/z(MH+)
2   2-氨基-4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶   2-氨基-4，6-二氯嘧啶和1-甲基哌嗪 - - -
3   叔丁基4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯   2-氨基-4，6-二氯嘧啶和1-(叔丁氧羰基)哌嗪 1 7.17 314
4   叔丁基4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸酯   2-氨基-4，6-二氟嘧啶和1-(叔丁氧羰基)高哌嗪 1 6.80 328
                    参照例5
叔丁基甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯
(a)叔丁基[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸酯
向在0℃下冷却的(3R)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺(10g，52.55mmol)的115mL CH2Cl2溶液中加入二碳酸二叔丁酯(11.6g，53.07mmol)的15mL CH2Cl2溶液。将所得溶液在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，粗产物经过硅胶色谱处理，使用递增极性的己烷/AcOEt混合物作为洗脱剂，得到14.5g标题化合物(收率：95％)。
LC-MS(方法1)：tR＝9.55min；m/z＝291(MH+)。
(b)标题化合物
将如上所得化合物(14.5g，50.14mmol)、Pd/C(10％，50％水)(3g)与甲酸铵(12.7g，200.5mmol)在MeOH(390mL)与水(45mL)混合物中的溶液在回流下加热5小时。通过C盐过滤反应物，用AcOEt和MeOH洗涤滤液。蒸发溶剂至干，得到10.6g标题化合物，为油状物(收率：100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.38(s，9H)，1.72(m，1H)，1.96(m，1H)，2.53(s，NH)，2.80(s，3H)，2.87(m，1H)，2.93(m，1H)，3.11(m，2H)，4.58(m，1H)。
                   参照例6
叔丁基氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸酯
(a)叔丁基[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基甲酸酯
遵循与参照例5a节所述相似的工艺，但是使用1-(二苯基甲基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺代替(3R)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺，得到所需化合物，收率73％。
LC-MS(方法1)：tR＝10.14min；m/z＝353(MH+)。
(b)标题化合物
将如上所得化合物(6.18g，17.53mmol)在60mL MeOH与15mL AcOEt中的溶液用氩净化。加入Pd/C(10％，50％水)(929mg)，然后将溶液再次用氩净化，在H2气氛下搅拌18小时。通过C盐过滤反应物，用AcOEt和MeOH洗涤滤液。蒸发溶剂至干，得到5.66g标题化合物以及一当量二苯基甲烷的混合物，直接进一步使用。
1H NMR(300MHz，CD3O3)δ：1.44(s，9H)，2.88(s，3H)，3.56(m，2H)，3.71(m，2H)，4.75(m，1H)。
                    参照例7
叔丁基氮杂环丁烷-3-基(乙基)氨基甲酸酯
(a)叔丁基[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸酯
遵循与参照例5a节所述相似的工艺，但是使用1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-胺代替(3R)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺，得到标题化合物，收率61％。
LC-MS(方法1)：tR＝9.07min；m/z＝339(MH+)。
(b)叔丁基[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酸酯向在0℃下冷却的55％NaH(985mg，22.5mmol)、THF(40mL)与EtI(2.34mL，28.7mmol)的悬液加入如上所得化合物(6.9g，20.5mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18h。然后加入另外的55％NaH(500mg，11.45mmol)和EtI(1.3mL，16.2mmol)，在室温下搅拌18h。加入几滴水，使混合物在AcOEt与水之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。粗产物经过硅胶色谱处理，使用递增极性的己烷/AcOEt混合物作为洗脱剂，得到5.13g所需化合物(收率：68％)。
LC-MS(方法1)：tR＝10.78min；m/z＝367(MH+)。
(c)标题化合物
遵循与参照例6b节所述相似的工艺，但是使用叔丁基[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酸酯代替叔丁基[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基甲酸酯，得到标题化合物，收率100％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)：1.11(t，J＝7.04Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.81(s，NH)，3.30(q，J＝7.04Hz，2H)，3.67(m，2H)，3.73(m，2H)，4.69(m，1H)。
                    参照例8
叔丁基[(3R)-1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲基氨
                    基甲酸酯
在氩气氛下，向2-氨基-4，6-二氯嘧啶(1g，6.09mmol)与DIEA(1.6mL，9.1mmol)的EtOH(8mL)溶液加入参照例5所得化合物(1.2g，6.09mmol)，将所得混合物在回流下搅拌3小时。使其冷却至室温，过滤所得固体，浓缩母液至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷/AcOEt混合物作为洗脱剂，得到1.04g标题化合物(收率：52％)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.12min；m/z＝328(MH+)。
                参照例9-17
遵循与参照例8所述相似的工艺，但是在每种情况下使用相应的原料，得到下列化合物：
参照例 名称 原料   方法(LC-MS)   tR(min)   m/z(MH+)
9   叔丁基[1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸酯 叔丁基甲基[吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯 1 7.06 328
10   叔丁基[(3R)-1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯 叔丁基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯 1 6.14 314
11   叔丁基[1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基甲酸酯 参照例6 2 2.46 314
12   叔丁基[1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙基氨基甲酸酯 参照例7 2 2.59 328
13   4-氯-6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺 N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 1 4.35 242
14   叔丁基[1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯   叔丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯 1 6.87 328
