CN113149994A - 一种瑞德西韦中间体的制备方法及其应用 - Google Patents
一种瑞德西韦中间体的制备方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113149994A CN113149994A CN202110311620.7A CN202110311620A CN113149994A CN 113149994 A CN113149994 A CN 113149994A CN 202110311620 A CN202110311620 A CN 202110311620A CN 113149994 A CN113149994 A CN 113149994A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrrolo
- iodine
- amine
- preparation
- triazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- VSPXQZSDPSOPRO-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NN2C=CC=C12 VSPXQZSDPSOPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- BOUIZPWBFIVJPD-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,4-triazin-4-amine Chemical compound NN1CN=NC=C1 BOUIZPWBFIVJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- ZEBGLCLVPCOXIV-UHFFFAOYSA-N 7-iodopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NN2C(I)=CC=C12 ZEBGLCLVPCOXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-1h-indazole Chemical compound CC1=CC(Br)=CC2=C1C=NN2 OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 2
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 claims description 2
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CC1CN1C(=O)N(C)C VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 8
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 32
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940078916 carbamide peroxide Drugs 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- LZJHACNNMBYMSO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)N(C)C LZJHACNNMBYMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N triazin-4-amine Chemical compound N=C1C=CN=NN1 QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种瑞德西韦中间体的制备方法及其应用。本发明中的瑞德西韦中间体(7‑碘‑吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺)的制备方法包括：在溶剂中，将4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪、氧化剂和含碘化合物混合，在20～90℃条件下进行取代反应，即得。本发明的制备方法制备得到的瑞德西韦中间体纯度显著高于目前现有的常规制备方法，而且不含任何位置异构体，得率可达80％。不使用DMF作为溶剂，降低了因DMF容易生成基因毒性杂质的风险以及DMF储备安全性的问题，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种瑞德西韦中间体的制备方法及其应用。
背景技术
瑞德西韦(商品名Veklury)由美国Gilead Sciences公司研制开发的一种核苷类似物，具有抗病毒活性。7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺是合成瑞德西韦的关键中间体之一，在瑞德西韦的制备方法中具有不可或缺的地位。
相关技术中，有且仅有一种方法合成7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺，该方法为瑞德西韦原研厂家吉利德的专利WO2015069939中涉及的合成工艺。但这种方法路线选择性较差，合成过程中会产生异构体，合成成本高，合成材料有降解风险，不适合工业化大规模生产。
因此，开发出一种新的瑞德西韦中间体的制备方法具有极高的经济价值和实用价值。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，能够克服现有制备7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的方法中不利于工业生产化的缺陷，本发明中的瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法收率高、环境友好，适用于大量制备和工业化生产。
本发明的第一个方面，提供一种7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，包括以下步骤：
在溶剂中，将4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、氧化剂和含碘化合物混合，在20～90℃条件下进行取代反应，即得。
其中，所述4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的结构式如式I所示：
所述7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的结构式如式II所示：
根据本发明的一种具体的实施方式，至少具有以下有益效果：
本发明的制备方法制备得到的瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺含量(纯度)显著高于目前现有的常规制备方法，而且在制备的得到的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺中不含任何位置异构体，得率可达80％。而且在本发明的制备方法中，不使用二甲基甲酰胺溶液(DMF)作为溶剂，降低了因DMF容易生成基因毒性杂质的风险以及DMF储备安全性(DMF的危险性属于第3.3类高闪点易燃液体)的问题，降低了生产成本。
