CN108371662B - 一种五元杂环并嘧啶类化合物的应用 - Google Patents

一种五元杂环并嘧啶类化合物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种具有式(I)结构特征的五元杂环并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐作为核苷酸氧化损伤修复酶MTH1抑制剂的用途。药理实验结果表明，本发明化合物对MTH1的活性具有显著抑制作用，可以用于预防和治疗与MTH1相关的临床疾病。

Description

一种五元杂环并嘧啶类化合物的应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种五元杂环并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法以及它们作为核苷酸氧化损伤修复酶MTH1抑制剂的用途，特别是在制备肿瘤治疗药物中的应用。
技术背景
众所周知，线粒体氧化磷酸化所产生的能量是维持真核生物生存的主要来源。然而，在三羧酸循环过程中部分电子会从呼吸链中“逃脱”出来，造成氧分子被还原，从而产生超氧阴离子自由基、羟基自由基以及过氧化氢等活性氧簇(ROS)。这些自由基不仅是生物体内正常的代谢产物，而且是机体维持生命活动所必须的，它们参与了细胞的信号转导和许多重要的生命过程。在正常情况下，细胞内氧化系统和还原系统处于动态平衡状态，但在某些异常代谢、防御机制以及在电离辐射、化学物质或其它环境因素影响下会产生大量ROS，从而引发氧化应激。机体内氧化还原系统持续失衡将会导致如神经退行性疾病、动脉硬化、糖尿病、癌症等疾病的发生与发展(Kang J,et al.Biochem Res Int,2012,2012:896751)。
DNA是最易受ROS攻击的重要靶分子。DNA受ROS氧化损伤的方式主要有两种：一是DNA双链中的碱基直接被氧化；二是脱氧核苷酸三磷酸(dNTPs)池中的游离碱基被氧化。相对而言，dNTPs中的游离碱基由于缺乏DNA双链螺旋和核小体包装的保护，因此更易受ROS氧化损伤。当受氧化损伤的游离碱基来不及被修复时，便可以掺入DNA复制中，而且由此产生的核酸将携带比DNA碱基直接被氧化高出数百倍的氧化碱基，从而造成严重的后果如基因组的不稳定和突变(Dominissini D,Nature,2014,508(7495):191-192)。
在组成DNA的四种基本碱基中，由于鸟嘌呤的氧化电势最低，因此最易受ROS的氧化损伤。其中，鸟嘌呤中8位碳原子的氧化最为常见，故其氧化产物8-oxoG被作为DNA氧化损伤的生物标志物。dNTPs中的8-oxo-dGTP被认为是形成8-oxoG的重要来源(Speina E,etal.J Natl Cancer Inst,2005,97(5):384-395)。8-oxo-dGTP具有很强的致突变性，其参与DNA复制过程中与腺嘌呤或胞嘧啶配对，主要引起A∶T→C∶G颠换，形成点突变，该点突变被认为与癌症的发生和发展密切相关(Speina E,et al.J Natl Cancer Inst,2005,97(5):384-395；Nakabeppu Y.Mutat Res,2001,477(1-2):59-70；Ichikawa J,et al.DNA Repair(Amst),2008,7(3):418-430)。
MTH1(又称NUDT1)是人类mutT同源基因(mutT homologue gene)家族成员，该家族共有24个亚型。MTH1广泛分布在线粒体和细胞核中，人体不同组织中都有MTH1表达，其中在胸腺、睾丸等组织中表达较高。MTH1蛋白具有典型的α/β/αMutT超家族折叠结构，它通过4个长loop连接7条β折叠(βA-βG)和两条α螺旋(αI、αII)(Maki H,et al.Nature,1992,355(6357):273-275)。MTH1的主要生理功能是负责清除人体dNTPs中受氧化损伤的有害产物—8-oxo-dGTP和2-OH-dATP，通过将其水解成为不能用于DNA合成的一磷酸产物—8-oxo-dGMP和2-OH-dAMP，从而确保DNA复制的准确性(Fujikawa K,et al.Nucleic Acids Res,2001,29(2):449-454；Topal MD,et al.Proc Natl Acad Sci U S A,1982,79(7):2211-2215)。
细胞增殖失控是恶性肿瘤的一个基本特征。为了维持自身的快速增殖，肿瘤细胞通常处于高代谢状态，导致线粒体和内质网等产生高浓度ROS，从而造成DNA氧化损伤，产生大量有害的8-oxo-dGTP和2-OH-dATP等氧化产物。一旦这些氧化核苷酸掺入到DNA合成中，便造成大量的碱基错配，最终导致肿瘤细胞死亡。为了清除这些有害氧化产物，肿瘤细胞就需要更高浓度的MTH1，因此MTH1过度表达被认为是肿瘤细胞生存所必需的条件(Gad H.etal.Nature,2014,508(7495):215-221)。