15   叔丁基[1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯   叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯 1 6.81 328
16   叔丁基6-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-羧酸酯   叔丁基八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-羧酸酯   2   2.73   354
17   4-氯-6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-胺   (3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 1 4.64 242
                    参照例18
叔丁基[(3S)-1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲
                    酸酯
遵循与参照例8所述相似的工艺，但是使用相应的(S)-对映体作为原料，它是遵循与参照例5相似的工艺得到的，得到所需化合物，收率76％。
LC-MS(方法1)：tR＝7.19min；m/z＝328(MH+)。
                    参照例19
叔丁基{(3R)-1-[2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氯嘧啶-4-基]
            吡咯烷-3-基}氨基甲酸酯
(a)4，6-二氯-2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶
在Dean-Stark中，将2-氨基-4，6-二氯嘧啶(10g，60.9mmol)、丙酮基丙酮(13.9g，121mmol)与对-甲苯磺酸(116mg，0.6mmol)的甲苯(300mL)溶液在回流下加热6小时。使其冷却至室温，过滤所得固体，用饱和NaHCO3溶液洗涤滤液。分离各相，水相用AcOEt萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，然后浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷/AcOEt混合物作为洗脱剂，得到11.2g标题化合物(收率：76％)。
(b)标题化合物
在氩气氛下，向如上所得化合物(3.17g，13.09mmol)与叔丁基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(2.2g，11.9mmol)的EtOH(40mL)溶液加入DIEA(3.4mL，19.5mmol)，将所得混合物在回流下搅拌6小时。使其冷却至室温，然后浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷/AcOEt混合物作为洗脱剂，得到4.33g标题化合物(收率：100％)。
LC-MS(方法1)：tR＝10.47min；m/z＝392(MH+)。
                    参照例20-22
遵循与参照例19所述相似的工艺，但是使用适当的原料代替叔丁基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯，得到下列化合物：
  参照例   名称   原料   方法(LC-MS)   tR(min)   m/z(MH+)
20   叔丁基4-[6-氯-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)嘧啶-4-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸酯 1-(叔丁氧羰基)高哌凑 1 10.50 406
21   4-氯-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶 1-甲基哌嗪 1 8.65 306
22   1-[6-氯-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)嘧啶-4-基]-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷 1-甲基高哌嗪 1 8.66 320
                   参照例23
叔丁基{(3R)-1-[2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氯嘧啶-4-
           基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸酯
向55％NaH(480mg，10mmol)的DMF(12mL)悬液加入参照例19所得化合物(2g，6.27mmol)，将所得混合物在室温下搅拌45min。然后加入MeI(1.17mL，18.8mmol)，在室温下搅拌18小时。加入几滴水，蒸发溶剂至干，使残余物在AcOEt与0.2M NaHCO3溶液之间分配。分离有机相，经Na2SO4干燥，然后浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的己烷/AcOEt混合物作为洗脱剂，得到1.26g标题化合物(收率：52％)。
LC-MS(方法1)：tR＝10.87min；m/z＝406(MH+)。
                参照例24
叔丁基{(3R)-1-[2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氯嘧啶-4-
         基]吡咯烷-3-基}乙基氨基甲酸酯
遵循与参照例23所述相似的工艺，但是使用EtI代替MeI，得到所需化合物(收率：61％)。
LC-MS(方法1)：tR＝11.39min；m/z＝420(MH+)。
                参照例25
            2-氨基-6-氯-4-苯基氨基嘧啶
在氩气氛下，向2-氨基-4，6-二氯嘧啶(6g，26.8mmol)与DIEA(5.1mL，29.2mmol)的二噁烷(32mL)溶液加入苯胺(2.45g，26.8mmol)，将所得混合物在回流下搅拌18小时。蒸发溶剂，使残余物在AcOEt与0.2M NaHCO3溶液之间分配。分离各相，有机相经Na2SO4干燥，然后浓缩至干，得到4.3g标题化合物(收率：79％)。
LC-MS(方法1)：tR＝5.98min；m/z＝221(MH+)。
                 实施例1
2-氨基-4-苯基氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶
将参照例1所得化合物(150mg，0.62mmol)在二噁烷/HCl(g)溶液(3mL)中的混合物在室温下搅拌15min。浓缩至干，将所得残余物悬浮在EtOH(4mL)中。加入苯胺(0.085mL，0.93mmol)，将混合物在回流下搅拌过夜。使混合物冷却，蒸发溶剂，使残余物在AcOEt与饱和NaHCO3溶液之间分配。分离各相，有机相经Na2SO4干燥，然后浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的CHCl3/MeOH混合物作为洗脱剂，得到108mg标题化合物(收率：29％)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.80min；m/z＝299(MH+)。
                 实施例2
      2-氨基-4-苯基氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶
遵循与实施例1所述相似的工艺，但是使用参照例2所得化合物，得到所需化合物(收率：46％)。
LC-MS(方法1)：tR＝6.03min；m/z＝285(MH+).
                  实施例3
2-氨基-4-苄基氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶
将参照例1所得化合物(150mg，0.60mmol)在苄基胺(0.5mL)中的混合物用170℃多态微波照射40min。浓缩至干，所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的AcOEt/MeOH混合物洗脱，得到140mg标题化合物(收率：74％)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.77min；m/z＝313(MH+).