根据本发明第一个方面，在一些实施方式中，上述溶剂包括质子性溶剂和非质子性极性溶剂。
在一些优选实施方式中，上述质子性溶剂包括水、醋酸、异丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、丁醇和异戊醇中的一种或多种。
在一些优选实施方式中，上述非质子性极性溶剂包括乙腈、乙酸乙酯、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和N,N-二甲基丙烯基脲中的一种或多种。
当然，根据实际使用需求，本领域技术人员可以合理选择本领域常规溶剂进行替换。
根据本发明第一个方面，在一些实施方式中，上述氧化剂包括二甲基亚砜、硫酸、高碘酸钠、高碘酸钾、过氧化氢、过氧化脲、间氯过氧苯甲酸、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、次氯酸钠、二氧化锰、氧气、臭氧、氯化铁和高碘酸中的一种或多种。
在一些优选实施方式中，上述氧化剂包括硫酸、过氧化氢和过氧化脲中的一种或多种。
根据本发明第一个方面，在一些实施方式中，上述含碘化合物包括一氯化碘、一溴化碘、碘化铵、碘化钾、碘化钠、碘单质、高碘酸、高碘酸钠、高碘酸钾和氢碘酸中的一种或多种。
在一些优选实施方式中，上述含碘化合物包括一氯化碘、碘化钾和碘单质中的一种或多种。
根据本发明第一个方面，在一些实施方式中，先将溶剂与氧化剂混合，然后加入4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪和含碘化合物，加热，进行取代反应，即得。
在一些优选实施方式中，上述加热的温度为60～90℃。
在一些更优选实施方式中，上述加热的温度为60～80℃。
根据本发明第一个方面，在一些实施方式中，4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪与含碘化合物的摩尔比为1：(0.4～1.2)。
根据本发明第一个方面，在一些实施方式中，4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪与氧化剂的摩尔比为1：(0.1～1.2)。
根据本发明第一个方面，在一些实施方式中，所述制备方法还包括：在取代反应后，用乙酸乙酯萃取。
其中，乙酸乙酯萃取的具体步骤包括：
向制备得到的产物中加入乙酸乙酯进行稀释，用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。洗涤后，水相用乙酸乙酯进行萃取，萃取液与有机相合并。然后用饱和食盐水洗涤，取有机相，用无水硫酸钠进行干燥，取有机相，减压浓缩。
本发明的第二个方面，提供本发明第一个方面所述的制备方法制备得到的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺在药物合成中的应用。
7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺是制备瑞德西韦的关键中间体之一，其纯度及得率分别影响着瑞德西韦的质量和生产效率。通过采用本发明中的制备方法制备7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺纯度和得率均高于常规方法，而且制备得到的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺中不含任何位置异构体，也不采用二甲基甲酰胺溶液(DMF)作为溶剂，有效的提高了瑞德西韦的合成质量和生产效率，具有极高的经济价值。
根据本发明的第二个方面，上述7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的纯度大于等于98％，且7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺中不含7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的位置异构体或其衍生物。
附图说明
图1为本发明实施例1的制备方法的反应方程式；
图2为本发明实施例2的制备方法的反应方程式；
图3为本发明实施例3的制备方法的反应方程式；
图4为本发明实施例4的制备方法的反应方程式；
图5为本发明实施例1制备得到的瑞德西韦中间体的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例1制备得到的瑞德西韦中间体的HPLC图谱；
图7为本发明实施例2制备得到的瑞德西韦中间体的HPLC图谱；
图8为本发明实施例3制备得到的瑞德西韦中间体的HPLC图谱；
图9为本发明实施例4制备得到的瑞德西韦中间体的HPLC图谱；
图10为本发明对比例1制备得到的瑞德西韦中间体的HPLC图谱；
图11为本发明实施例1制备得到的瑞德西韦中间体的MS图谱，其中，A为正离子模式图谱，B为负离子模式图谱；
图12为本发明对比例1制备得到的瑞德西韦中间体的MS图谱(保留时间约为6.11)，其中，A为正离子模式图谱，B为负离子模式图谱；
图13为本发明对比例1制备得到的瑞德西韦中间体的MS图谱(保留时间约为6.81)，其中，A为正离子模式图谱，B为负离子模式图谱；
图14为本发明对比例1制备得到的瑞德西韦中间体的MS图谱(保留时间约为8.37)，其中，A为正离子模式图谱，B为负离子模式图谱。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案及其技术效果更加清晰，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明。
所使用的实验材料和试剂，若无特别说明，均为常规可从商业途径所获得的耗材和试剂。
术语解释
在本发明具体实施方式中，术语“常温”、“室温”具体指25℃±5℃。
实施例1
一种瑞德西韦中间体的制备方法，反应方程式如图1所示，其中，化合物I为4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，化合物II为瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
具体制备步骤为：
在常温下，将0.81mL30％体积浓度比的过氧化氢溶液(H2O2，双氧水)与40mL甲醇混合，然后加入1.24g碘化钾和1.00g4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine，CAS：159326-68-8)，在64℃条件下反应8h，冷却至室温。随后加入40mL乙酸乙酯进行稀释。用150mL饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。洗涤后，水相用20mL乙酸乙酯进行萃取，萃取液与有机相合并。然后用饱和食盐水洗涤，取有机相，用无水硫酸钠进行干燥，取有机相，减压浓缩，即得瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