事实上，众多实验也证实了MTH1过度表达与人类肿瘤的发生、发展和预后不良密切相关。例如，迈阿密大学Rai小组通过实验证明了MTH1是携带RAS突变的肺癌细胞存活所必需的DNA修复酶。RAS是人类重要的原癌基因，其功能获得性突变会诱导NADPH氧化酶持续激活和线粒体功能失常，造成过量ROS的产生，导致严重的dNTPs损伤，而过度表达的MTH1恰好能将氧化的dNTPs水解成dNMPs，最终消除了dNTPs损伤而引发的肿瘤细胞早衰(Giribaldi MG,et al.Oncotarget,2015,6(13):11519-11529)。温州医科大学附属第二医院郑志强课题组对51例胃癌患者分析结果表明，在胃癌组织中的MTH1和8-oxo-dG水平明显高于癌旁组织，并且与肿瘤的分化程度呈正相关(Song WJ,et al.Asian Pac J CancerPrev,2015,16(15):6335-6338)。西班牙Sáez小组在对胃癌样本中也观察到类似的现象，而且发现切除肿瘤后患者外周血单核细胞和尿液中的8-oxo-dG可恢复到接近健康志愿者水平(Borrego S,et al.Int J Mol Sci,2013,14(2):3467-3486)。波兰科学院的Tudek小组研究发现，在直结肠癌患者的MTH1mRNA的表达明显升高，而且这些癌症患者尿液中的8-oxoG水平明显高于良性腺瘤患者和健康志愿者(Obtulowicz T,et al.Mutagenesis,2010,25(5):463-471)。此外，在人类乳腺癌和肾癌等肿瘤中发现MTH1的表达明显上调(CoskunE,et al.DNA Repair,2015,33:101-110)。抑制MTH1可以使肿瘤细胞中大量被氧化的dNTPs参与到DNA复制过程中，从而导致多种肿瘤细胞死亡(Saleh A,et al.J Pharm BiomedAnal,2015,104:1-11)。这些结果提示MTH1与肿瘤的发生和发展密切相关。
从2014年至今，已有至少4个系列MTH1小分子抑制剂被报道。其中，TH系列化合物尤其引人关注，目前TH系列的化合物Karonudib(TH1579)已经进入一期临床实验。然而，总体而言，MTH1抑制剂的研发目前仍处于早期阶段，已报道的抑制剂种类较少，且结构较单一，因此开展新型MTH1抑制剂研究具有十分重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种五元杂环并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法以及它们作为核苷酸氧化损伤修复酶MTH1抑制剂的用途，特别是在制备肿瘤治疗药物中的应用。
本发明公开通式(I)五元杂环并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备MTH1抑制剂中的应用：
Figure BDA0001570503780000031
其中：
X代表N或CH；
Y代表N或CH；
R1代表(C6-C10)芳基、(C3-C10)芳杂环基、R2(CH2)nO或R2(CH2)nNH；R2代表(C6-C10)芳基或(C3-C10)芳杂环基；其中所述的杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；其中所述的芳基和芳杂环基可任选地用一个至五个以下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或(C3-C8)环烷基；
n为0-4的整数。
进一步地，具有通式(I)所述的五元杂环并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备MTH1抑制剂中的应用，其特征在于：
X为N或CH；
Y为N或CH；
R1代表(C6-C10)芳基、(C3-C10)芳杂环基、R2(CH2)nO或R2(CH2)nNH；R2代表(C6-C10)芳基或(C3-C10)芳杂环基；其中所述的杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；其中所述的芳基和芳杂环基可任选地用一个至五个以下基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、或(C1-C8)烷氧基；
n为0或1。
进一步地，具有通式(I)所述的五元杂环并嘧啶类或其药学上可接受的盐在制备MTH1抑制剂中的应用，其特征在于：
X为N或CH；
Y为N或CH；
R1代表苯基、R2(CH2)nO或R2(CH2)nNH；R2代表苯基；其中所述的苯基可任选地用一个至五个以下基团取代：卤素、(C1-C8)烷基、或(C1-C8)烷氧基；
n为0或1。
具体来说，通式(I)所示的杂环类化合物优选自下列化合物：
6-苯基-9H-嘌呤-2-胺(I1)；
N6-苯基-9H-嘌呤-2,6-二胺(I2)；
N6-苄基-9H-嘌呤-2,6-二胺(I3)；