                   实施例4-6
遵循与实施例3所述相似的工艺，但是在每种情况下使用相应的原料，得到下列化合物：
  实施例   名称   原料   方法(LC-MS)   tR(min)   m/z(MH+)
4   2-氨基-4-苄基氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶   参照例2和苄基胺 1 5.24 299
5   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-((1R)-1-苯基乙基氨基)嘧啶   参照例1和(R)-(+)-α-甲基苄基胺 1 5.48 327
6   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-((1S)-1-苯基乙基氨基)嘧啶   参照例1和(S)-(-)-α-甲基苄基胺 1 5.46 327
                    实施例7
2-氨基-4-(4-氯苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)
                    嘧啶
将参照例1所得化合物(70mg，0.28mmol)在二噁烷/HCl(g)溶液(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌15min。浓缩至干，将所得残余物悬浮在EtOH(4mL)中。加入4-氯苯胺(138mg，0.84mmol)，将混合物用125℃多态微波照射40min。蒸发溶剂，将残余物溶于AcOEt，用0.5N NaOH溶液洗涤两次。有机相经无水Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，使用递增极性的CHCl3/MeOH混合物作为洗脱剂，得到32mg标题化合物(收率：34％)。
LC-MS(方法1)：tR＝6.02min；m/z＝333(MH+)。
                实施例8-112
遵循与实施例7所述相似的工艺，但是在每种情况下使用相应的原料，得到下列化合物：
实施例 名称 原料   方法(LC-MS)   tR(min)   m/z(MH+)
8   2-氨基-4-(4-甲基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和对-甲苯胺 1 5.60 313
9   2-氨基-4-(3-甲基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和间-甲苯胺 1 5.60 313
10   2-氨基-4-(2-甲基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和邻-甲苯胺 1 5.30 313
11   2-氨基-4-(2，4-二甲基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和2，4-二甲基苯胺 1 5.86 327
12   2-氨基-4-(2-羟基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶   参照例1和2-氨基苯酚   1   4.75   315
13   2-氨基-4-(3-氟苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶   参照例1和3-氯苯胺   1   6.22   333
14   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶 参照例1和对-茴香胺 1 5.11 329
15   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)4-(3-甲氧基苯基氨基)嘧啶 参照例1和间-茴香胺 1 5.32 329
16   2-氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和4-氟-2-甲基苯胺 1 5.70 331
17   2-氨基-4-(3-溴苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶   参照例1和3-溴苯胺   1   6.17   379
18   2-氨基-4-(3-氟苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和3-氟苯胺 1 5.43 317
19   2-氨基-4-(4-氟苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和4-氟苯胺 1 5.32 317
20   2-氨基-4-(1H-吲哚-6-基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和6-氨基吲哚 1 5.26 338
21   2-氨基-4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和3，4-亚甲二氧基苯胺 1 4.83 343
22   2-氨基-4-(3，4-二氯苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和3，4-二氯苯胺 1 7.07 367
23   2-氨基-4-(苯并[b]噻吩-5-基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和5-氨基苯并噻吩 1 6.13 355
24   2-氨基-4-(3-(甲硫基)苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和3-(甲硫基)苯胺 1 5.87 345
25   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2，4-二氟苯基氨基)嘧啶 参照例1和2，4-二氟苯胺 1 5.38 335
26   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)嘧啶 参照例1和4-三氟甲氧基苯胺 1 6.94 383
27   2-氨基-4-(联苯-3-基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶   参照例1和联苯-3-基胺   1   7.17   375
28   2-氨基-4-(1H-吲哚-7-基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶   参照例1和7-氨基吲哚   1   5.51   338
29   2-氨基-4-(二氢化茚-5-基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和5-氨基二氢化茚 1 6.31 339
30   2-氨基-4-(4-羟基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和4-氨基苯酚 1 3.77 315
31   2-氨基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和5-氨基吲唑 1 3.76 339
32   2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和5-氨基吲哚 1 4.72 338
33   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-甲基-4-甲氧基苯基氨基)嘧啶 参照例1和4-甲氧基-2-甲基苯胺 1 5.35 343
34   4-(3-乙酰基苯基氨基)-2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和3-氨基苯乙酮 1 4.94 341
35   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(萘-2-基氨基)嘧啶 参照例1和2-萘基胺 1 6.48 349
36   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-[3，5-双(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶   参照例1和3，5-双(三氟甲基)苯胺 1 8.20 435
37   2-氨基-4-(3-羟基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶   参照例1和3-氨基苯酚   1   4.15   315
38   2-氨基-4-(3，5-二氯苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-嘧啶   参照例1和3，5-二氯苯胺   1   7.41   367
39   2-氨基-4-(3-乙酰氨基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和3-氨基乙酰苯胺 1 4.11 356
40   2-氨基-4-(3-氰基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和3-氰基苯胺 1 5.26 324
41   2-氨基-4-(3-羟基甲基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和3-氨基苄基醇 1 4.11 329
42   2-氨基-4-(2-氟苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和2-氟苯胺 1 5.31 317
43   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)嘧啶 参照例1和3-(三氟甲氧基)苯胺 1 6.91 383
44   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(苯基氨基)嘧啶盐酸盐 参照例4和苯胺 1 4.32 285
45   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3-氟苯基氨基)嘧啶   参照例4和3-氟苯胺   1   4.81   303
46   2-氨基-4-(3-氯苯基氨基)-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例4和3-氯笨胺 1 5.36 319
47   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3-甲苯基氨基)嘧啶   参照例4和3-甲基苯胺 1 4.9 299