本实施例中的制备方法制得的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的质量为1.51g，得率为78％。
实施例2
一种瑞德西韦中间体的制备方法，反应方程式如图2所示，其中，化合物I为4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，化合物II为瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
具体制备步骤为：
在常温下，将442mg过氧化脲与22.0mL 95％体积浓度比的乙醇溶液混合，然后加入957mg碘单质和1.00g4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine，CAS：159326-68-8)，在78℃条件下反应1h，冷却至室温。随后加入40mL乙酸乙酯进行稀释。用150mL饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。洗涤后，水相用20mL乙酸乙酯进行萃取，萃取液与有机相合并。然后用饱和食盐水洗涤，取有机相，用无水硫酸钠进行干燥，取有机相，减压浓缩，即得瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
本实施例中的制备方法制得的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的质量为1.55g，得率为80％。
实施例3
一种瑞德西韦中间体的制备方法，反应方程式如图3所示，其中，化合物I为4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，化合物II为瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
具体制备步骤为：
在常温下，将73mg硫酸与40mL乙酸乙酯混合，然后加入1.21g氯化碘和1.00g4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine，CAS：159326-68-8)，在常温条件下反应16h，冷却至室温。随后加入40mL乙酸乙酯进行稀释。用150mL饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。洗涤后，水相用20mL乙酸乙酯进行萃取，萃取液与有机相合并。然后用饱和食盐水洗涤，取有机相，用无水硫酸钠进行干燥，取有机相，减压浓缩，即得瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
本实施例中的制备方法制得的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的质量为1.30g，得率为67.1％。
实施例4
一种瑞德西韦中间体的制备方法，反应方程式如图4所示，其中，化合物I为4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，化合物II为瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
具体制备步骤为：
在常温下，将440mg过氧化脲与40mL甲醇混合，然后加入940mg碘单质和1.00g4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine，CAS：159326-68-8)，在64℃条件下反应12h，冷却至室温。随后加入40mL乙酸乙酯进行稀释。用150mL饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。洗涤后，水相用20mL乙酸乙酯进行萃取，萃取液与有机相合并。然后用饱和食盐水洗涤，取有机相，用无水硫酸钠进行干燥，取有机相，减压浓缩，即得瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
本实施例中的制备方法制得的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的质量为1.40g，得率为67.1％。
对比例1
7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的常规合成方法，具体步骤为：
在室温下，向在1mL含有4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(50mg，373mmol)的二甲基甲酰胺溶液(DMF)中加入固体状的N-碘琥珀酰亚胺(84mg，373mmol)，反应1.5小时后，将反应混合物用1M NaOH溶液(10mL)稀释，并将得到的溶液在室温下搅拌1小时，真空过滤收集固体，减压干燥，得到瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。
本对比例中的制备方法制得的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺得率约为76％(包括异构体)。
制备效果检测
(1)核磁共振(NMR)检测：
对实施例1中制备得到的产物进行核磁共振检测，其产物的核磁共振氢谱图如图5所示，具体为：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝7.91(s,1H),7.83–7.71(m,2H),6.99(d,J＝4.4Hz,1H),6.83(d,J＝4.4Hz,1H)。
根据对实施例1中制备得到的产物的核磁共振氢谱图解析，可以发现实施例1中制备得到的产物的结构与目标产物7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺相同。对实施例2～4制备得到的产物采用同样的方法进行检测，均可以确认产物结构无误。
(2)高效液相色谱(HPLC)检测：
根据NMR的检测结果，进一步对实施例1～4以及对比例1制备得到的产物进行HPLC检测，确定产物中瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的含量。
HPLC的检测方法按照仪器厂家说明书或本领域常规操作进行。
HPLC的检测条件为：
检测波长：240nm；流动相A：乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液；色谱柱：C18，5um，4.6×250mm；流速：1mL/min；进样量：10μL；柱温：40℃。
实施例1～4以及对比例1的HPLC图谱如图6～10所示。根据图谱，分析计算得到实施例1～4以及对比例1制备得到的产物中的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺含量(纯度)分别为98.627％、98.264％、98.308％、98.363％和92.922％。实施例1～4制备得到的产物中的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺含量要显著高于对比例1制备得到的产物中的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺含量。