N6-(4-甲基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I4)；
N6-(3-甲基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I5)；
N6-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I6)；
N6-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I7)；
N6-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I8)；
N6-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I9)；
6-苯甲氧基-9H-嘌呤-2-胺(I10)；
4-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(I11)；
N4-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I12)；
N4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I13)；
N4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I14)；
N4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I15)；
N4-(4-氟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I16)；
4-苯甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(I17)。
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明的另一目的在于提供通式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于：
a)X为N，Y为CH时，通式(I)所示化合物的制备方法为：以6-氯鸟嘌呤为原料，分别与芳基硼酸R1B(OH)2、胺类化合物R2(CH2)nNH2或醇类化合物R2(CH2)nOH反应制得I1-10，具体合成路线如下：
Figure BDA0001570503780000051
其中，R1和R2的定义如权利要求1所述；
b)X为CH，Y为N时，通式(I)所示化合物的制备方法为：以2-氨基-4,6-二氯嘧啶为起始原料，经Vilsmeier-Haack反应和氯代反应一锅法合成2-氨基-4,6-二氯-5-嘧啶甲醛1，1与水合肼反应制得中间体2，2再分别与芳基硼酸R1B(OH)2、胺类化合物R2(CH2)nNH2或醇类化合物R2(CH2)nOH反应制得I11-17，具体合成路线如下：
Figure BDA0001570503780000052
其中，R1和R2的定义如权利要求1所述；
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
所述通式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成；一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或过量的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明的进一步目的在于提供一种药物组合物，其由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括通式(I)化合物、其立体异构体和其药学上可接受的盐；所述的药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
本发明另外提供了所述通式(I)化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备MTH1抑制剂中的应用。所述的MTH1抑制剂用于治疗MTH1介导的相关疾病患者，所述MTH1介导的相关疾病为癌症。
本发明的再一目的是提供具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在抗肿瘤方面的应用，其中所述的肿瘤为恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、白血病、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、甲状腺癌、肝癌和食管癌中的一种或多种。
本发明化合物的部分药理实验方法与结果如下：
MTH1酶活性的测试
实验方法：采用孔雀石绿显色反应法进行本发明化合物对MTH1酶的抑制活性评价，阳性对照药为TH287。