48   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-甲苯基氨基)嘧啶   参照例4和2-甲基苯胺 1 4.5 299
49   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3-羟基苯基氨基)嘧啶 参照例4和3-氨基苯酚 1 3.36 301
50   2-氨基-4-(3-氟-4-氟苯基氨基)-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例4和3-氯-4-氟苯胺 1 5.51 337
51   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-氟苯基氨基)嘧啶 参照例4和4-氟苯胺 1 4.58 303
52   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3-甲氧基苯基氨基)嘧啶 参照例4和3-甲氧基苯胺 1 4.58 315
53   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶 参照例4和3，5-二氯苯胺 1 6.47 353
54   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶   参照例4和3，4-二氟苯胺   1   5.06   321
55   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)嘧啶 参照例4和4-氟-3-甲基苯胺 1 5.06 317
56   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2，3，4-三氟苯基氨基)嘧啶   参照例20和2，3，4-三氟苯胺   1   5.37   339
57   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3，4，5-三氟苯基氨基)嘧啶   参照例20和3，4，5-三氟苯胺   1   5.93   339
58   2-氨基-4-(5-氯-2-氟苯基氨基)-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶   参照例20和5-氟-2-氟苯胺   1   5.54   337
59   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2，5-二氟苯基氨基)嘧啶   参照例20和2，5-二氟苯胺   1   5.03   321
60   2-氨基-4-(2-氯苯基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶   参照例21和2-氟苯胺   1   5.83   319
61   2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(1-萘基氨基)嘧啶   参照例21和1-萘基胺   1   5.94   335
62   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3-氟-2-甲基苯基氨基)嘧啶 参照例1和3-氟-2-甲基苯胺 1 5.78 331
63   2-氨基-4-(3，4-二氟苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和3，4-二氟苯胺 1 5.86 335
64   2-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例1和3-氯-4-氟苯胺 1 6.27 351
65   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3，4，5-三氟苯基氨基)嘧啶 参照例1和3，4，5-三氟苯胺 1 6.83 353
66   2-氨基-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例22和2-氟-3-三氟甲基苯胺 1 6.98 385
67   2-氨基-4-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例22和5-氟-2-甲基苯胺 1 6.05 331
68   2-氨基-4-(2，5-二氟苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶   参照例22和2，5-二氟苯胺   1   6.13   335
69   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2，4，5-三氟苯基氨基)嘧啶 参照例22和2，4，5-三氟苯胺 1 6.33 353
70   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2，3，4-三氟苯基氨基)嘧啶 参照例22和2，3，4-三氟苯胺 1 6.13 353
71   2-氨基-4-(4-氟苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)嘧啶   参照例3和4-氟苯胺 1 4.53 289
72   2-氨基-4-(3-氟苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)嘧啶   参照例3和3-氟苯胺 1 4.74 289
73   2-氨基-4-(3-氯苯基氨基)-6-(哌嗪-1-基)嘧啶   参照例3和3-氯苯胺 1 5.51 305
74   2-氨基-4-(2，3-二氟苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶   参照例22和2，3-二氟苯胺 1 5.62 335
75   2-氨基-4-(4-氟苯基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶 参照例2和4-氟苯胺 1 5.51 303
76   2-氨基-4-(3-氟苯基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶 参照例2和3-氟苯胺 1 5.73 303
77   2-氨基-4-(3-氯苯基氨基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶 参照例2和3-氯苯胺 1 6.28 319
78   2-氨基-4-(2，4-二氟苯基氨基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶   参照例11和2，4-二氟苯胺   1   5.08   307
79   2-氨基-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶 参照例11和3-三氟甲基苯胺 1 6.26 339
80   2-氨基-4-(2-氟苯基氨基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶 参照例11和2-氟苯胺 1 4.88 289
81   2-氨基-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-6-((3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶 参照例8和4-氟-3-甲基苯胺 1 5.65 317
82   2-氨基-4-(3-乙基苯基氨基)-6-((3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶   参照例8和3-乙基苯胺   1   6.04   313
83   2-氨基-6-((3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(3，4，5-三氟苯基氨基)嘧啶 参照例8和3，4，5-三氟苯胺 1 6.22 339
84   6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-N4-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例11和3，4，5-三氟苯胺 1 4.79 303
85   N4-(3-氟-4-氟苯基)-6-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例18和3-氯-4-氟苯胺 1 5.96 337
86   N4-(3-氯苯基)-6-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)嘧啶-2，4-二胺 参照例16和3-氯苯胺 1 6.22 345
87   N4-(3-氯-4-氟苯基)-6-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)嘧啶-2，4-二胺 参照例16和3-氟-4-氟苯胺 1 6.40 363
88   N4-(3-甲基苯基)-6-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)嘧啶-2，4-二胺   参照例16和间-甲苯胺 1 5.89 325
89   N4-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)嘧啶-2，4-二胺 参照例16和4-氟-3-甲基苯胺 1 6.09 343
90   6-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N4-间-甲苯基嘧啶-2，4-二胺   参照例18和间-甲苯胺 1 5.46 299
91   N4-(3，4-二氟苯基)-6-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例18和3，4-二氟苯胺 2 2.23 321
92   N4-(3-三氟甲基苯基)-6-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例18和3-三氟甲基苯胺 2 2.39 353
93   3-[2-氨基-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基苯酚 参照例8和3-氨基-2-甲基苯酚 2 2.03 315
94   N4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例8和4-氟-3-甲氧基苯胺 2 2.14 333
95   N4-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例8和2，4-二氟-3-甲氧基苯胺 2 2.25 351
96   N4-(2-氟苯基)-6-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例18和2-氟苯胺 1 4.95 303
97   N4-(3-氟苯基)-6-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例18和3-氟苯胺 1 5.25 303
98   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-间-甲苯基嘧啶-2，4-二胺   参照例10和间-甲苯胺 1 5.17 285
99   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例10和3-氯-4-氟苯胺 2 2.22 323
100   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例10和2-氟苯胺 2 2.01 289
101   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例10和4-氟-3-甲基苯胺 1 5.39 303
102   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例10和3，4-二氟苯胺   1   5.30   307
103   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(3-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例10和3-氟苯胺 1 5.04 289
104   3-[2-氨基-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]苯酚   参照例11和3-氨基苯酚 1 3.98 287
105   N4-(3-甲氧基苯基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺 参照例11和3-甲氧基苯胺 1 5.03 301
106   6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-N4-萘-2-基嘧啶-2，4-二胺 参照例11和萘-2-基胺 1 6.16 321
107   3-[2-氨基-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]苄腈   参照例11和3-氨基苄腈 1 4.98 296
108   N4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺 参照例11和4-氟-3-甲氧基苯胺 1 5.23 319
109   5-[2-氨基-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-2-氟-苄腈   参照例11和5-氨基-2-氟苄腈   1   5.34   314
110   N4-(3-乙基苯基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺   参照例11和4-乙基苯胺 1 6.03 299
111   N4-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺   参照例11和2，4-二氟-3-甲氧基苯胺 1 5.71 337
112*   N4-(2，3-二氟苯基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-2，4-二胺   参照例11和2，3-二氟苯胺   1   4.30   307
*该反应是在BuOH代替EtOH中进行的。
                实施例113-140
遵循与实施例7所述相似的工艺，但是在每种情况下使用相应的原料，并且用140℃多态微波照射50min，得到下列化合物：
实施例 名称 原料   方法(LC-MS)   tR(min) m/z
113   2-氨基-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-4-(2-甲苯基氨基)嘧啶 参照例11和2-甲基苯胺 1 5.17 285
114   2-氨基-4-(3-氟-2-氟苯基氨基)-6-((3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶 参照例8和3-氯-2-氟苯胺 1 5.84 337
115   2-氨基-4-(2，3-二氟苯基氨基)-6-((3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶 参照例8和2，3-二氟苯胺 1 5.27 321
116   2-氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-6-((3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶 参照例8和4-氟-2-甲基苯胺 1 5.32 317
117   2-氨基-4-(3-氯-2-甲基苯基氨基)-6-((3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶 参照例8和3-氯-2-甲基苯胺 1 5.88 333
118   2-氨基-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-6-((3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶 参照例8和2-氯-4-氟苯胺 1 5.58 337
119   N4-(3-氯-2-氟苯基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺 参照例11和3-氯-2-氟苯胺 1 4.98 323
120   N4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺 参照例11和3-氟-2-甲基苯胺 1 5.30 303
121   6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-N4-(2，3，4-三氟苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例11和2，3，4-三氟苯胺   1   4.65   325
122   N4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺 参照例11和4-氟-2-甲基苯胺 1 5.20 303
123   N4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2，4-二胺 参照例11和2-氯-4-氟苯胺 1 4.60 323
124   6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(2，3，4-三氟苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例8和2，3，4-三氟苯胺 1 5.60 339
125   N4-(2，3-二氯苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例8和2，3-二氯苯胺 1 6.28 353
126   N4-(2，3-二甲基苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例8和2，3-二甲基苯胺 1 5.59 313
127   6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-间-甲苯基-嘧啶-2，4-二胺   参照例17和间-甲苯胺 2 2.34 313
128   N4-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例17和3-氯-4-氟苯胺 2 2.44 351
129   N4-(3，4-二氟苯基)-6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例17和3，4-二氟苯胺 2 2.35 335
130   N4-(4-氟-3-甲基苯基)-6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例17和4-氟-3-甲基苯胺 2 2.38 331
131   N4-(3-氯-2-氟苯基)-6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例17和3-氯-2-氟苯胺 2 2.44 351
132   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(3-乙炔基苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例10和3-乙炔基苯胺   2   2.13   295
133   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(3，4，5-三氟苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例10和3，4，5-三氟苯胺 2 2.26 325
134   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(4-氟-2-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例10和4-氟-2-甲基苯胺 2 2.10 303
135   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例10和3-三氟甲基苯胺 2 2.29 329
136   6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺 参照例17和苯胺 1 5.68 299
137   6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例17和4-氟苯胺 1 5.89 317
138   N4-(3-氯苯基)-6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例17和3-氯苯胺 2 2.42 333
139   6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(2-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例17和2-氟苯胺 2 2.24 317
140   6-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(3-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例17和3-氟苯胺   2   2.30   317
                    实施例141
2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3-三氟甲基苯
                    基氨基)嘧啶
                    实施例142
2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(3-三氟甲基苯基氨基)
                    嘧啶
遵循与实施例7所述相似的工艺，但是使用3-三氟甲基苯胺代替4-氯苯胺，得到实施例141(LC-MS(方法1)：tR＝6.72min；m/z＝367(MH+))，收率24.0％，和实施例142(LC-MS(方法1)：tR＝6.15min；m/z＝353(MH+))，收率10.2％。
                实施例143
6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺
将参照例8所得化合物(100mg，0.305mmol)在二噁烷/HCl(g)溶液(3mL)中的混合物在室温下搅拌15min。浓缩至干，将所得残余物悬浮在EtOH(4mL)中。加入苯胺(0.084mL，0.91mmol)，将混合物用120℃多态微波照射30min。使其冷却，加入1mL NH3(g)的MeOH溶液。蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(Biotage cartridge SiFlash)，使用递增极性的AcOEt/MeOH/NH3混合物作为洗脱剂，得到86mg标题化合物(收率：92％)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.59min；m/z＝285(MH+)。
                实施例144-182
遵循与实施例143所述相似的工艺，但是在每种情况下使用相应的原料，得到下列化合物：
实施例 名称 原料   方法(LC-MS)   tR(min)   m/z(MH+)
144   N4-(3-氯苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例8和3-氯苯胺   1   5.52   319
145   N4-(4-氟苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例8和4-氟苯胺   1   4.79   303
146   N4-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例8和3-氯-4-氟苯胺   1   5.70   337
147   6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(2-萘基)嘧啶-2，4-二胺   参照例8和2-萘基胺   1   5.96   335
148   N4-(3-氟苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例8和3-氟苯胺   1   5.14   303
149   6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(3-三氟甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例8和3-(三氟甲基)苯胺 1 6.17 353
150   N4-(3，4-二氟苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例8和3，4-二氟苯胺   1   5.47   321
151   N4-(3-乙炔基苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例8和3-乙炔基苯胺   1   5.43   309
152   3-({2-氨基-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基)氨基)苯酚   参照例8和3-氨基苯酚   1   3.87   301
153   N4-(3-甲氧基苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例8和3-甲氧基苯胺   1   4.91   315
154   6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺   参照例9和苯胺 1 4.44 285
155   6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺 参照例11和苯胺 1 4.68 271
156   N4-(4-氟苯基)-6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例11和4-氟苯胺 1 4.88 289
157   N4-(3-氯苯基)-6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例11和3-氯苯胺 1 5.40 305
158   N4-(3-氯-4-氟苯基)-6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例11和3-氯-4-氟苯胺 1 5.68 323
159   6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例11和3-甲基苯胺   1   5.20   285
160   N4-(3，4-二氟苯基)-6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例11和3，4-二氟苯胺   1   5.22   307
161   N4-(3-氟苯基)-6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例11和3-氟苯胺   1   5.00   289
162   N4-(3-乙炔基苯基)-6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例11和3-乙炔基苯胺   1   5.27   295
163   N4-(4-氟-3-甲基苯基)-6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例11和4-氟-3-甲基苯胺 1 5.40 303
164   6-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例12和4-氟苯胺   1   5.40   303
165   6-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺   参照例12和苯胺   1   5.11   285
166   N4-(3-氯苯基)-6-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例12和3-氟苯胺   1   5.86   319
167   N4-(3-氯-4-氟苯基)-6-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例12和3-氯-4-氟苯胺 1 6.10 337
168   6-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例12和3-甲基苯胺 1 5.64 299
169   N4-(3，4-二氟苯基)-6-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例12和3，4-二氟苯胺 1 5.72 321
170   6-[3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(3-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例12和3-氟苯胺 1 5.57 303
171   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例10和4-氟苯胺 1 4.47 289
172   6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-(3-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺 参照例10和3-氯苯胺 1 5.36 305
173   6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺   参照例13和苯胺 1 5.45 299
174   6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例13和4-氟苯胺   1   5.36   317
175   N4-(3-氯苯基)-6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例13和3-氯苯胺   1   6.38   333
176   6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺 参照例16和苯胺 1 5.10 311
177   N4-(4-氟苯基)-6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)嘧啶-2，4-二胺   参照例16和4-氟苯胺   1   5.33   329
178   6-(4-氨基哌啶-1-基)-N4-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例15和4-氟苯胺 1 4.70 303
179   6-(3-氨基哌啶-1-基)-N4-(4-氟苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例14和4-氟苯胺 1 5.12 303
180   6-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺 参照例18和苯胺 1 4.66 285
181   N4-(4-氟苯基)-6-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例18和4-氟苯胺 1 4.84 303