其次，基于NMR的检测结果，通过对比例1的HPLC图谱，可以确定目标产物7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的出峰应在6.8分钟。在对实施例1～4制备得到的产物进行HPLC检测后，发现当保留时间为6.8分钟时，同样出现了7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的特征峰，从而可以说明实施例1～4制备得到的产物含有目标产物7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺。但在对比实施例1～4以及对比例1的HPLC图谱时，发明人还发现，在对比例1的HPLC图谱中，至少还有3种杂质的峰出现，最为主要的是目标产物7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺特征峰旁的6.143的峰，根据本领域常识，该峰的出现可能意味着在对比例1制备得到的产物中还含有目标产物7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的异构体，为此，发明人将采用质谱(MS)进行进一步分析。
(3)液相-质谱联用(LC/MS)检测：
根据HPLC结果，进一步对实施例1～4以及对比例1制备得到的产物进行LC/MS检测，鉴定产物中的杂质成分。
LC/MS的检测方法按照仪器厂家说明书或本领域常规操作进行。
LC/MS的检测条件为：
使用ESI离子源，DL温度250℃，接口温度350℃，雾化气流量1.6L/min，加热块温度400℃，干燥气流量15L/min；氮气压力0.7MPa。
实施例1以及对比例1的LC/MS图谱如图11～14所示。从对比例1的MS图谱可知，在对比例1的方法制备得到的产物中，确定至少存在三种杂质(保留时间分别约为6.1min、8.3min和13.1min)，其中，通过对保留时间约为6.11min的MS图谱进行进一步分析，可以发现该物质的数值与7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺相同，而7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺出峰位置应为6.8分钟，与该杂质有差异，由此可以认定该杂质为7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的位置异构体(7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺在对比例1的产物中占比约为93％，因此，对比例1制备得到的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的实际得率应为71％)。而在对比实施例1～4制备得到的产物的MS图谱后，并未发现该位置异构体，从而可以说明说明实施例1～4制备得到的产物相对对比例1制备得到的产物更为纯净，制备方法更优异。
综上所述，本发明实施例中提供的制备方法制备得到的瑞德西韦中间体7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺含量(纯度)显著高于目前现有的常规制备方法，而且在制备的得到的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺中不含任何位置异构体，得率高。而且在本发明实施例中提供的制备方法中，不使用DMF作为溶剂，降低了因DMF容易生成基因毒性杂质的风险以及DMF储备安全性的问题，降低了生产成本。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法，包括以下步骤：
在溶剂中，将4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪、氧化剂和含碘化合物混合，在20～90℃条件下进行取代反应，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括质子性溶剂和非质子性极性溶剂；所述质子性溶剂优选包括水、醋酸、异丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、丁醇和异戊醇中的一种或多种；所述非质子性极性溶剂优选包括乙腈、乙酸乙酯、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和N,N-二甲基丙烯基脲中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括二甲基亚砜、硫酸、高碘酸钠、高碘酸钾、过氧化氢、过氧化脲、间氯过氧苯甲酸、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、次氯酸钠、二氧化锰、氧气、臭氧、氯化铁和高碘酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含碘化合物包括一氯化碘、一溴化碘、碘化铵、碘化钾、碘化钠、碘单质、高碘酸、高碘酸钠、高碘酸钾和氢碘酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法中，先将溶剂与氧化剂混合，然后加入4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪和含碘化合物，加热，进行取代反应，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加热的温度为60～90℃，所述加热的温度优选为60～80℃。
7.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪与含碘化合物的摩尔比为1：(0.4～1.2)；所述4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪与氧化剂的摩尔比为1：(0.1～1.2)。
8.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：在取代反应后，用乙酸乙酯萃取。
9.权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到的7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺在药物合成中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的纯度大于等于98％，且所述7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺中不含7-碘-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺的位置异构体或其衍生物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110311620.7A CN113149994A (zh) | 2021-03-24 | 2021-03-24 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110311620.7A CN113149994A (zh) | 2021-03-24 | 2021-03-24 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113149994A true CN113149994A (zh) | 2021-07-23 |