实验材料：阳性对照药TH287由本实验室合成，MTH1蛋白由中国药科大学生命科学与技术学院刘煜教授课题组提供；dGTP(上海生物工程股份有限公司)；无机焦磷酸酶(上海源叶生物科技有限公司)；孔雀石绿(上海生物工程股份有限公司)；钼酸铵(上海生物工程股份有限公司)；DTT(上海生物工程股份有限公司)；醋酸镁(上海生物工程股份有限公司)；Tris(国药集团化学试剂公司)；全波长酶标仪(Thermo)。
实验步骤：
1)待试化合物溶于DMSO溶液配制成5mM母液待用，测试前用分析缓冲液稀释配制不同浓度梯度样品溶液，DMSO终浓度不超过千分之一；MTH1稀释至合适浓度，建立标准曲线，选择最适浓度；
2)分别在20μM和1μM浓度下开展目标化合物的活性初筛，复筛测定IC50值时，受试化合物分别设置8～10个浓度，设3个复孔；
3)分别设置测试孔(加化合物，MTH1，dGTP，焦磷酸酶，孔雀石绿，缓冲液)，空白孔(加dGTP，焦磷酸酶，孔雀石绿，缓冲液)，阴性对照孔(加MTH1，dGTP，焦磷酸酶，孔雀石绿，缓冲液)，阳性对照孔(加TH287，MTH1，dGTP，焦磷酸酶，孔雀石绿，缓冲液)；
4)向100mM Tris-醋酸、40mM氯化钠、10mM醋酸镁和1mM DTT配制的反应液中加入MTH1蛋白样品、无机焦磷酸酶PPase和反应底物dGTP，25℃反应30min；后加入孔雀石绿、钼酸铵及吐温20显色45min，酶标仪测定630nm处吸光光度值；根据吸收值确定MTH1活性浓度；
5)向阳性对照孔、阴性对照孔及测试孔中分别加入上步中已确定活性的MTH1蛋白；阳性对照孔中加入TH287，测试孔中加入受试化合物；空白孔中不加入MTH1和蛋白，仅用分析缓冲液补足体积；室温孵育后向所有孔内加入PPase和dGTP，按上述MTH1的活性测定方法测定630nm处吸光度；根据吸光度计算化合物对酶反应的抑制率；实验结果如下表。
Figure BDA0001570503780000061
表1 本发明化合物对MTH1的抑制活性
Figure BDA0001570503780000071
药理实验结果表明，本发明化合物整体表现出显著的MTH1抑制活性，可以用于预防和治疗与MTH1相关的临床疾病。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
6-苯基-9H-嘌呤-2-胺(I1)的制备
Figure BDA0001570503780000072
将6-氯鸟嘌呤(0.17g,1mmol)、苯硼酸(0.15g，1.2mmol)、碳酸钾(0.28g，2mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯溶于15mL二氧六环和水(4:1)的混合溶液中，氮气保护，回流12h，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化[E:P＝3:1(V:V)]，得白色固体96.6mg，收率46％，mp>300℃。ESI-MS:234.10[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.06(s,2H),7.84～7.75(m,2H),7.65～7.55(m,1H),7.44～7.28(m,4H).
实施例2
N6-苯基-9H-嘌呤-2,6-二胺(I2)的制备
Figure BDA0001570503780000081
将6-氯鸟嘌呤(0.17g,1mmol)、苯胺(0.11g，1.2mmol)溶于5mL正丁醇，110℃条件下封管反应30min，加水搅拌，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化[E:CH3OH＝50:1(V:V)]，制得淡黄色固体0.15g，收率67.2％，mp>300℃。ESI-MS:227.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.30(s,1H),9.30(d,J＝4.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.88～7.72(m,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,2H),6.96(d,J＝9.6Hz,1H),6.03(s,2H).
实施例3
N6-苄基-9H-嘌呤-2,6-二胺(I3)的制备
Figure BDA0001570503780000082
参照I2的合成方法，由6-氯鸟嘌呤和苄胺制得淡黄色固体，收率58.4％，mp 246-248℃。ESI-MS:241.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.08(s,1H),7.72～7.46(m,2H),7.33(t,J＝6.8Hz,2H),7.27(d,J＝7.4Hz,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),5.69(s,2H),4.65(s,2H).
实施例4
N6-(4-甲基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I4)的制备
Figure BDA0001570503780000083
参照I2的合成方法，由6-氯鸟嘌呤和对甲基苯胺制得淡黄色固体，收率61.2％，mp281-283℃。ESI-MS:241.20[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.96(s,1H),8.27(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(s,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),5.32(s,1H),2.31(s,3H).
实施例5
N6-(3-甲基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I5)的制备
Figure BDA0001570503780000091
参照I2的合成方法，由6-氯鸟嘌呤和间甲基苯胺制得淡黄色固体，收率60.9％，mp290-292℃。ESI-MS:240.20[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.90(s,1H),10.14(s,1H),8.08(s,1H),7.82(d,J＝6.2Hz,2H),7.21(dd,J＝10.3,6.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,2H),6.76(s,1H),2.32(s,3H).
实施例6
N6-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I6)的制备
Figure BDA0001570503780000092
参照I2的合成方法，由6-氯鸟嘌呤和对甲氧基苯胺制得淡黄色固体，收率70.4％，mp 287-289℃。ESI-MS:257.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.23(s,1H),9.13(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(s,1H),7.02～6.74(m,2H),5.91(s,2H),3.73(s,3H).
实施例7
N6-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I7)的制备
Figure BDA0001570503780000093
参照I2的合成方法，由6-氯鸟嘌呤和间甲氧基苯胺制得淡黄色固体，收率66.8％，mp>300℃。ESI-MS:257.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.28(s,1H),9.21(s,1H),7.85～7.65(m,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(td,J＝8.1,1.7Hz,1H),6.56～6.44(m,1H),5.99(s,2H),3.74(d,J＝1.8Hz,3H).
实施例8
N6-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I8)的制备
Figure BDA0001570503780000101
参照I2的合成方法，由6-氯鸟嘌呤和邻甲氧基苯胺制得淡黄色固体，收率77.5％。mp 256-258℃。ESI-MS:257.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.48(s,1H),10.95(s,1H),8.29(s,1H),7.76(s,2H),7.57(s,2H),7.27(t,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),2.34(s,3H).
实施例9
N6-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(I9)的制备
Figure BDA0001570503780000102
参照I2的合成方法，由6-氯鸟嘌呤和对氟苯胺制得淡黄色固体，收率78.9％，mp273-275℃。ESI-MS:245.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.28(s,1H),9.39(s,1H),8.14～7.91(m,2H),7.81(d,J＝3.3Hz,1H),7.18～6.95(m,2H),6.02(s,2H).
实施例10
6-苯甲氧基-9H-嘌呤-2-胺(I10)的制备
Figure BDA0001570503780000103
参照I2的合成方法，由6-氯鸟嘌呤和苄醇制得白色固体，收率74.1％，mp 203-205℃。ESI-MS:242.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.46(s,1H),7.82(d,J＝4.1Hz,1H),7.58～7.29(m,5H),6.34(s,2H),5.48(d,J＝4.0Hz,2H).
实施例11
Figure BDA0001570503780000111
2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(1)的制备
将DMF(2.4mL，31.5mmol)于5-10℃条件下缓慢滴加到三氯氧磷(7.5mL，81.9mmol)中，后缓慢加入2-氨基-4,6-二羟基嘧啶(2g，15.74mmol)，室温搅拌30min，回流24h，冷却至室温，将反应液缓慢倒入100mL冰水中，搅拌1h后静置过夜，抽滤，分别用冰水和乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼经重结晶得淡黄色固体2.44g，收率81.3％，mp>250℃。ESI-MS:191.97[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.06(d,J＝8.3Hz,1H),8.49(s,2H).
4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(2)的制备
将1(324mg，1.7mmol)溶于7mL四氢呋喃和水(3:1)的混合溶液中，升温至50℃，将水合肼(170mg，3.3mmol)溶于1.7mL水，缓慢滴加至反应液中，搅拌40min，将反应液倒入8mL冰水中搅拌15min，静置20min后抽滤，用丙酮洗涤滤饼，得淡黄色固体0.23g，收率78.4％，mp 286-288℃。ESI-MS:168.05[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.23(s,1H),7.95(s,1H),7.14(s,2H).
4-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(I11)的制备
将2(0.12g，1mmol)、苯硼酸(0.2g，1.2mmol)、碳酸钾(0.10g，2mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯溶于15mL二氧六环和水(4:1)的混合溶液中，氮气保护，回流12h，旋干溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化[E:P＝3:1(V:V)]，得白色固体0.10g，收率49.2％，mp 221-223℃。ESI-MS:212.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.94(s,1H),9.85(s,1H),7.74～7.38(m,5H),6.13(s,2H).
实施例12
N4-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I12)的制备
Figure BDA0001570503780000112
将2(0.12g，1mmol)、苯胺(0.22g，1.2mmol)溶于5mL正丁醇，110℃条件下封管反应30min，加水搅拌，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化[E:CH3OH＝50:1(V:V)]，制得黄色固体0.18g，收率78.5％，mp>300℃。ESI-MS:227.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.60(s,1H),9.47(s,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.39～7.11(m,2H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H),6.27(s,2H).
实施例13
N4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I13)的制备
Figure BDA0001570503780000121
参照I12的合成方法，由4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺和对甲基苯胺制得黄色固体，收率72.5％，mp 243-245℃。ESI-MS:242.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.57(s,1H),9.39(s,1H),7.92(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.23(s,2H),2.27(s,3H).
实施例14
N4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I14)的制备
Figure BDA0001570503780000122
参照I12的合成方法，由4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺和间甲基苯胺制得黄色固体，收率74.9％，mp 262-264℃。ESI-MS:241.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.21(s,1H),7.64(d,J＝58.9Hz,4H),7.12(d,J＝84.3Hz,3H),5.20(s,1H),2.41～2.22(m,3H).
实施例15
N4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I15)的制备
Figure BDA0001570503780000123
参照I12的合成方法，由4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺和间甲氧基苯胺制得黄色固体，收率72.5％，mp 237-239℃。ESI-MS:257.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.67(s,1H),9.43(s,1H),7.99(s,1H),7.61(s,1H),7.60～7.22(m,1H),7.21～7.18(m,1H),6.62～6.61(m,1H),6.59～6.27(s,2H),3.78(s,3H).
实施例16
N4-(4-氟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(I16)的制备
Figure BDA0001570503780000131
参照I12的合成方法，由4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺和对氟苯胺制得黄色固体，收率78.2％，mp 236-238℃。ESI-MS:257.15[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.59(s,1H),9.53(s,1H),7.99(d,J＝4.1Hz,1H),7.93～7.90(m,1H),7.89(s,1H),7.13(dd,J＝10.3,7.1Hz,2H),6.28(s,2H).
实施例17
4-苯甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(I17)的制备
Figure BDA0001570503780000132
参照I12的合成方法，由4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺和苄醇制得白色固体，收率73.1％，mp 201-204℃。ESI-MS:147[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.05～12.61(m,1H),7.86～7.74(m,1H),7.44(d,J＝35.0Hz,5H),6.61(s,2H),5.48(s,2H).

Claims (3)

1.五元杂环并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备MTH1抑制剂中的应用，所述五元杂环并嘧啶类化合物选自如下化合物：
N 4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N 4-(4-氟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺。
2.五元杂环并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备MTH1抑制剂中的应用，所述五元杂环并嘧啶类化合物选自如下化合物：
N 6-苯基-9H-嘌呤-2,6-二胺；
N 6-(4-甲基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
N 6-(3-甲基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
N 6-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
N 6-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
N 6-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
N 6-(4-氟苯基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；
N 4-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N 4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺；
N 4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺。
3.如权利要求1-2所述的五元杂环并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患者的癌症，所述癌症为恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、白血病、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、甲状腺癌、肝癌和食管癌中的一种或多种。
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