182   N4-(3-氯苯基)-6-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例18和3-氯苯胺 1 5.55 319
                 实施例183
N4-苄基-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
向压力试管引入参照例8所得化合物(150mg，0.458mmol)和苄基胺(1mL)，将混合物在150℃下加热18小时。过滤反应物，蒸发滤液至干。所得粗产物经过反相色谱纯化(制备型HPLC)，使用AcN/NH4HCO3 75mM混合物作为洗脱剂，得到102mg叔丁基{(3R)-1-[2-氨基-6-(苄基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸酯。然后，向90mg这种中间体加入4M二噁烷/HCl(g)溶液(2mL)，将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，使残余物在CH2Cl2与0.5N NaOH溶液之间分配。分离各相，有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到30mg标题化合物(收率：46％)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.74min；m/z＝299(MH+)。
                实施例184-186
遵循与实施例183所述相似的工艺，但是在每种情况下使用相应的原料，得到下列化合物：
实施例 名称 原料   方法(LC-MS)   tR(min)   m/z(MH+)
184   N4-苄基-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺 参照例9和苄基胺 1 4.84 299
185   2-氨基-4-((1S)-1-苯基乙基氨基)-6-(哌嗪-1-基)嘧啶   参照例3和(S)-(-)-α-甲基苄基胺 1 4.62 299
186   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-((1S)-1-苯基乙基氨基)嘧啶   参照例4和(S)-(-)-α-甲基苄基胺 1 4.69 313
                实施例187
N4-(2-氟苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺
(a)叔丁基{(3R)-1-[2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-6-(2-氟-苯基氨基)嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸酯
向Schlenk烧瓶引入参照例23所得化合物(150mg，0.38mmol)、甲苯(2mL)、BINAP(9.48mg，0.0152mmol)、NatBuO(91.5mg，0.95mmol)、Pd(OAc)2(3.41mg，0.0152mmol)和2-氟苯胺(0.073mL，0.76mmol)。烧瓶经过氩/真空循环三次，将所得混合物在105℃下加热18小时。通过C盐过滤反应物，蒸发滤液至干。所得粗产物经过硅胶色谱处理(Biotage cartridge Si Flash)，使用递增极性的己烷/AcOEt混合物作为洗脱剂，得到84mg所需化合物，为油。
(b)叔丁基{(3R)-1-[2-氨基-6-(2-氟-苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸酯
向压力试管引入如上所得化合物以及EtOH(2mL)、H2O(1mL)、盐酸羟胺(121mg，1.75mmol)和Et3N(0.121mL，0.87mmol)，在100℃下加热18小时。使反应混合物冷却，然后浓缩至干，在AcOEt与饱和NaHCO3溶液之间分配。分离有机相，经Na2SO4干燥，然后浓缩至干，得到80mg所需化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝7.64min；m/z＝403(MH+)
(c)标题化合物
向如上所得化合物的二噁烷(1mL)溶液加入4M二噁烷/HCl(g)溶液(2mL)，在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，使残余物在AcOEt与H2O之间分配。然后加入NaOH 3N溶液达到pH＝9，水相用CH2Cl2萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到粗产物，经过硅胶色谱处理，使用递增极性的AcOEt/MeOH混合物作为洗脱剂，得到23mg标题化合物(三步收率：20％)。
LC-MS(方法3)：tR＝4.52min；m/z＝303(MH+)。
                    实施例188-196
遵循与实施例187所述相似的工艺，但是在每种情况下使用相应的原料，得到下列化合物：
实施例 名称 原料   方法(LC-MS)   tR(min)   m/z(MH+)
188   6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N4-(3-甲基苯基)嘧啶-2，4-二胺   参照例23和3-甲基苯胺   3   5.11   299
189   N4-(2，4-二氟苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例23和2，4-二氟苯胺   3   4.74   321
190   N4-(3-氟-2-甲基苯基)-6-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例23和3-氟-2-甲基苯胺   1   5.21   317
191   2-氨基-6-([1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2，4-二氟苯基氨基)嘧啶   参照例20和2，4-二氟苯胺   1   4.45   321
192   2-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-4-(2，3，5-三氟苯基氨基)嘧啶 参照例22和2，3，5-三氟苯胺 1 6.45 353
193   2-氨基-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例22和3-氯-2-氟苯胺 1 6.34 351
194   2-氨基-4-(2-氟-5-甲基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶 参照例22和2-氟-5-甲基苯胺 1 5.82 331
195   N4-(3-氯苯基)-6-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2，4-二胺   参照例24和3-氟苯胺   1   5.96   333
196   6-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺 参照例24和苯胺 1 4.96 299
                实施例197
6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺
(a)叔丁基[1-(2-氨基-6-苯基氨基-嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-氨基甲酸酯
使参照例25所得化合物(107mg，0.49mmol)、叔丁基(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(100mg，0.54mmol)、n-BuOH(3.8mL)和DIEA(0.09mL，0.51mmol)在压力试管中反应。将混合物在120℃下加热24小时，然后浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱处理(Biotagecartridge Si Flash)，使用AcOEt作为洗脱剂，得到38mg所需化合物。
(b)标题化合物
将如上所得化合物用4M二噁烷/HCl(g)溶液(3mL)处理，在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，使残余物在AcOEt与H2O之间分配。然后加入1N NaOH溶液达到pH＝7-8，水相用AcOEt萃取。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到11mg标题化合物(两步收率：8％)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.10min；m/z＝271(MH+)。
                 实施例198
6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺
遵循与实施例197所述相似的工艺，但是使用叔丁基(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯代替叔丁基(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，得到所需化合物(收率：2％)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.41min；m/z＝271(MH+)。
                    实施例199
2-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)
                    嘧啶
向压力试管引入参照例1所得化合物(70mg，0.28mmol)、3-乙炔基苯胺(0.091mL，0.86mmol)和EtOH(5mL)。将混合物在90℃下加热64小时，然后浓缩至干。使残余物在AcOEt与1N NaOH溶液之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱处理(Biotage cartridge Si Flash)，使用递增极性的CHCl3/MeOH混合物作为洗脱剂，得到52mg标题化合物(收率：55％)。
LC-MS(方法1)：tR＝5.68min；m/z＝323(MH+)。
                  实施例200
2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-((1S)-1-苯基乙基氨基)嘧啶
向压力试管引入参照例2所得化合物(100mg，0.439mmol)和(S)-(-)-α-甲基苄基胺(1mL，7.85mmol)。将混合物在180℃下加热18小时，然后浓缩至干。使残余物在CH2Cl2与1N NaOH溶液之间分配。将有机相经Na2SO4干燥，浓缩至干。所得粗产物经过硅胶色谱处理，使用递增极性的CH2Cl2/MeOH混合物作为洗脱剂，得到133mg标题化合物(收率：97％)。
LC-MS(方法1)：tR＝5.33min；m/z＝313(MH+)。
                    实施例201
2-氨基-4-[(2-甲氧基苯基甲基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧
                        啶
遵循与实施例200所述相似的工艺，但是使用2-甲氧基苄基胺代替(S)-(-)-α-甲基苄基胺，得到所需化合物(收率：40％)。LC-MS(方法1)：tR＝5.41min；m/z＝329(MH+)。
                    实施例202
2-氨基-4-[(4-氟苯基甲基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶
遵循与实施例200所述相似的工艺，但是使用4-氟苄基胺代替(S)-(-)-α-甲基苄基胺，得到所需化合物(收率：54％)。
LC-MS(方法1)：tR＝5.3min；m/z＝317(MH+)。
                    实施例203
                    生物测定法
[ 3 H]-组胺与人组胺H 4 受体的结合竞争性测定
利用下列结合测定法可以测试本发明化合物的抗H4受体活性。
使用从表达人组胺H4受体的稳定CHO重组细胞系制备的膜提取物。
在25℃下，将所选择浓度的供试化合物与10nM[3H]-组胺和15μg膜提取物在总体积250μL的50mM Tris-HCl，pH 7.4，1.25mM EDTA中温育60分钟，一式两份。在100μM未标记组胺的存在下定义非特异性结合。反应终止于在96孔平板(MultiScreen HTS Millipore)中利用真空收集器(Multiscreen Millipore)过滤，滤器预先在0℃下浸泡在0.5％聚乙烯亚胺溶液中达2小时。随后，将平板在0℃下用50mM Tris(pH 7.4)，1.25mM EDTA洗涤，在50-60℃下干燥1小时，然后加入闪烁液体，利用betaplate闪烁计数器测定所结合的放射性。

Claims (22)

1.式I化合物
Figure A20068003675600021
其中：
R1代表选自(a)、(b)和(c)的基团：
Figure A20068003675600022
R2代表H或C1-4烷基；
R3代表苯基，其选择性地稠合于5-或6-元芳族、饱和或部分不饱和的环，它可以是碳环的或杂环的，具有1或2个选自N、O和S的杂原子，其中R3可以选择性地被一个或多个取代基R8取代；
R4代表H或C1-4烷基；
R5代表H或C1-4烷基；
R6代表H或C1-4烷基；
R7代表H或C1-4烷基；
每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-COR9、-CO2R9、-CONR9R9、-NR9R9、-NHCOR10、-CN、C2-4炔基或-CH2OH，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-COR9、-CO2R9、-CONR9R9、-NR9R9、-NHCOR10、-CN、C2-4炔基和-CH2OH；
R9代表H或C1-4烷基；
R10代表C1-4烷基；
m代表1、2或3；
n代表0或1；而
p代表1或2；
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中n是0。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2代表H或甲基。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中R3代表苯基或萘基，它可以选择性地被一个或多个取代基R8取代。
5.根据权利要求4的化合物，其中R3代表苯基，选择性地被一个或多个取代基R8取代。
6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基，另外一个取代基R8可以代表选择性地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN和C2-4炔基。
7.根据权利要求6的化合物，其中每个R8独立地代表C1-4烷基、卤素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CN或C2-4炔基。
8.根据权利要求1至7任一项的化合物，其中R1代表(a)或(b)。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1代表(a)。
10.根据权利要求8的化合物，其中R1代表(b)。
11.根据权利要求1至7任一项的化合物，其中R1代表(c)。
12.根据权利要求1至9任一项的化合物，其中m代表1或2。
13.根据权利要求1至7或11任一项的化合物，其中p代表2。
14.根据权利要求1至7任一项的化合物，其中m代表1或2和p代表2。
15.根据权利要求1至9、12或14任一项的化合物，其中R4代表H或C1-2烷基。
16.根据权利要求1至9、12、14或15任一项的化合物，其中R5代表H或C1-2烷基。
17.根据权利要求1至9、12或14任一项的化合物，其中R4是H，R5是甲基或乙基，或者R4和R5是H，或者R4和R5是甲基。
18.根据权利要求1至8、10或14任一项的化合物，其中R6是H或甲基。
19.根据权利要求1至7、11、13或14任一项的化合物，其中R7是H或甲基。
20.药物组合物，其包含根据权利要求1至19任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
21.根据权利要求1至19任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由组胺H4受体介导的疾病。
22.根据权利要求21的用途，其中由组胺H4受体介导的疾病是免疫或炎性疾病。
CNA2006800367565A 2005-09-13 2006-09-12 作为组胺h4受体活性调节剂的2－氨基嘧啶衍生物 Pending CN101277951A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05380195.7 2005-09-13
EP05380195 2005-09-13
EP06381027.9 2006-06-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101277951A true CN101277951A (zh) 2008-10-01

Family

ID=35500602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800367565A Pending CN101277951A (zh) 2005-09-13 2006-09-12 作为组胺h4受体活性调节剂的2－氨基嘧啶衍生物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101277951A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108191774A (zh) * 2018-01-31 2018-06-22 中国药科大学 一类杂环化合物、其制备方法和用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108191774A (zh) * 2018-01-31 2018-06-22 中国药科大学 一类杂环化合物、其制备方法和用途
CN108191774B (zh) * 2018-01-31 2022-05-24 中国药科大学 一类杂环化合物、其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190194145A1 (en) Amino quinazolines as kinase inhibitors
CA2917735C (en) Protein tyrosine kinase modulators and methods of use
JP2009507896A (ja) ヒスタミンｈ４受容体活性の調節剤としての２−アミノピリミジン誘導体
DK2401267T3 (en) JAK-kinase modulating quinazoline derivatives AND THEIR APPLICATION IN PROCESSES
RU2675850C2 (ru) Ингибиторы alk-киназы
TW201625556A (zh) Ｉｒａｋ抑制劑及彼等之用途
CN102822150A (zh) 1,2,4-三嗪-4-胺衍生物
AU2011296024B2 (en) Quinazoline compounds and methods of use thereof
TW200829558A (en) Quinazolines for PDK1 inhibition
JP2013523657A (ja) キナーゼ阻害剤としてのインダゾリル‐ピリミジン
EP2603218A1 (en) Quinolyl amines as kinase inhibitors
EP2611502A1 (en) Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
KR20100096184A (ko) 히스타민 ｈ４ 수용체 길항제로서 ４-아미노피리미딘 유도체
CN111032630B (zh) 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
CN112313207B (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN105189508A (zh) 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
CN101277951A (zh) 作为组胺h4受体活性调节剂的2－氨基嘧啶衍生物
CN111362924B (zh) 氘代的嘧啶衍生物及其用途
WO2022194265A1 (zh) 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
NZ621314B2 (en) Amino quinazolines as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081001