Family
ID=76888417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110311620.7A Pending CN113149994A (zh) | 2021-03-24 | 2021-03-24 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113149994A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115124539A (zh) * | 2022-07-29 | 2022-09-30 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112194661A (zh) * | 2020-10-22 | 2021-01-08 | 威海同丰海洋生物科技有限公司 | 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪的制备方法 |
| CN114105989A (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-01 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种碘代吡咯并三嗪胺类化合物的制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-03-24 CN CN202110311620.7A patent/CN113149994A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114105989A (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-01 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种碘代吡咯并三嗪胺类化合物的制备方法和应用 |
| CN112194661A (zh) * | 2020-10-22 | 2021-01-08 | 威海同丰海洋生物科技有限公司 | 一种4-氨基-7-碘吡咯并[2,l-f][l,2,4]三嗪的制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115124539A (zh) * | 2022-07-29 | 2022-09-30 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法 |
| CN115124539B (zh) * | 2022-07-29 | 2024-02-27 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11820724B2 (en) | Method for preparing 2-ethyl-4-fluoro-1-nitrobenzene | |
| WO2022242278A1 (zh) | 乌帕替尼及其中间体的制备方法 | |
| CN113149994A (zh) | 一种瑞德西韦中间体的制备方法及其应用 | |
| CN107266451A (zh) | 瑞布昔利布中间体的制备方法 | |
| US20200190049A1 (en) | Method for producing 2-acetyl-4h,9h-naphtho[2,3-b]furan-4,9-dione | |
| CN104016867B (zh) | 1-硝基-3,4:9,10-苝四羧酸酯及1,6(7)-二硝基-3,4:9,10-苝四羧酸酯的合成方法 | |
| JP2005526049A (ja) | ベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリドの調製及びゾニスアミドを形成するためのそのアミド化の方法 | |
| CN106366057A (zh) | 一种索非布韦中间体的合成方法 | |
| CN108314641B (zh) | 一种天然产物Norpsilocin的制备方法 | |
| Albert et al. | Dual reactivity of 3, 3-dimethoxycyclopropene | |
| CN109796385B (zh) | 1-对孟烯-8-硫醇的制备方法 | |
| EP0030475B1 (en) | Process for producing solutions of aziridine-2-carboxylic acid salts | |
| CN108250126A (zh) | 吲哚-3-甲酸的制备方法 | |
| JP7361715B2 (ja) | 高純度コレステロールの製造方法 | |
| CN112142629B (zh) | 3-氨基磺酰基丙氨酸的制备方法 | |
| CN113024484B (zh) | 一种提纯制备高纯度促进剂cz的方法及其应用 | |
| TW296381B (zh) | ||
| US4393000A (en) | Cyclization process for producing aziridine-2-carboxylic acid or its salts | |
| CN112645829B (zh) | 麻黄碱关键中间体(s)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法 | |
| JP2001011016A (ja) | 酒石酸低級アルキルジエステルの製造法 | |
| CN114507115B (zh) | 一种由氟化环氧化物制备氟烷烃化合物的方法 | |
| US4338259A (en) | Alpha-halogeno-beta-aminopropionitriles or the mineral acid salts thereof, and processes for production thereof | |
| CN116178102A (zh) | 一种5-(4-溴苯基)-1,2,3-三氟苯粗产物的后处理方法 | |
| KR840001033B1 (ko) | 아지리딘-2-카르복실산 또는 이의 염 제조방법 | |
| CN113045400A (zh) | 一种氧雄龙中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210723 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |